多重耐药菌的抗生素使用策略

耐药的克隆 在过去曾是 敏感的菌落 中生长
在治疗过程中 耐药成为临床 表现
Sanders CC, Sanders WE. J Infect Dis 1986;154:792-800
13
MRSA
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌
（methicillin-resistant
Staphylococcus aureus） 的缩写
5
什么是MDR？
MDR（多重耐药） 5/7
指细菌对包括头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、氨基 糖甙类、碳青霉烯类、单环类、其它类（如四环素、氯 霉素、利福平）等在内的7类抗生素中的至少5类耐药。
PDR（泛耐药）
7/7
指细菌除对粘菌素、舒巴坦可能敏感外，对临床上常见 的7类抗生素均不同程度耐药，PDR是MDR中的特殊类 型。
14
MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄 球菌)
• 金黄色葡萄球菌是临床上常见 的毒性较强的细菌 • 自从1940年代青霉素问世后， 金黄色葡萄球菌引起的感染性 疾病受到较大的控制 • 但随着青霉素的广泛使用，有 些金黄色葡萄球菌产生青霉素 酶，能水解β-内酰胺环，表现 为对青霉素的耐药 • 又研究出耐青霉素酶的半合成 青霉素，即甲氧西林 （methicillin)。1959年应用于 临床后曾有效地控制了金黄色 葡萄球菌产酶株的感染 • 可时隔两年，英国的Jevons就 首次发现了MRSA 。
Percent Resistance
35 30 25 20 15 10 5 0
1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001
Year
Year
Percent Resistance
ICU Patients Non-ICU Patients
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MRSA感染部位
• • • • • 皮肤和软组织感染 脓包和疖 溃疡和肿痛（sores） 蜂窝织炎和外科病房感染 静脉灌注点
•
• ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ • •
尿道感染
骨骼和关节感染 菌血症和心内膜炎 呼吸道感染 眼睛和中枢神经系统感染
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MRSA感染的危害
• MRSA感染可能 –增加死亡风险1 –增加患病率2,3 –延长住院时间2,3 研 1,2,4 –增加住院费用 究
1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001
Year
ICU Patients Non-ICU Patients
Year
Source: NNIS data. 8 Clin Chest Med. 20:303-315.
全球细菌耐药面临的难题（二）

G— 杆菌
肠杆菌科：ESBL 超广谱-内酰胺酶 （肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等） AmpC染色体介导I型-内酰胺酶


（阴沟肠杆菌等,弗劳地枸橼酸杆菌等）
非发酵菌属：多重耐药菌( MDR ),对3种以上不同类抗菌 药物耐药 铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌属
嗜麦芽窄食单胞菌
100 80 60 40 20 0
19 89 19 91 19 93 19 95 19 97 19 99 20 01
Percent Resistance
Percent Resistance
Year
Percent Resistance
Vancomycin-Resistant Enterococci
35 30 25 20 15 10 5 0
Klebsiella pneumoniae Not Susceptible to Third-Generation Cephalosporin
15 10 5 0
19 89 19 90 19 91 19 92 19 93 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00
• 金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，常引起败血症，导管源 性感染，肺炎，伤口感染，全身性感染，毒素休克综合症， 烫伤样皮肤综合症，心内膜炎，胃肠炎
25
MRSA 皮肤感染
26
MRSA 感染
MRSA 感染
27
•患者, F49, 药物过敏 • 2005-5 入PUMCH •皮肤拭子培养：
•ESBL(+)
万古霉素 耐药 肠球菌 (VRE)
18
MRSA是“超级细菌”吗？
• 2007年11月：JAMA刊登美国政府调查报告，被称为“超 级细菌” MRSA正在美国国内蔓延，每年预计有超过9万 人感染这一病菌，被列为世界三大最难解决感染性疾患第 1位，年致死的人数可能超过艾滋病 • 2007年11月：新华社记者内参报告，上海发现“超级细菌” 感染患者 • 2007年11月：北京市卫生局《对耐甲氧西林金黄色葡萄球 菌病例监测与控制方案》 • 2007年12月：卫生部组织召开专家研讨会…… 中国MRSA的流行和危害可能超过美国
6
全球细菌耐药面临的难题（一）
G+球菌 ①金黄色葡萄球菌 MRSA （耐甲氧西林金黄色葡萄球菌） MRSE ( 耐甲氧西林表皮葡萄球菌) MRCNS（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌） GISA株(VISA) (万古霉素中度敏感的金葡菌) GRSP株(VRSA) (完全耐万古霉素的金黄色葡萄球菌） 目前国内尚未发现VRSA或VISA ②肺炎链球菌 PRSP （青霉素耐药肺炎链球菌） ③肠球菌 VRE
1
主要内容
• 一、多重耐药和多重耐药菌的
认识
• 二、对多重耐药菌的监测 • 三、抗生素的使用策略
2
抗菌药物耐药 全球性的影响
• 耐药的影响因素
– 住院时间延长
– 死亡率增加 – 经济负担增加
– 经验治疗的选择
3
一、重视和加强多重耐药菌（MDRO）的医院感染管理 二、建立和完善对多重耐药菌的监测 MRSA、VRE、ESBLs、多重耐药的鲍 曼不动杆菌 三、预防和控制多重耐药菌的传播 （一）加强医务人员的手卫生 （二）严格实施隔离措施 （三）切实遵守无菌技术操作规程 （四）加强医院环境卫生管理 四、加强抗菌药物的合理应用 五、加强对医务人员的教育和培训 六、加强对医疗机构的监管
30
二ＯＯ八年六月二十七日
4
哪些细菌容易发生MDR？
非发酵菌
铜绿假单胞菌 不动杆菌属
产ESBLs 菌
肺炎克雷 伯菌 大肠埃希 菌
MRSA(耐甲氧
西林金葡菌)
American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388

免疫功能地下 某些体育运动

共用器械/毛巾

近期使用抗生素
吸毒
1. MRSA Infection. MayoClinic.com 2007. Availabe at: http://www.mayoclinic.com/health/mrsa/DS00735/DSECTION=4. 2. Graffunder EM, Venezia RA. J Antimicrob Chemother. 2002;49:999-1005. 3. Safdar N, Maki DG. Ann Intern Med. 2002;136:834-844. 4. Moran GJ, et al. N Engl J Med. 2006;355:666-74.
Year
Source: NNIS data. 10 Clin Chest Med. 20:303-315.
11
细菌耐药的主要机制
抗生素靶位点改变 孔蛋白改变 细胞壁/膜 通透性改变
灭活酶产生
12
耐药是选择出来的
药物治疗
敏感菌落中存 在着自发的突 变菌株
给予抗菌治疗后 ，因为敏感菌株 的相继死亡，突 变菌株被选择出 来
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MRSA
MRSA
16
MRSA
17
金葡菌耐药的变迁
青霉素 甲氧西林 青霉素耐药 金葡菌 1950s 甲氧西林耐药 金葡菌(MRSA) 1960s，1970s 万古霉素 2006 2002 2000 1997 1990s
金葡菌
1940s
1959
万古霉素 耐 (药 )量 (MBC/MIC)
万古霉素 万古霉素 耐药 利奈唑胺（斯沃） 中耐 金葡菌 金葡菌 (VRSA) (VISA)
比值比
24
MRSA临床表现
• MRSA 多发生于皮肤感染，所以伤口感染标本（如活组织 检查、脓等）必须做细菌培养及药敏试验。
• 对于持续、反复发生的抗生素治疗失败，渐进或严重的皮 肤感染尤应引起注意， 是否为 MRSA 感染。 • 多数 MRSA 所致皮肤感染通过引流而未用抗生素也能起 到缓解治愈的作用。但是，如果已用抗生素，就应全程用 药以达治愈。 MRSA 携带者（如医护人员）不需治疗。
（耐万古霉素肠球菌）
7
医院感染耐药变迁：革兰阳性球菌
Methicillin-Resistant S aureus
60 50 40 30 20 10 0
1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001
Methicillin-Resistant CoagulaseNegative Staphylococci
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MRSA 感染的危险因素
HA-MRSA

CA-MRSA


当地检出率高 有MRSA感染或定植病史 与感染患者有密切接触 长期住院 生活在护理院 侵袭性治疗

当地检出率高 有MRSA感染或定植病史 与感染患者有密切接触 群聚/不健康的生活方式

监狱 军营
透析 插管 肠道营养
E.coli
•MRSA •治疗用药； •激素+泰能+万古霉素
70
28
VRE
是耐万古霉素肠球菌
(vancomycin resistant enterococcus)的缩写
29
VRE
• 肠球菌可产生低亲和力的PBP（青霉素结合蛋白），使对 青霉素类低水平耐药，对头孢菌素天然耐药，所以临床细 菌室不必做头孢菌素药敏。 • 万古霉素属糖肽类抗生素，系高分子量疏水化合物，它可 与肠球菌细胞壁上的五肽糖前体的羧基末端D-丙氨酸-D丙氨酸结合形成复合体，从而阻抑了肽糖聚合所需的糖肽 基和转肽反应，使肠球菌不再能合成细胞壁而死亡。 • 但如果细菌基因改变，使细胞壁的肽糖前体末端改变为D丙氨酸-D-乳酸盐，万古霉素即失去与之结合能力，肠球 菌可照常合成细胞壁而存活，该类肠球菌即为VRE。
19
MRSA的发生率与三代头孢使用量的关系
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第 三 代头孢菌素
过度使用后 的 选择作用
GG-
G+ G+
产 ESBL 的 大肠杆菌，肺炎克雷 伯菌 等
高产 AMP C 酶的 肠杆菌属菌，枸橼 酸菌，沙雷氏菌等
MRSA ， MRSA
VRE， PRSP PRP
对第三代，及第 对第三代头孢菌素及 对第三代如头孢他啶头孢哌酮 ，及第 四代头孢菌素等 四代头孢菌素如头孢吡肟等 酶抑制剂复合制剂 耐药 耐药 碳青霉烯类抗生素 碳青霉烯类抗生素， 第四代头孢菌素 万古霉素
9
医院感染耐药变迁：革兰阴性杆菌
P aeruginosa Resistant to Quinolones
Percent Resistance
P aeruginosa Resistant to Imipenem
25 20 15 10 5 0
1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001
死亡率相关性比较5： MRSA vs MSSA
MSSA:methicillin-sensitive staphylococcus aureus
1. Rubin RJ, et al. Emerg Infect Dis. 1999;5:9-17. 2. Carbon C. J Antimicrob Chemother. 1999;44(suppl A):31-36. 3. The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force. Infect Control Hosp Epidemiol. 2002;23:106-108. 4. Abramson MA et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 1999;20:408-411. 5. Cosgrove SE et al. Clin Infect Dis. 2003;36:53-59.