药物分析 第三章 含卤素药物定量分析与分析方法验证
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1. 方法特点与适用范围 （1）高灵敏度：最低检出浓度可达10-15~10-12 g/ml。 （2）高专属性：有效分离样品中与待测组分结构相近的有关
药物定量分析与分 析方法验证
第一节 定量分析方法的分类与特点
ChP所收载的关于药物含量、溶出或释放测定的定量分析方 法主要包括：1. 容量分析法，2.光谱分析法，3.色谱分析法
一、容量分析法 是将已知浓度的滴定液（标准物质溶液）由滴定管
滴加到被测药物的溶液中，直至滴定液与被测药物反 应完全（通过适当方法指示），然后根据滴定液的浓 度和被消耗的体积，按化学计
T
m
a b
MA
C 6 H 8 O 6 I 2 C 6 H 6 O 6 2 H I
T
m
a b
M
A
0 .0 5 1 1 7 6 .1 1
8 .8 0 6 (m g / m l)
3. 含量计算 （1）直接法
含 量 （ % ） =VT100% W
T:药典规定的摩尔浓度的滴定度
D50100=2500（ ml) 2
标 示 量 (% )=cxDV100% VB
2）吸收系数法
cx
=
Ax
E1% 1cm
100
含量(%)= cx D 100% W
=
Ax D
E1% 1cm
100
W
100%
标示量(%)=cx DW100% WB
= E11c%mAx10D0W WB100%
通常要求吸光系数大于100，注意仪器的校正和检定。
ChP收载的容量分析法，均给出滴定度。根据称取量W、 消耗体积V、滴定度T，可求。
实际工作与药 典要求存在差 异，需要校正。
校正因子（F） =实 规际 定摩 摩尔 尔浓 浓度 度 T'=FT
药物定量分析与分 析方法验证
第一节 定量分析方法的分类与特点
ChP所收载的关于药物含量、溶出或释放测定的定量分析方 法主要包括：1. 容量分析法，2.光谱分析法，3.色谱分析法
一、容量分析法 是将已知浓度的滴定液（标准物质溶液）由滴定管
滴加到被测药物的溶液中，直至滴定液与被测药物反 应完全（通过适当方法指示），然后根据滴定液的浓 度和被消耗的体积，按化学计
T
m
a b
MA
C 6 H 8 O 6 I 2 C 6 H 6 O 6 2 H I
T
m
a b
M
A
0 .0 5 1 1 7 6 .1 1
8 .8 0 6 (m g / m l)
3. 含量计算 （1）直接法
含 量 （ % ） =VT100% W
T:药典规定的摩尔浓度的滴定度
D50100=2500（ ml) 2
标 示 量 (% )=cxDV100% VB
2）吸收系数法
cx
=
Ax
E1% 1cm
100
含量(%)= cx D 100% W
=
Ax D
E1% 1cm
100
W
100%
标示量(%)=cx DW100% WB
= E11c%mAx10D0W WB100%
通常要求吸光系数大于100，注意仪器的校正和检定。
ChP收载的容量分析法，均给出滴定度。根据称取量W、 消耗体积V、滴定度T，可求。
实际工作与药 典要求存在差 异，需要校正。
校正因子（F） =实 规际 定摩 摩尔 尔浓 浓度 度 T'=FT
药物定量分析与分析方法验证
第 四章
药物的含量测定方法与验证
03:27:36
1 定量分析方法的分类与特点 2 样品分析的前处理方法 3 药品质量标准分析方法验证
03:27:36
第一节
定量分析方法的分类与特点
一、容量分析法 二、光谱分析法 三、色谱分析法
03:27:36
一、容量分析法
将已知浓度滴定液滴加至被测药物溶液中, 至滴定终点,根据滴定液的浓度,体积和滴定 度,计算含量 .
03:27:36
第二节 样品分析的前处理方法
一、不经有机破坏的前处理方法
(一) 水解法; (二) 还原法
二、经有机破坏的前处理方法
03:27:36
(一) 干法破坏; (二) 湿法破坏
进行药物定量分析之前，一般都 需要对样品进行前处理。
根据待测元素在药物分子中结合 的牢固程度，前处理方法各异。
在分析含金属或含卤素、氮、硫、 磷等元素的有机药物前，需进行适当 的样品前处理。
(V 0
V )S Na2S2O3
FNa2S2O3
TBr2
100%
W
(23.2115.73) 1.03813.01 100% 98.8% 0.10221000
03:27:36
二、光谱分析法
定义
利用物质的 光谱进行定性、 定量和结构分 析的方法—— 光谱分析法
分类
UV-Vis IR AA Fluor FP
03:27:36
含金属的有机药物：金属原子不与碳原 子直接相连，通常为有机酸及酚的金属盐 或配位化合物
如酒石酸锑钾、葡萄糖酸锑钠、富马 酸亚铁
03:27:36
第三节 药品质量标准分析方法验证
需验证的项目
验证的内容
药物的含量测定方法与验证
03:27:36
1 定量分析方法的分类与特点 2 样品分析的前处理方法 3 药品质量标准分析方法验证
03:27:36
第一节
定量分析方法的分类与特点
一、容量分析法 二、光谱分析法 三、色谱分析法
03:27:36
一、容量分析法
将已知浓度滴定液滴加至被测药物溶液中, 至滴定终点,根据滴定液的浓度,体积和滴定 度,计算含量 .
03:27:36
第二节 样品分析的前处理方法
一、不经有机破坏的前处理方法
(一) 水解法; (二) 还原法
二、经有机破坏的前处理方法
03:27:36
(一) 干法破坏; (二) 湿法破坏
进行药物定量分析之前，一般都 需要对样品进行前处理。
根据待测元素在药物分子中结合 的牢固程度，前处理方法各异。
在分析含金属或含卤素、氮、硫、 磷等元素的有机药物前，需进行适当 的样品前处理。
(V 0
V )S Na2S2O3
FNa2S2O3
TBr2
100%
W
(23.2115.73) 1.03813.01 100% 98.8% 0.10221000
03:27:36
二、光谱分析法
定义
利用物质的 光谱进行定性、 定量和结构分 析的方法—— 光谱分析法
分类
UV-Vis IR AA Fluor FP
03:27:36
含金属的有机药物：金属原子不与碳原 子直接相连，通常为有机酸及酚的金属盐 或配位化合物
如酒石酸锑钾、葡萄糖酸锑钠、富马 酸亚铁
03:27:36
第三节 药品质量标准分析方法验证
需验证的项目
验证的内容
药物分析-药物定量分析与方法验证
44
特点：
仪器简单－滴定管、锥形瓶等玻璃仪器。 操作方便－通过观察溶液颜色变化确定滴
9
测 定 方 法 ： 取 本 品 约 0.1g ， 精 密 称 定 ， 加 乙 醇 5ml溶解后，加20%氢氧化钠溶液5ml，加热回流 15min，放冷至室温，加水20ml与硝酸5ml，精 密加硝酸银滴定液(0.1mol/L) 30ml，再加邻苯二 甲酸二丁酯5ml，密塞，强力振摇后，加硫酸铁 胺指示液2ml，用硫氰酸胺滴定液(0.1mol/L)滴定， 并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml硝酸银 滴 定 液 (0.1mol/L) 相 当 于 6.216mg 的 三 氯 叔 丁 醇 （C4H7Cl3O·1/2H2O）。
13
（1） 碱性还原后测定
例 泛影酸的测定 ChP (2000)
取本品约0.4g，精密称定，加氢氧化钠溶 液30ml与锌粉1.0g，加热回流30min，放冷，冷 凝管用少量水洗涤，滤过，烧瓶与滤器用水洗 涤3次，每次15ml，洗液与滤液合并，加冰醋 酸 5ml 与 曙 红 钠 指 示 液 5 滴 ， 用 硝 酸 银 滴 定 液 (0.1mol/L)滴定。每1ml硝酸银滴定液(0.1mol/L) 相当于20.46mg的C11H9 I 3N2O4。
富马酸亚铁 C4H2FeO4的含量测定
原理
d H2SO4
O
HC C O
C CH Oˉ
+
Fe2+
富马酸亚铁
Oˉ
富马酸
Fe2+ + Ce4+
滴定 Ce3+ + Fe3+
邻二氮菲指示剂
N
N
红色
Fe2+ + Ce4+
特点：
仪器简单－滴定管、锥形瓶等玻璃仪器。 操作方便－通过观察溶液颜色变化确定滴
9
测 定 方 法 ： 取 本 品 约 0.1g ， 精 密 称 定 ， 加 乙 醇 5ml溶解后，加20%氢氧化钠溶液5ml，加热回流 15min，放冷至室温，加水20ml与硝酸5ml，精 密加硝酸银滴定液(0.1mol/L) 30ml，再加邻苯二 甲酸二丁酯5ml，密塞，强力振摇后，加硫酸铁 胺指示液2ml，用硫氰酸胺滴定液(0.1mol/L)滴定， 并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml硝酸银 滴 定 液 (0.1mol/L) 相 当 于 6.216mg 的 三 氯 叔 丁 醇 （C4H7Cl3O·1/2H2O）。
13
（1） 碱性还原后测定
例 泛影酸的测定 ChP (2000)
取本品约0.4g，精密称定，加氢氧化钠溶 液30ml与锌粉1.0g，加热回流30min，放冷，冷 凝管用少量水洗涤，滤过，烧瓶与滤器用水洗 涤3次，每次15ml，洗液与滤液合并，加冰醋 酸 5ml 与 曙 红 钠 指 示 液 5 滴 ， 用 硝 酸 银 滴 定 液 (0.1mol/L)滴定。每1ml硝酸银滴定液(0.1mol/L) 相当于20.46mg的C11H9 I 3N2O4。
富马酸亚铁 C4H2FeO4的含量测定
原理
d H2SO4
O
HC C O
C CH Oˉ
+
Fe2+
富马酸亚铁
Oˉ
富马酸
Fe2+ + Ce4+
滴定 Ce3+ + Fe3+
邻二氮菲指示剂
N
N
红色
Fe2+ + Ce4+
药物分析药物定量分析与分析方法验证 ppt课件
单质溴还原为溴负离子。
测定含碘药物时，分解产生的碘化氢可被氧
气进一步氧化，其燃烧产物主要为单质碘，
并 含 有 少 量 的 五 价 碘 （ HIO3 ） 与 一 价 碘
吸
（HI）。当使用AgNO3滴定法测定含量时，
收 液 的
用H2O-NaOH溶液-SO2饱和溶液作为吸收液， 上述不同价态的碘均转变为负一价的碘
H2O2与水的混合液作为吸收液，燃烧产物经
吸收转变为H2SO4，加入盐酸溶液并煮沸除
去剩余的过氧化氢后，加入BaCl2，使硫酸生
吸
成BaSO4，以重量法测定含量。
收 液
含磷药物（有机膦酸类）的燃烧产物为P2O5，
的 以水为吸收液，加入少量硝酸溶液并经煮沸
选 择
使焦磷酸（H4P2O7）和偏磷酸[(HPO3)n]转 化为磷酸后，采用钼蓝比色法测定含量。
f. 砷盐的检查：有机结合的砷经与无水Na2CO3或 Ca(OH)2 、 Mg(NO3)2 共 热 （ <700℃ ） 转 化 为 无机砷酸盐后，依法检查。本法主要用于高分子 化合物（如：右旋糖酐铁）或植物提取物（如： 大豆油）中砷盐的检查，亦应用与少数有机药物 （如吡罗昔康、布美他尼等）.
② 氧瓶燃烧法：
1. 湿法破坏
适用于含氮有机合成药物分析的前处理，在生物制 品分析中用于氮（包括蛋白质）、磷、硫柳汞及氯 化钠测定法的前处理； 亦可用于生物样品中金属元素测定时生物基质的去除。 主要分解剂：硫酸 辅助分解剂：硝酸、高氯酸、过氧化氢。 湿法破坏可分为：硫酸-硝酸法、硫酸-高氯酸法、 硫酸-硫酸盐法、硝酸-高锰酸钾法。
选 （ NaI ） ； 若 使 用 间 接 碘 量 法 测 定 时 ， 用
择
H2O-NaOH溶液为吸收液，此时吸收液中的
第三章药品质量标准和分析方法验证
2、药物中氯化物杂质检查的一般意义在于 A、它是有疗效的物质 B、它是对药物疗效有不利影响的物质 C、它是对人体健康有害物质 D、可考核生产工艺中容易引入的杂质 E、检查方法比较简便
3、药物纯度合格是指 A、含量符合药典的规定 B、符合分析纯的规定 C、绝对不存在杂质 D、对病人无害 E、不超过该药物杂质限量的规定
[B型题]
色谱法的应用
A. 色谱峰面积法
B. 色谱峰高法
C. 两者均可用
D. 两者均不可用
5. 归一化法测定杂质总量
6. 测定色谱柱的理论塔板数
7. 色谱峰拖尾因子在0.95-1.05之间
8. 色谱峰拖尾因子小于或大于0.95-1.05
A. 不含粘合剂而含有荧光剂的硅胶 B. 用于测定生物制品效价的方法 C. 高效液相色谱法固定相 D. 柱效衡量参数 E. 分配系数为零的组分的保留时间 9. HF254 10．十八烷基硅烷键合硅胶 11. 理论塔板数
练习题（四）
1、鉴别试验的目的是什么？ 2、鉴别试验包括哪些项目？其依据分别是什么？ 3、常用的鉴别方法有哪几种？对药物鉴别方法有 哪些要求？ 4、影响鉴别试验的因素有哪些？ 5、什么是反应灵敏度？可用什么量来表示？为何 要做灵敏度试验和空白试验？
[A型题]
练习题（五）
1、药物中氯化物杂质检查的一般意义在于： A、它是有疗效的物质 B、它是对药物疗效有不利影响的物质 C、它是对人体健康有害的物质 D、可考核生产工艺中容易引入的杂质 E、检查方法比较简便
4．用信噪比表示检测限时，信噪比一般 应为
A．1∶1 B．2∶1 C．3∶1 D．4∶1 E．5∶1
5．血浆样品中去除蛋白的方法有：
A．加入甲醇 B．加入盐酸 C．加入硫酸铵 D．加入三氯醋酸 E．加水稀释
药物分析 第三章 含卤素药物定量分析与分析方法验证
I H3COCHN
COOH I
+ 11NaOH + Zn
NHCOCH3 I
回流
△
H2 N
COO Na
+ 3NaI + 2CH3COONa
N H2
+ 2Na2ZnO2 + H2O
Ch.P 收载的胆影酸 、 碘番 酸、胆影葡胺、泛影葡胺、碘 他拉酸等均采用同法测定。
（2）酸性还原后测定法
例 碘番酸的测定
盐酸胺碘酮
O
F
COOH
N HN
N C2H5
诺氟沙星
HO CH3
CH2OCOCH3
C CH3
O
O
CH3 C
O CH3
H
FH O
F
醋酸氟轻松
Br
Br
Br
Br
CO
CO
HO SO3Na
OH SO3Na
磺溴酞钠
（二）含卤素有机药物的分析
C X 适当的处理 X
直接回流后测定法 碱性或酸性还原后测定法 氧瓶燃烧分解后测定法
OO
2K+ 3H2O
O C CH CH C O
酒石酸锑钾
Mg(C17H35COO)2
③氧气 ④吸收液
A. 作用：吸收液的作用是将样 品经燃烧分解所产生的各种价态的 卤素、硫、氮、硒等，定量地吸收 并转变为一定的便于测定的价态
B. 吸收液的选择
氟水 氯 NaOH溶液 溴 H2O2-NaOH
NaOH-硫酸肼饱和溶液 碘 NaOH－硫酸肼饱和溶液 硫 NaOH或H2O2 硒 硝酸溶液
（4）注意事项
①根据被燃烧分解的样品量选用 适宜大小的燃烧瓶。
规定的燃烧瓶体积为500、1000或 2000ml三种，采用常量或半微量 分析
药物定量分析与分析方法验证PPT课件
（二）干法破坏
适用于含卤素、硫、磷等有机药物 分析的前处理，亦用于某些药物中硒
和砷盐的检查。
高温炽灼法 氧瓶燃烧法
1.高温炽灼法 将含待测元素（卤素、磷、砷 盐)的有机药物经高温灼烧灰化， 使有机结构分解而待测元素转化为 无机元素或可溶性无机盐。 常加入无水碳酸钠、硝酸镁、 氢氧化钙、氧化锌等辅助灰化
2. 氧瓶燃烧法 oxygen flask combustion method 适用于含卤素或硫、磷等元素 的有机药物的鉴别、限量检查或含 量测定 亦可用于药物中杂质硒的检查
原理 将有机药物放入充满氧气的密闭燃 烧瓶中充分燃烧，有机结构彻底分解 为二氧化碳和水，待测元素转化为氧 化物（或无氧酸），被吸收于适当的 吸收液中，然后根据欲测物质的性质， 采用适宜的方法进行分析
A. H2O2溶液 B. H2O2—NaOH溶液
C. NaOH溶液 D．硫酸肼饱和液 E. NaOH—硫酸肼饱和液
例4. 氧瓶燃烧法可用于
A. 含卤素有机药物的含量测定 B. 醚类药物的含量测定
C. 检查甾体激素类药物中的氟
D. 检查甾体激素类药物中的硒 E. 芳酸类药物的含量测定
本章要求
掌握凯氏定氮法及氧瓶燃烧法的原理 及所加试剂、操作要点 熟悉各种定量分析样品的前处理方法 的适用范围
难以分解的药物 辅助氧化剂 30% 过氧化氢和高氯酸
不能在高温时加入，应待消解 液放冷后加入，并再次加热继续消 解
3.应用范围：含有氨基或酰胺结构的 药物含量
偶氮或肼结构的含氮药物，在消解过 程易生成氮气而损失，在消解前加入锌粉 还原 杂环中的氮不易断键而难以消解，可 用氢碘酸或红磷还原为氢化杂环后在消解 含氮量超过10%的样品，在消解液中加 入少量多碳化合物，如蔗糖、淀粉等还原 剂，以利于氮转变为氨。
药物分析药物定量分析与分析方法验证
例2 葡萄糖酸锑钠的含量测定 在酸性条件下加入碘化钾，用硫代硫酸
钠滴定，碘量法测定
例2 葡萄糖酸锑钠的含量测定
Sb5+ + 2KI
Sb3+ + 2K+ ++ I2
H+
I2 + 2Na2S2O3
2NaI + Na2S4O6
（二）经水解后测定
1、碱水解后测定法 将含卤素有机药物溶于适当溶剂（如乙醇）
Байду номын сангаас
1、一般情况下，原料药选择适当的溶剂溶解后， 即可以选择相应的分析方法进行分析。
2、制剂，需要进行的前处理主要是要除去制剂敷 料以及共存的其他组分；或者使药物溶解出来（如 软膏制剂）
3、含金属、含卤素药物的分析时，如果利用金属 和卤素的特征进行分析，必须使该元素以无机结合 状态存在，需要在测定前进行处理。本章的测定前 处理仅涉及此部分内容。
一、 概述
（一）含卤素有机药物 系指药物分子结构中所含卤素直接
与芳环或脂肪链相连者，而不包括某 些有机药物的卤酸盐
结构特点：C—X
（二）含金属有机药物
1、金属原子不与碳原子直接相连，结合弱， 通常为有机酸及酚的金属盐或配位化合 物 。M-O
2、金属原子直接与碳原子以共价键相连， 结合比较牢固。M-C
XO指示剂2d 滴加ZnSO4标液V2ml 黄色恰变橙色
2 氧化还原滴定法
本法利用不同价态的金属离子的氧化还原性， 利用适当的滴定剂测定含量
利用药物中可游离的金属离子的氧化性测定含 量
例1 富马酸亚铁的含量测定 溶于热的稀硫酸后释放出亚铁离子，
用铈量法测定
富马酸亚铁
CH C O
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回流
△ (CH3)2CO + 3NaCl + HCOONa + 2H2O
NaCl + AgNO3
AgNO3 + NH4SCN
Fe3+ + SCNˉ
AgCl↓ + NaNO3 (Ksp=1.56×10–10 )
AgSCN ↓ + NH4NO3源自(Ksp=1.0×1012 )
Fe (SCN) 2+ （淡棕红色）
结构 性质（物理、化学性质）
分析方法 （鉴别、检查、含量测定）
R OH 醇
酚 OH 酚羟基
OH CC
烯醇羟基
R NH2 胺
NH2 芳胺
芳伯氨基
R COOH 羧酸
COOH 芳酸
第三章 药物定量 分析与分析方法验证
第一节 定量分析样品 的前处理方法
一、含卤素有机药物的分析
含卤素有机药物系指药物分子 结构中所含卤素直接与芳环或脂肪 链相连者，而不包括某些有机药物 的卤酸盐或氢卤酸盐
I H3COCHN
COOH I
+ 11NaOH + Zn
NHCOCH3 I
回流
△
H2 N
COO Na
+ 3NaI + 2CH3COONa
N H2
+ 2Na2ZnO2 + H2O
Ch.P 收载的胆影酸 、 碘番 酸、胆影葡胺、泛影葡胺、碘 他拉酸等均采用同法测定。
（2）酸性还原后测定法
例 碘番酸的测定
反应摩尔比为1∶3
滴定液浓度，mol/L
被测物的摩尔质量，g/mol
T CM 0.1mol L186.47 g mol
n
3
6.216 g L 6.216 mg ml
滴1 m定o度l样，品每消1耗m滴l滴定定液液的相摩当尔于数被，测 组常分体的现m为g反数应，摩m尔g/m比l ，即1∶n。
2. 碱性或酸性还原后测定法
测定方法 取本品约0.1g，精密称定，加 乙醇5ml，溶解后，加20%氢氧化钠溶液 5ml，加热回流 15分钟，放冷，加水20ml 与硝酸5ml，精密加硝酸银滴定液(0.1mol/L) 30ml，再加邻苯二甲酸二丁酯5ml，密塞， 强力振摇后，加硫酸铁胺指示液2ml，用硫 氰酸胺滴定液(0.1mol/L)滴定，并将滴定的 结果用空白试验校正。每1ml硝酸银滴定液 (0.1mol/L)相当于6.216mg的 C4H7Cl3O·1/2H2O。
1. 直接回流后测定法
本法是将含卤素有机药物溶于适当 溶剂（如乙醇）中，加入氢氧化钠溶 液（或定量过量的硝酸银滴定液）后， 加热回流使其水解，将有机结合的卤 素转变为无机的卤素离子，然后采用 银量法（Volhard法）测定。
本法适用于含卤素有机药物 结构中卤素原子结合不牢固的 药物。
例三氯叔丁醇的测定
本法是将含卤素有机药物在碱性或 酸性下，加还原剂（如锌粉）加热回 流，药物产生还原裂解反应，使有机 结合的卤素转变为无机的卤素离子， 然后采用银量法（Fajans法）测定。
本法适用于测定结构中碘与 苯环直接相连，且一个苯环上 含多个碘原子的含卤素有机药 物。
（1） 碱性还原后测定法
例 泛影酸的测定
取本品约0.4g，精密称定，加氢氧化 钠溶液30ml与锌粉1.0g，加热回流30分 钟，放冷，冷凝管用少量水洗涤，滤过， 烧瓶与滤器用水洗涤3次，每次15 ml， 洗液与滤液合并，加冰醋酸5ml与曙红 钠指示液5滴，用硝酸银滴定液(0.1 mol/L)滴定。每1ml硝酸银滴定液(0.1 mol/L)相当于20.46mg的C11H9 I 3N2O4。
取本品的干燥品约0.4g，精密称定， 加锌粉1g及冰醋酸10ml，加热回流 30min，放冷，冷凝管用水30ml洗涤， 用脱脂棉过滤，烧瓶与脱脂棉用水洗涤2 次，每次20ml，洗液与滤液合并，加四 溴酚酞乙酯指示液1ml ，用硝酸银滴定 液(0.1mol/L)滴定。终点时黄色沉淀变为 绿色。每1ml硝酸银滴定液(0.1mol/L)相 当于19.031mg的C11H12 I 3NO2。
分子中所含卤原子的个数越 多，活泼性越强，特别是同一碳 上含多个卤原子或一个苯环上含 多个卤原子时，活泼性增强更加 明显
3. 卤素的种类 I＞Br＞Cl＞F
常见的含卤素有机药物：
CH3 CH3 C CCl3
OH
三氯叔丁醇
Cl3C
CCl3
六氯对二甲苯
COOH
I
I
CH3CONH
NHCOCH3
I
泛影酸
盐酸胺碘酮
O
F
COOH
N HN
N C2H5
诺氟沙星
HO CH3
CH2OCOCH3
C CH3
O
O
CH3 C
O CH3
H
FH O
F
醋酸氟轻松
Br
Br
Br
Br
CO
CO
HO SO3Na
OH SO3Na
磺溴酞钠
（二）含卤素有机药物的分析
C X 适当的处理 X
直接回流后测定法 碱性或酸性还原后测定法 氧瓶燃烧分解后测定法
结构特点：C—X
（一）卤原子的活泼性
1. 卤原子与碳原子直接相连， 卤原子的活泼性和它直接相 连的烃基的结构有很大关系
（1）乙烯型卤和芳卤 不活泼
CH2 CH X
X
（2）烯丙型卤和苄卤 活泼
CH2 CH CH2 X
CH2X
（3）卤代烷型 介于两者之间
CH2 CH (CH2)n X
n≥2
2. 分子中所含卤原子的个数
原理 三氯叔丁醇在氢氧化钠溶液中 加热回流水解，氯元素全部转变成氯 化钠，然后用剩余滴定法，即于水解 液中加硝酸酸化，再加入定量过量的 硝 酸 银 滴 定 液 ， 使 Cl- 生 成 AgCl 沉 淀 ， 过量的硝酸银，以Fe3+为指示剂，用 硫氰酸铵液回滴定。
CCl3C(CH3)2OH + 4NaOH
COOH
I
I
COOH
I
I
NH C (CH2)4 C NH
I
O
O
I
胆影酸
COOH
I
I
CH3CONH
CONHCH3
I
碘他拉酸
I
I
CH2CHCOOH
H2N
C2H5 I
碘番酸
I
CH3
CH (CH2)8 COOCH2CH3
碘苯酯
I
CO
OCH2CH2N(C2H5)2 HCl
I O CH2CH2CH2CH3
3. 氧瓶燃烧分解后测定法 （1）原理
氧瓶燃烧法：本法是将分子中 含有卤素或硫等元素的有机药物在 充满氧气的密闭燃烧瓶中进行燃烧， 并将燃烧产物吸收于适当的吸收液 中，再采用适宜的分析方法来检查 或测定卤素或硫等元素的含量
C Cl O2 点燃 HCl NaOH溶液 NaCl
适用于含卤素、硫、氮、 硒等有机药物的分析
△ (CH3)2CO + 3NaCl + HCOONa + 2H2O
NaCl + AgNO3
AgNO3 + NH4SCN
Fe3+ + SCNˉ
AgCl↓ + NaNO3 (Ksp=1.56×10–10 )
AgSCN ↓ + NH4NO3源自(Ksp=1.0×1012 )
Fe (SCN) 2+ （淡棕红色）
结构 性质（物理、化学性质）
分析方法 （鉴别、检查、含量测定）
R OH 醇
酚 OH 酚羟基
OH CC
烯醇羟基
R NH2 胺
NH2 芳胺
芳伯氨基
R COOH 羧酸
COOH 芳酸
第三章 药物定量 分析与分析方法验证
第一节 定量分析样品 的前处理方法
一、含卤素有机药物的分析
含卤素有机药物系指药物分子 结构中所含卤素直接与芳环或脂肪 链相连者，而不包括某些有机药物 的卤酸盐或氢卤酸盐
I H3COCHN
COOH I
+ 11NaOH + Zn
NHCOCH3 I
回流
△
H2 N
COO Na
+ 3NaI + 2CH3COONa
N H2
+ 2Na2ZnO2 + H2O
Ch.P 收载的胆影酸 、 碘番 酸、胆影葡胺、泛影葡胺、碘 他拉酸等均采用同法测定。
（2）酸性还原后测定法
例 碘番酸的测定
反应摩尔比为1∶3
滴定液浓度，mol/L
被测物的摩尔质量，g/mol
T CM 0.1mol L186.47 g mol
n
3
6.216 g L 6.216 mg ml
滴1 m定o度l样，品每消1耗m滴l滴定定液液的相摩当尔于数被，测 组常分体的现m为g反数应，摩m尔g/m比l ，即1∶n。
2. 碱性或酸性还原后测定法
测定方法 取本品约0.1g，精密称定，加 乙醇5ml，溶解后，加20%氢氧化钠溶液 5ml，加热回流 15分钟，放冷，加水20ml 与硝酸5ml，精密加硝酸银滴定液(0.1mol/L) 30ml，再加邻苯二甲酸二丁酯5ml，密塞， 强力振摇后，加硫酸铁胺指示液2ml，用硫 氰酸胺滴定液(0.1mol/L)滴定，并将滴定的 结果用空白试验校正。每1ml硝酸银滴定液 (0.1mol/L)相当于6.216mg的 C4H7Cl3O·1/2H2O。
1. 直接回流后测定法
本法是将含卤素有机药物溶于适当 溶剂（如乙醇）中，加入氢氧化钠溶 液（或定量过量的硝酸银滴定液）后， 加热回流使其水解，将有机结合的卤 素转变为无机的卤素离子，然后采用 银量法（Volhard法）测定。
本法适用于含卤素有机药物 结构中卤素原子结合不牢固的 药物。
例三氯叔丁醇的测定
本法是将含卤素有机药物在碱性或 酸性下，加还原剂（如锌粉）加热回 流，药物产生还原裂解反应，使有机 结合的卤素转变为无机的卤素离子， 然后采用银量法（Fajans法）测定。
本法适用于测定结构中碘与 苯环直接相连，且一个苯环上 含多个碘原子的含卤素有机药 物。
（1） 碱性还原后测定法
例 泛影酸的测定
取本品约0.4g，精密称定，加氢氧化 钠溶液30ml与锌粉1.0g，加热回流30分 钟，放冷，冷凝管用少量水洗涤，滤过， 烧瓶与滤器用水洗涤3次，每次15 ml， 洗液与滤液合并，加冰醋酸5ml与曙红 钠指示液5滴，用硝酸银滴定液(0.1 mol/L)滴定。每1ml硝酸银滴定液(0.1 mol/L)相当于20.46mg的C11H9 I 3N2O4。
取本品的干燥品约0.4g，精密称定， 加锌粉1g及冰醋酸10ml，加热回流 30min，放冷，冷凝管用水30ml洗涤， 用脱脂棉过滤，烧瓶与脱脂棉用水洗涤2 次，每次20ml，洗液与滤液合并，加四 溴酚酞乙酯指示液1ml ，用硝酸银滴定 液(0.1mol/L)滴定。终点时黄色沉淀变为 绿色。每1ml硝酸银滴定液(0.1mol/L)相 当于19.031mg的C11H12 I 3NO2。
分子中所含卤原子的个数越 多，活泼性越强，特别是同一碳 上含多个卤原子或一个苯环上含 多个卤原子时，活泼性增强更加 明显
3. 卤素的种类 I＞Br＞Cl＞F
常见的含卤素有机药物：
CH3 CH3 C CCl3
OH
三氯叔丁醇
Cl3C
CCl3
六氯对二甲苯
COOH
I
I
CH3CONH
NHCOCH3
I
泛影酸
盐酸胺碘酮
O
F
COOH
N HN
N C2H5
诺氟沙星
HO CH3
CH2OCOCH3
C CH3
O
O
CH3 C
O CH3
H
FH O
F
醋酸氟轻松
Br
Br
Br
Br
CO
CO
HO SO3Na
OH SO3Na
磺溴酞钠
（二）含卤素有机药物的分析
C X 适当的处理 X
直接回流后测定法 碱性或酸性还原后测定法 氧瓶燃烧分解后测定法
结构特点：C—X
（一）卤原子的活泼性
1. 卤原子与碳原子直接相连， 卤原子的活泼性和它直接相 连的烃基的结构有很大关系
（1）乙烯型卤和芳卤 不活泼
CH2 CH X
X
（2）烯丙型卤和苄卤 活泼
CH2 CH CH2 X
CH2X
（3）卤代烷型 介于两者之间
CH2 CH (CH2)n X
n≥2
2. 分子中所含卤原子的个数
原理 三氯叔丁醇在氢氧化钠溶液中 加热回流水解，氯元素全部转变成氯 化钠，然后用剩余滴定法，即于水解 液中加硝酸酸化，再加入定量过量的 硝 酸 银 滴 定 液 ， 使 Cl- 生 成 AgCl 沉 淀 ， 过量的硝酸银，以Fe3+为指示剂，用 硫氰酸铵液回滴定。
CCl3C(CH3)2OH + 4NaOH
COOH
I
I
COOH
I
I
NH C (CH2)4 C NH
I
O
O
I
胆影酸
COOH
I
I
CH3CONH
CONHCH3
I
碘他拉酸
I
I
CH2CHCOOH
H2N
C2H5 I
碘番酸
I
CH3
CH (CH2)8 COOCH2CH3
碘苯酯
I
CO
OCH2CH2N(C2H5)2 HCl
I O CH2CH2CH2CH3
3. 氧瓶燃烧分解后测定法 （1）原理
氧瓶燃烧法：本法是将分子中 含有卤素或硫等元素的有机药物在 充满氧气的密闭燃烧瓶中进行燃烧， 并将燃烧产物吸收于适当的吸收液 中，再采用适宜的分析方法来检查 或测定卤素或硫等元素的含量
C Cl O2 点燃 HCl NaOH溶液 NaCl
适用于含卤素、硫、氮、 硒等有机药物的分析