替尼类药物研究综述(一)(持续更新)

最新最全替尼类抗肿瘤药物综述（一）近年来，替尼类药物研发可谓风生水起，随着替尼类8种药物进入医保目录，替尼类药物国内市场进一步扩大。替尼类小分子靶向药物在抗肿瘤药物中占据重要地位。已批准的国产抗肿瘤小分子靶向制剂有盐酸埃克替尼、阿帕替尼、吉非替尼、达沙替尼和甲磺酸伊马替尼。以下对各替尼类药物上市情况及专利进行概述。

本篇概述：1、甲磺酸伊马替尼；2、吉非替尼；3、盐酸厄洛替尼；4、达沙替尼；5、苹果酸舒尼替尼；6、尼洛替尼；7、二甲苯磺酸拉帕替尼；8、磷酸芦可替尼按上市时间顺序

1、甲磺酸伊马替尼

英文名：Imatinib Mesylate。

CAS号：220127-57-1

分子式：C29H31N7O·CH4O3S

靶点：PDGFR/KIT/Bcr-Abl

适应症：用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者；不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者。

国内相关专利：

化合物专利：CN93103566.X

晶型专利：CN1134430 (C)、CN1264375 (A)；

适应症专利：CN1276754 (C)、CN1622808 (A)；

上市情况：

甲磺酸伊马替尼最早由瑞士诺华制药公司研制开发，于2001年首次由FDA批准在美国上市，也是首个批准上市的TKI类药物。已上市剂型包括：胶囊剂（50、100mg）、片剂（0.1g和0.4g），适应症包括血液肿瘤和实体瘤等多种疾病，临床最主要用于慢性髓细胞性白血病（CML）、胃肠道间质瘤（GIST）的治疗，并已成为上述疾病的标准治疗。诺华公司的甲磺酸伊马替尼胶囊（100mg）于2002年4月获准进口中国，甲磺酸伊马替尼片（0.1g和0.4g）于2005年1月获准进口，商品名：格列卫。

以上国内相关专利均已到期，国内有正大天晴药业集团股份有限公司（胶囊）、石药集团欧意药业有限公司（片剂）、江苏豪森药业集团有限公司（片剂）批准上市。原料药批准厂家有连云港润众制药有限公司、石药集团欧意药业有限公司、江苏豪森药业集团有限公司。

2、吉非替尼

英文名：Gefitinib

CAS号：184475-35-2

分子式：C22H24ClFN4O3

靶点：EGFR

适应症：

本品适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗。

本品对于既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效，是基于大规模安慰剂对照临床试验预设亚洲亚组的生存优势（注：该试验总体人群中未显示改善疾病相关症状和延长生存期）及中国非对照临床试验的生存数据而确立的。

两个大型的随机对照临床试验结果表明：吉非替尼联合含铂化疗方案一线治疗局部晚期或转移性NSCLC未显示出临床获益，所以不推荐此类联合方案。

国内相关专利：

化合物专利：96193526.X（已过期）

晶型专利：03809162.3（授权，2023年到期）

上市情况：

2002年8月，吉非替尼首先作为非小细胞肺癌一线治疗

药物在日本上市，商品名为“Iressa”（易瑞沙）。随后被FDA 批准上市，但其后续临床研究结果表明其无延长总体病人寿命的作用，随后被美国FDA撤市。2015年7月FDA再次批准，作为EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗药物。本次批准是由于IV期IFUM（易瑞沙后续评估）研究提供了Iressa治疗局部晚期或转移性EGFR突变阳性NSCLC白种人（Caucasian）患者的疗效证据。同时，也得到了III期IPASS-2研究（易瑞沙泛亚洲研究）数据的支持。

目前国内已有齐鲁制药(海南)有限公司批准生产吉非替尼片，规格0.25g，原料药批准厂家为齐鲁安替(临邑)制药有限公司。

3、盐酸厄洛替尼

英文名：Erlotinib Hydrochloride

CAS号：183319-69-9

分子式：C22H23N3O4·HCl

靶点：EGFR

适应症：

厄洛替尼可试用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。本适应症是基于前述国外一项Ⅲ期临床研究结果得出。

对于中国人非小细胞肺癌二线治疗的疗效尚待进一步临床研究证实。

两个多中心安慰剂对照随机的Ⅲ期试验中一线治疗局部晚期或转移性NSCLC患者，结果显示在铂类为基础的化疗（卡铂+紫杉醇；或者吉西他滨+顺铂）同时服用厄洛替尼无临床受益，因此不推荐用于上述情况的一线治疗。

国内相关专利：

化合物专利：CN96102992.7（已过期）；

晶型专利：CN00817848.8（无效）。

上市情况：

厄洛替尼首次于2004年获美国FDA批准，2006年获欧盟EMA批准，作为二线或三线治疗用药用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗。在2010年，厄洛替尼在美国和欧洲先后获批用于经4个疗程以铂类为基础的一线化疗后处于疾病稳定期的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的维持治疗。2011年9月，欧盟EMA批准厄洛替尼作为一线用药用于EGFR突变的非小细胞肺癌患者的治疗。随后，美国FDA也于2013年批准厄洛替尼用于一线治疗EGFR 第19个外显子存在缺失突变或第21个外显子（L858R）存

在置换突变的转移性非小细胞肺癌。

目前暂无国产厂家，进口有德国Roche Registration GmbH的盐酸厄洛替尼片，商品名特罗凯，规格25mg，100mg，150mg。

4、达沙替尼

英文名称：Dasatinib

CAS号：302962-49-8

分子式：C22H26ClN7O2S

靶点：BCR-ABL、SRC、c-KIT、PDGFR、Ephrin（EPH）、FYN、Yes、LCK

适应症：本品适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病。

国内相关专利：

化合物专利：CN1989969、CN1348370、CN1764454（均无权）；