药物分析 第三章 含卤素药物定量分析与分析方法验证

盐酸胺碘酮
O
F
COOH
N HN
N C2H5
诺氟沙星
HO CH3
CH2OCOCH3
C CH3
O
O
CH3 C
O CH3
H
FH O
F
醋酸氟轻松
Br
Br
Br
Br
CO
CO
HO SO3Na
OH SO3Na
磺溴酞钠
（二）含卤素有机药物的分析
C X 适当的处理 X
直接回流后测定法 碱性或酸性还原后测定法 氧瓶燃烧分解后测定法
取本品约0.4g，精密称定，加氢氧化 钠溶液30ml与锌粉1.0g，加热回流30分 钟，放冷，冷凝管用少量水洗涤，滤过， 烧瓶与滤器用水洗涤3次，每次15 ml， 洗液与滤液合并，加冰醋酸5ml与曙红 钠指示液5滴，用硝酸银滴定液(0.1 mol/L)滴定。每1ml硝酸银滴定液(0.1 mol/L)相当于20.46mg的C11H9 I 3N2O4。
I H3COCHN
COOH I
+ 11NaOH + Zn
NHCOCH3 I
回流
△
H2 N
COO Na
+ 3NaI + 2CH3COONa
N H2
+ 2Na2ZnO2 + H2O
Ch.P 收载的胆影酸 、 碘番 酸、胆影葡胺、泛影葡胺、碘 他拉酸等均采用同法测定。
（2）酸性还原后测定法
例 碘番酸的测定
1. 直接回流后测定法
本法是将含卤素有机药物溶于适当 溶剂（如乙醇）中，加入氢氧化钠溶 液（或定量过量的硝酸银滴定液）后， 加热回流使其水解，将有机结合的卤 素转变为无机的卤素离子，然后采用 银量法（Volhard法）测定。
本法适用于含卤素有机药物 结构中卤素原子结合不牢固的 药物。
例三氯叔丁醇的测定
测定方法 取本品约0.1g，精密称定，加 乙醇5ml，溶解后，加20%氢氧化钠溶液 5ml，加热回流 15分钟，放冷，加水20ml 与硝酸5ml，精密加硝酸银滴定液(0.1mol/L) 30ml，再加邻苯二甲酸二丁酯5ml，密塞， 强力振摇后，加硫酸铁胺指示液2ml，用硫 氰酸胺滴定液(0.1mol/L)滴定，并将滴定的 结果用空白试验校正。每1ml硝酸银滴定液 (0.1mol/L)相当于6.216mg的 C4H7Cl3O·1/2H2O。
结构 性质（物理、化学性质）
分析方法 （鉴别、检查、含量测定）
R OH 醇
酚 OH 酚羟基
OH CC
烯醇羟基
R NH2 胺
NH2 芳胺
芳伯氨基
R COOH 羧酸
COOH 芳酸
第三章 药物定量 分析与分析方法验证
第一节 定量分析样品 的前处理方法
一、含卤素有机药物的分析
含卤素有机药物系指药物分子 结构中所含卤素直接与芳环或脂肪 链相连者，而不包括某些有机药物 的卤酸盐或氢卤酸盐
分子中所含卤原子的个数越 多，活泼性越强，特别是同一碳 上含多个卤原子或一个苯环上含 多个卤原子时，活泼性增强更加 明显
3. 卤素的种类 I＞Br＞Cl＞F
常见的含卤素有机药物：
CH3 CH3 C CCl3
OH
三氯叔丁醇
Cl3C
CCl3
六氯对二甲苯
COOH
I
I
CH3CONH
NHCOCH3
I
泛影酸
反应摩尔比为1∶3
滴定液浓度，mol/L
被测物的摩尔质量，g/mol
T CM 0.1mol L186.47 g mol
n
3
6.216 g L 6.216 mg ml
滴1 m定o度l样，品每消1耗m滴l滴定定液液的相摩当尔于数被，测 组常分体的现m为g反数应，摩m尔g/m比l ，即1∶n。
2. 碱性或酸性还原后测定法
3. 氧瓶燃烧分解后测定法 （1）原理
氧瓶燃烧法：本法是将分子中 含有卤素或硫等元素的有机药物在 充满氧气的密闭燃烧瓶中进行燃烧， 并将燃烧产物吸收于适当的吸收液 中，再采用适宜的分析方法来检查 或测定卤素或硫等元素的含量
C Cl O2 点燃 HCl NaOH溶液 NaCl
适用于含卤素、硫、氮、 硒等有机药物的分析
取本品的干燥品约0.4g，精密称定， 加锌粉1g及冰醋酸10ml，加热回流 30min，放冷，冷凝管用水30ml洗涤， 用脱脂棉过滤，烧瓶与脱脂棉用水洗涤2 次，每次20ml，洗液与滤液合并，加四 溴酚酞乙酯指示液1ml ，用硝酸银滴定 液(0.1mol/L)滴定。终点时黄色沉淀变为 绿色。每1ml硝酸银滴定液(0.1mol/L)相 当于19.031mg的C11H12 I 3NO2。
COOH
I
I
COOH
I
I
NH C (CH2)4 C NH
I
O
O
I
胆影酸
COOH
I
I
CH3CONH
CONHCH3
I
碘他拉酸
I
I
CH2CHCOOH
H2N
C2H5 I
碘番酸
I
CH3
CH (CH2)8 COOCH2CH3
碘苯酯
I
CO
OCH2CH2N(C2H5)2 源自文库Cl
I O CH2CH2CH2CH3
原理 三氯叔丁醇在氢氧化钠溶液中 加热回流水解，氯元素全部转变成氯 化钠，然后用剩余滴定法，即于水解 液中加硝酸酸化，再加入定量过量的 硝 酸 银 滴 定 液 ， 使 Cl- 生 成 AgCl 沉 淀 ， 过量的硝酸银，以Fe3+为指示剂，用 硫氰酸铵液回滴定。
CCl3C(CH3)2OH + 4NaOH
结构特点：C—X
（一）卤原子的活泼性
1. 卤原子与碳原子直接相连， 卤原子的活泼性和它直接相 连的烃基的结构有很大关系
（1）乙烯型卤和芳卤 不活泼
CH2 CH X
X
（2）烯丙型卤和苄卤 活泼
CH2 CH CH2 X
CH2X
（3）卤代烷型 介于两者之间
CH2 CH (CH2)n X
n≥2
2. 分子中所含卤原子的个数
本法是将含卤素有机药物在碱性或 酸性下，加还原剂（如锌粉）加热回 流，药物产生还原裂解反应，使有机 结合的卤素转变为无机的卤素离子， 然后采用银量法（Fajans法）测定。
本法适用于测定结构中碘与 苯环直接相连，且一个苯环上 含多个碘原子的含卤素有机药 物。
（1） 碱性还原后测定法
例 泛影酸的测定
回流
△ (CH3)2CO + 3NaCl + HCOONa + 2H2O
NaCl + AgNO3
AgNO3 + NH4SCN
Fe3+ + SCNˉ
AgCl↓ + NaNO3 (Ksp=1.56×10–10 )
AgSCN ↓ + NH4NO3
(Ksp=1.0×1012 )
Fe (SCN) 2+ （淡棕红色）