循证医学与临床研究-杨剑文

1. 提供系统评价证据
已完成： 1)降纤酶(蛇毒酶)治疗急性脑梗死 2)不同药物、剂量和途径的溶栓疗法治疗急性脑梗死 3)抗凝治疗对脑卒中的二级预防 4)甘露醇治疗急性脑卒中 5)血肿抽吸治疗脑出血
1)降纤酶(蛇毒酶)治疗急性脑梗死
结果： 全世界共发表5个质量合格的RCT 共计包括约3100例病人 待发表的RCT共两个，包括约1000例病人 降低死亡和残废率(约700例资料)，出血无显著 增加 结论： 有前途，仍不能得出最后结论,值得继续研究
1 提出问题
一60岁男性病人，CT证实为急性脑梗死，发 病12小时后到达医院，无颅内高压及其他并发症。 问题： 这一急性脑梗死病人应该选用什么治疗方法来 降低死亡和残疾的风险？
2、寻找科学依据
依次查询： 最新临床实践指南

系统评价/Meta-分析，特别是Cochrane系统评价
随机对照试验，特别是大规模的RCT
过去半个世纪：随机对照试验(似显微镜）


未来二十年： 随机对照试验的系统评价（以 Cochrane协作网为代表，与人类 基因组工程媲美） 目前的挑战： 为第一线的临床医生提供研究依据 并帮助他们应用 - David Sackett 1995
三、怎样进行临床研究？
在临床实践中发现问题 用可靠的方法去回答问题
部分实例
利多卡因：纠正室性心律失常但增加死亡
Beta-阻滞剂：在机理上纠正室性心律失常不如 利多卡因，但实际上显著降低心梗 的死亡和再发 维生素E：理论上预防动脉硬化，实际上没有降 低血管事件
钙拮抗剂：减少脑梗死体积但无临床效果的证据
雷米普利： 减少死亡和血管事件但机理尚不明
中风病房： 减少中风死亡和残废但机理尚不明
研究的层面
1. 基础研究：了解基本自然规律(20世纪上半叶) 获得知识、认识世界 2. 发展研究：介于基础研究和应用研究之间 3. 应用研究：临床研究- 帮助决策的证据 实用性强、改造世界 今后三四十年全球科技发展的重点继续向后二者倾斜
临床医学面临的挑战
1.
对同一疾病或病情，不同地区医生采用的方法差异极大， 超过能解释的范围，说明缺乏证据证明谁更正确？

作为研究者: 提供高质量的证据 作为应用者: 使用高质量的证据
从证据到临床决策
原始临床研究(病因、诊断、治疗、预后等的各种) 系统评价/Meta-分析、HTA
临床实践指南(桥梁)
医生的临床经验 临床决策 病人的需要
病情是否有不能使用指南和证据的理由
临床医学的发展趋势
临床医学最重要的进展：


谁正确？
不知道！
缺乏相关的高质量临床试验证据
因此，当有人说“我认为这是一种
有效（或无效）的疗法”时，你应 该问“证据何在？” 提倡“建设性怀疑”
随机对照试验发现:


一些疗法理论有效但实际无效或害大于利 一些疗法似乎无效而实际上利大于害 动物试验结果不能直接推广于人体 只有理论是不够的，理论还需要实践(临床试验) 来检验 一些疗法有效，但其机理暂无法在理论上解释 清楚
为什么需要循证医学?
一些有效的疗法长期得不到推广



一些无效或有害的疗法却广泛使用
高额的医疗费用买来的却是没有证据证明有效 的疗法 病人得到的医疗服务质量并不令人满意

时代发展需要循证医学
循证医学能部分帮助解决以上问题（依靠证据），病人受益 学习循证医学帮助你当好一个 临床医生（科学治病） 临床老师（正确的临床思维） 临床研究人员（少走弯路） 21世纪现代医生的通行证：计算机、英语、循证医学
(一) 在临床实践中发现问题
循证治病的过程： 1 提出问题： 病人类型？治疗目的（结局）？治疗措施？ 2 寻找研究依据： Cochrane图书馆, Medline及其他资料库 3 评价研究依据：得出结果和结论是否真实可 靠？ 4 将研究依据用于具体的病人
怎样提出问题？
- 首先要承认自己的无知，意识不到 自已的无知则很难提出好的问题 - 问题来自临床实践第一线 - 保持好奇心，善于发现问题 - 跟踪本学科研究进展
制定临床指南的方法
1 基于专家意见(expert opinion)
2 达成共识的方法(consensus method)
3 基于证据的方法(evidence based guideline):当今世界趋势
循证制定治疗指南 Evidence based guideline
基本步骤： 归纳总结当前的最佳证据 详细说明怎样应用证据于具体的病人 好的治疗指南应该： 全面分析评价了当前最佳证据 应对每一条推荐意见标记基于何级别证据
(二)用可靠的方法去回答问题
对尚无答案的临床问题：
进行临床研究、提供证据(高质量) 1 提供系统评价证据 2 提供随机对照试验证据 3 提供中文临床研究证据库 4 提供临床实践指南
提供高质量临床研究证据的要点 （RCT,SR,指南）
1、Ask a good question 提出一个重要而可回答的问题 2、Answer it reliably 用可靠的方法去回答这个问题 3、“可靠的方法” 保证结果尽可能接近真实的方法(有足够的防止 偏倚的措施 4、随机对照试验（RCT）和系统评价（SR）/Meta方法是可靠的方法
循证医学与临床研究
湖南省人民医院
杨剑文
内
容
一、为什么要进行科学研究？ 二、临床研究与循证医学的关系？ 三、怎样进行临床研究？
一、为什么要做科学研究？
1. 好奇心，追求真理，发现真理 获得知识、认识世界 2. 对社会做出贡献 改造世界，促进医学进步 3. 功利目的 获文凭学位、升等晋级
该病人应： 长期使用阿司匹林等抗血小板药 进入卒中病房 对症、支持治疗 防治并发症 进行再发卒中的预防
证据与临床问题
据统计：第一线的临床医生平均每周会遇到60个需要回答的问题
每一个病人可能同时存在多个临床问题需要回答
证据优先解决的是最重要最关健的问题，对没有证据作为答案的 问题，经验，常识、推理就起着主要的作用 大量临床问题还没有答案，迫切需要更多的研究
英国不同城市抗凝剂治疗心梗使用相差100倍 美国不同社区颈动脉内膜切除术使用率相差20倍 2. 医疗费用问题：不堪重负、价有所值？ 任何治疗方法均不同程度地花钱 任何治疗方法均有不同程度的副作用 但并非任何疗法均会有效 病人期望值增高：要求医疗服务质优价廉 花钱买疗效不确定、副作用明显、使用不方便的疗法，值 得吗？

卒中：预防更加有效
研究证明：卒中是可预防的疾病

抗血小板制剂：阿斯匹林、抵克利得、氯吡格 雷 颈动脉内膜切除术：颈动脉狭窄>70% 降血压：低盐饮食、药物 戒烟 降脂：他汀类，舒降之等 雷米普利 心源性脑栓塞的抗凝治疗(华法林等)
4 应用于具体的个体化病人
要考虑的问题： 1. 病人有无不适合使用证据的理由？ 2. 可行性？ 3. 利大于害？不使用有关疗法有什么后果？ 4. 病人的价值观和对疗效的期望怎样？
实践循证医学的要点

使用高质量的证据：如循证临床实践 提供高质量的证据：进行高质量的临床研究

二、临床研究与循证医学的关系
开展循证医学的挑战, 临床实践迫切需要证据,但：
Baidu Nhomakorabea
当前可得到的高质量的、能帮助决策的证据太少 能够提供高质量临床研究证据的专业技术人员太少

循证医学需要临床研究提供证据
临床专业研究生在循证医学中的作用
脑卒中领域随机对照试验的历史
1960、62年：最早的抗凝剂治疗缺血性脑卒中的随机 对照试验在英国完成发表，没有证明其有效

1978年：第一个阿司匹林预防卒中的较大试验(约300 例)在加拿大完成发表。最先使用“卒中或死亡” 作 为判效指标(整体观)；得出阿司匹林女性无效的错误 结论(成为说明“亚组分析危险”的经典例子)

1997年：卒中领域著名的、最大规模的多中心试验 IST(英国)和CAST(中国)发表结果：证明了对急性脑梗 死阿司匹林有效而肝素无效

临床试验的发展趋势

从小样本到大样本(数十例 - 数万例) 从单中心到多中心 (数百家医院的跨国合作) 从复杂化到简单化 从重视亚组分析到重视总体结果 疗效判断从局部(脑)到整体(人)，从医生到病人 从理想到现实，从“应该” 到“证据”
2)不同药物、剂量和途径的溶栓疗法治疗急 性脑梗死
不同药物(rTPA、链激酶、尿激酶)： 尚无充分证据证明何种药物更有效和安全 不同剂量(高剂量、低剂量)： 高剂量有增加出血的趋势但目前证据少，尚不能最后 定论 不同途径(动脉、静脉)： 尚无充分证据证明动脉给药优于静脉给药，动脉给药 有创、不方便并昂贵，推广性差
临床实践指南
(clinical practice guideline)

从证据到临床决策的桥梁 意义：
1 治疗方法太多，需要选择 2 规范医疗行为，提高医疗质量的需要 3 有普遍意义的证据怎样用于当地、当时的具体情 况(国家指南、地区指南等) 4 “十五”国家科技攻关计划项目招标趋势：根据循 证医学原则制定规范化治疗方案
若无，查询对照试验 若无，查询无对照病例观察
临床研究依据
治疗药物 甘油/甘露醇 中 药 阿斯匹林 钙拮抗剂 低 右 蛇 毒 卒中病房
中国
英国
依据 不充分 不充分 充 分 不充分 不充分 不充分 充 分
依据来源 Cochrane Cochrane Cochrane Cochrane Cochrane Cochrane Cochrane Lib Lib Lib Lib Lib Lib Lib
69％ 1％ 66％ 0 54％ 39％ 53％ <1％ 44％ 0 30％ 0 0 》50%
3 评价证据

Cochrane 系统评价已经进行 其他：应用临床流行病学的标准严格评价

急性缺血性脑卒中的特异性治疗

有证据有效： 少 常规使用: 阿司匹林等抗血小板药（SR、RCT） 选择性使用: 3小时内静脉使用rtPA 限制在临床试验中使用：6小时内静脉使用rtPA （CT,SR） 证据不推荐常规使用：少 血液稀释疗法、急性期使用肝素（特殊情况可用） 有效或有害的证据均不足(待研究)：多 溶栓 （超过3小时使用tPA，尿激酶） 降纤（蛇毒酶制剂） 神经保护剂
指南的强度:
分级 Ia 证据类型
证据和推荐意见的级别
推荐意见分级 A
多个RCT的系统评价
Ib
II III IV
至少一个RCT
至少一个设计很好的非随机对照试验 至少一个设计很好的无对照研究 专家或权威的经验和意见
A
B B C
3)抗凝治疗对非栓塞性脑梗塞的二级预防


9个合格的RCT，包括1214例病人 所有研究质量均较差，均发表于CT时代前 现有证据证明增加出血的风险 没有证据证明对此类病人应该长期使用抗凝剂 还需进一步研究是否真正利大于害
4)甘露醇治疗急性卒中


研究其治疗卒中的效果而不是脱水作用 仅有一个RCT，包括300例脑梗死病人 质量较差 有效或无效或有害，目前尚无充分证据 尚无常规用于治疗卒中的理由(脑水肿除外) 需要更多的高质量研究