慢性粒细胞白血病研究的进展

慢性粒细胞白血病研究的进展

/h1

美国血液学会第48届年会于2006年12月8~12日在美国奥兰多市世界会议中心召开。来自世界各地的20 000多名血液学工作者参加了这一当今国际上规模最大、涵盖范围最广、学术水平最高的血液学会议。大会共收到3720余篇论文,其中口头报告866篇,壁报交流2846篇。会议组织了220个专题会,34场卫星会,内容十分丰富。

本次大会给人印象最深的是临床血液学与实验血液学的研究。继上届年会后, 在临床治疗、新药开发、诊断技术、发病机理等方面都有新亮点出现。但进展最惊人的还是对慢性粒细胞白血病(CML)的研究及治疗。本文仅对本次大会CML研究的最新进展作一介绍。

CML诊断和预后评价

骨髓形态学、细胞遗传学和实时定量PCR(RQ-PCR)等方法已经完全解决了CML的诊断问题。目前最大的问题是如何根据各种检测手段有效评价CML治疗的效果和预后。Sokal-Hasford 预后评价、IC50imatinib、组织阳离子运输器-1(OCT-1)mRNA表达水平和BCR-ABL基因表达是评价患者治疗前基本情况的常用手段。目前,细胞遗传学手段主要用于检测患者除BCR-ABL融合基因以外是否有其他染色体异常,这对于判断患者预后意义重大。

伊马替尼治疗前后9号染色体缺失与预后的关系

本届大会有多位学者探讨了CML患者接受伊马替尼(IM)治疗前后9号染色体缺失与预后的关系。Castagnetti F等报告der(9q)缺失与否与IM治疗患者血液学和细胞遗传学反应无关。Corm S等报道法国Fi-LMC组织的多中心回顾性分析结果表明,der(9q)缺失,轻微增加发生IM抵抗的几率,但对患者的生存期无明显影响。然而, Nacheva EP等报道,CML急变期(BC)与很多导致染色体不平衡的二次染色体改变有关,如增加的费城染色体、8号、9色染色体和iso17q。在易位发生的同时出现其他细胞遗传学异常,如der(9)t(9;22) 染色体ABL/BCR 断裂点侧发生缺失的患者,其预后明显不良。

评价CML治疗疗效和预后的指标RQ-PCR结果

评价CML治疗疗效和预后的最好指标是RQ-PCR结果。Ross DM等比较细胞遗传学和RQ-PCR两种方法时发现,BCL-ABL表ā达降低1~2个log值,98%的CML患者达到主要细胞遗传学反应(MCyR); 而BCL-ABL表达降低2~3个log值,91%的CML患者达到完全细胞遗传学反应(CCyR)。因此,建立一个国际统一的RQ-PCR 检测标准对于开展国际间大规模临床试验至关重要。本届大会上美国、澳大利亚、意大利、德国、韩国和中国台湾、中国香港等12家实验室首次报道了RQ-PCR 国际检测标准(IS)。各家实验室以主要分子生物学反应(MMR)为标准,建立了12个实验室的特殊转换因子(CF)。经过CF 修正后所有实验室都可建立标准化的分子生物学监测标准。此外,RQ-PCR检测还可用于早期确认IM耐药性的产生和突变的筛选。

伊马替尼对于CML慢性期患者治疗的有效性

IM 对CML 慢性期(CP)患者疗效已经得到公认。本届大会IRIS研究组从不良反应,一线用药与二线用药的比较,儿童用药等几个方面报道了IM 治疗1106例新诊断为CML-CP患者5年的临床观察结果。Kantarjian HM报道了不良反应的结果:经标准剂量IM治疗的409例新诊断为CML-CP的患者, 4年中出现血液系统的严重不良反应(SAE)逐年减少(从14%减少到9%),而与研究用药有关的SAE只有6%,与IM有关的SAE只有1.5%。超过4年的长期随访结果表明,IM治疗CML-CP患者具有良好的安全性和耐受性。Guilhot F和Kaeda J报道了IM一线用药与二线用药的比较结果:553例一线用药和359例二线用药患者48个月的总/h1

生存率分别为90.4%和89.2%,CCyR (Ph+ 0%)分别为82%和80%,SAE的发生率相同。4年的随访结果表明:总的有效率还是一线用药组高于二线用药组。Champagne MA报道了IM 治疗50例新诊断为CML-CP的儿童患者治疗结果。66%的患者在中位时间为5.6个月时达到CCyR,一年生存率为98%。

第二代酪氨酸激酶抑制剂研究

上届大会关于CML治疗的最大亮点是第二代酪氨酸激酶抑制剂Dasatinib (SPRYCEL, BMS-354825) 和Nilotinib(SPRYCEL, AMN107) 治疗急变期(BC)和加速期(AP)CML的Ⅱ期和Ⅰ期临床试验结果。迄今为止的临床试验结果表明,Dasatinib和Nilotinib对于IM耐药(IM-r)和不耐受(IM-i)的各期CML患者均有良好的治疗效果。因此,FDA已经加速批准Dasatinib 的临床应用,对Nilotinib的批准也正在审批中。本届大会对这两种抑制剂的研究报道更为深

入。

START 试验研究组的Cortes J 等报道Dasatinib治疗174例来自于2004年12月~2005年7月全球39个研究中心的AP-CML患者Ⅱ期临床试验结果(其中IM-r 患者161例,IM-i 患者13 例)。Dasatinib的标准剂量为70 mg,每日2次,根据患者情况可增加到100 mg,每日2次或减低到40 mg,每日2次。随访时间为治疗的第9个月时,85%的患者达到主要血液学反应(MHR),37%的患者达到MCyR,28%的患者达到CCyR, 9%的患者达到PR。有突变的94例患者中MHR达到69%。说明Dasatinib对IM-r和IM-i的CML-AP患者都具有很好的疗效。

START 试验研究组的Baccarani M 等报道了Dasatinib对IM-r和IM-i的CML-CP患者Ⅱ期临床试验结果。初步的研究结果显示,在186名接受治疗的患者中,完全血液学反应(CHR)率达到90%,MCyR达到45%。其他的统计结果显示:2005年2月至7月期间,在全球75个中心登记注册并接受治疗的387例患者中,有288例IM-r、99例IM-i。Dasatinib的剂量和用药方法与AP组相同。中位随访时间为13个月(0.1~17个月)时,有351例患者(91%)达到CHR,225例(58%)达到MCyR:有63例患者(41%)用IM治疗未达到CyR而经Dasatinib 治疗后达到了MCyR。有趣的是,在随后的随访阶段反应率持续改善,本次研究的225例达到MCyR的患者中有221例疾病未发生进展或者死亡。所有患者中12个月的无病生存率达到了90%。

TCC 财团和国际BFM 研究组报道了Dasatinib治疗15例儿童和青少年复发/难治性白血病的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示安全、有效。