缓控释制剂(药剂学)

含水性孔道的包衣膜
dM AD∆C = dt L
零级
骨架型的药物扩散
Higuchi方程 方程
Q = k H t 1/ 2
非零级
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溶出速度 > 扩散速度
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2. 制剂手段 不同材料、 不同材料、不同厚度 包衣 微囊、 微囊、微球等 囊材种类和用量 水溶性药物
不溶性骨架制剂（片） 不溶性骨架制剂（ 增加粘度 植入剂 药树脂 乳剂
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2. 控释制剂 指药物在预定时间内 指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，使血浓长 预定时间 预定速度恒定释放， 恒定释放 恒定维持在有效浓度范围的制剂 时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。 时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。 （controlled-release preparations） ） 广义：控释制剂包括控制释药速度、方向和时间，靶向制剂、 广义：控释制剂包括控制释药速度、方向和时间，靶向制剂、 速度 透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。 透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。 狭义：在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂 狭义：在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂 零级或接近零级速度
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二、缓控释制剂的设计 1. 药物选择
半衰期适宜 需长期用药 不适宜： 不适宜： 剂量很大 药效强烈 溶解吸收差 剂量需精密调节 抗生素类
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t1/2=2-8 h
首过强者
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2.设计总体要求 2.设计总体要求
生物利用度应是普通制剂的80～ 生物利用度应是普通制剂的80～120% 80 峰/谷（Cmax/Cmin）≤普通制剂 胃、小肠吸收 结肠吸收 12h缓释 12h缓释 24h缓释 24h缓释
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但胃内滞留型、 但胃内滞留型、生 物粘附型可解决
3. 生理因素
1）胃排空 被动吸收药物：胃蠕动↑→胃排空↑→吸收↑（一般） 被动吸收药物：胃蠕动↑→胃排空↑→吸收↑ 一般） ↑→胃排空↑→吸收 主动吸收药物：胃蠕动↑→胃排空↑→吸收↓ 主动吸收药物：胃蠕动↑→胃排空↑→吸收↓ ↑→胃排空↑→吸收 2）胃肠道代谢 缓控释制剂在胃肠道滞留时间延长，代谢增加。 缓控释制剂在胃肠道滞留时间延长，代谢增加。 3）食物 一般延长吸收； 食物 → 一般延长吸收； 促进胆汁分泌、 大量脂肪 → 促进胆汁分泌、增加血液循环 → 溶蚀型 制剂释药和难溶性药物吸收↑ 制剂释药和难溶性药物吸收↑； 酒精→加快吸收。 酒精→加快吸收。
四、国内外发展
1. 蜡丸→最早的缓释制剂，其作用缓和而持久。 蜡丸→最早的缓释制剂，其作用缓和而持久。 2. 国外：50年代→60年代→ 70年代→ 80年代 国外： 年代 年代→ 年代 年代→ 年代 年代→ 年代 3. 我国：80年代→90年代 我国： 年代 年代→ 年代 国内部分上市品种： 国内部分上市品种： 尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等； 尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等； 双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、吗啡等； 双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、吗啡等； 硝酸甘油、可乐定、单硝酸异山梨醇酯等； 硝酸甘油、可乐定、单硝酸异山梨醇酯等； 盐酸噻氯匹啶、阿司匹林等； 盐酸噻氯匹啶、阿司匹林等； 东莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔诺酮（植入剂） 东莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔诺酮（植入剂）等 ）、十八甲基炔诺酮 研发阶段（微球、凝胶注射剂、纳米混悬液等） 研发阶段（微球、凝胶注射剂、纳米混悬液等）
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四、渗透压原理
1. 结构和原理
水溶性药物、 水溶性药物、 水溶性聚合物、 水溶性聚合物、 电解质等 含药 渗透芯 半渗透膜（ 半渗透膜（水不溶性聚 合物CA、 、 合物 、EC、EVA等 等 包衣） 包衣）
Drug
激光打孔、 激光打孔、 加入致孔剂
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H2O
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单室
2. 特点 水渗透进入膜内的流速: 水渗透进入膜内的流速:
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缺陷： 缺陷： 剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况， 剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停 止治疗； 止治疗； 基于健康人群的平均动力学参数设计的，当药物在疾病 基于健康人群的平均动力学参数设计的， 状态的体内动力学特征有所改变时， 状态的体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药 方案； 方案； 处方成本较高，制造过程复杂， 处方成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题 （特别是膜控型） 特别是膜控型）
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二、特点
Control release ~ Sustained release ~
Ordinary preparation
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优点： 优点： 延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性； 延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性； 血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用； 血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用； 降低胃肠道刺激； 降低胃肠道刺激； 提高生物利用度； 提高生物利用度； 减少给药总剂量。 减少给药总剂量。
药物制剂新剂型与新技术
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缓释、控释制剂 缓释、
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1
药物制剂的发展
第一代 第二代 第三代 第四代 第五代 普通制剂 缓释制剂（长效制剂） 缓释制剂（长效制剂） 控释制剂 靶向制剂 应答式给药系统 脉冲给药、 脉冲给药、自调试给药
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学习目标
掌握缓 掌握缓（控）释制剂的概念和特点。 释制剂的概念和特点。 掌握缓 掌握缓（控）释制剂的释药原理及方法。 释制剂的释药原理及方法。 熟悉缓 熟悉缓（控）释制剂的处方和制备工艺。 释制剂的处方和制备工艺。 了解缓 了解缓（控）释制剂的处方设计和体内外评价 方法。 方法。
＋
X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离药物从树脂中扩散 消化道中的离子， 药物释放速度→扩散面积、 药物释放速度 扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性 扩散面积 制剂形式：片剂、 制剂形式：片剂、胶囊
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第三节 缓控释制剂的设计 一、影响口服缓控释制剂设计的因素
1. 药物理化因素 药物理化因素
1）剂量（0.5～1.0g） ）剂量（ ～ ） 2）pKa、解离度、溶解度（一般应>0.01mg/ml） 2）pKa、解离度、溶解度（一般应>0.01mg/ml） 弱酸弱碱型药物，分子型更易吸收， 弱酸弱碱型药物，分子型更易吸收，胃肠道吸收存在差异 溶解度过低，溶出、吸收过慢，起效愈慢，疗效愈差（ 溶解度过低，溶出、吸收过慢，起效愈慢，疗效愈差（生物 利用度愈低） 利用度愈低） 溶解度过低的药物，可先增加其溶出速度（微粉化、 溶解度过低的药物，可先增加其溶出速度（微粉化、固体分 散体、包合物等） 散体、包合物等）
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CPU
生活中常用的缓控释制剂
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第二节 释药原理和方法
一、溶出原理
Noyes-whitney溶出速率方程： dc = DS (C − C ) 溶出速率方程： 溶出速率方程 s t dt VL
dc DS = ⋅ C s = KSC s dt VL
Ct<<Cs
溶出速度常数 S Cs
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控制粒子大小（胰岛素） 控制粒子大小（胰岛素） 制成溶解度小的盐或酯（青霉素普鲁卡因盐） 制成溶解度小的盐或酯（青霉素普鲁卡因盐） 高分子成难溶性盐（生物碱鞣酸） 高分子成难溶性盐（生物碱鞣酸）
骨架型阻滞材料
亲水凝胶骨架材料 不溶性骨架材料
不溶性高分子材料
dV KA (∆π − ∆p ) = dt L
片芯的吸水速度决定于 膜的渗透性能和片芯的 渗透压
药物通过细孔的释放速率： 药物通过细孔的释放速率：
dm dV = Cs = K ' Cs dt dt
膜内药物维持饱和溶液 状态，释放速率恒定， 状态，释放速率恒定， 即以零级速率释放药物， 即以零级速率释放药物， 且与胃肠道pH无关 且与胃肠道 无关
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本章内容
概述 释药原理和方法 缓控释制剂的设计 处方及制备工艺 缓控释制剂质量评价
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第一节
一、基本定义
1. 缓释制剂
概
述
指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到 指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到 较长时间 长效作用的一类制剂。 长效作用的一类制剂。 作用的一类制剂 一般为一级释药过程 一般为一级释药过程 一级 （sustained-release preparations, extended-release ~, prolonged action ~, repeat-action ~, retarted ~） ）
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中国药典2005年版 年版 中国药典 缓释制剂：缓慢地非恒速释放，给药频率↓ 缓释制剂：缓慢地非恒速释放，给药频率↓ 非恒速释放 控释制剂：缓慢地恒速或接近恒速释放，给药频率↓ 恒速或接近恒速释放 控释制剂：缓慢地恒速或接近恒速释放，给药频率↓ 血浓平稳
美国药典USP26版 版 美国药典 不区分缓释、 不区分缓释、控释 extended-release preparations modified-release preparations
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3）分配系数→1（较佳） ）分配系数→ 较佳） 药物分配系数过高→脂溶性过大， 药物分配系数过高 脂溶性过大，水溶性过小→胃肠液 脂溶性过大 中浓度低，与细胞膜亲和、 中浓度低，与细胞膜亲和、滞留 药物分配系数过低→脂溶性过小，水溶性过大→较难透 脂溶性过小， 过细胞膜→吸收差，生物利用度低 过细胞膜 吸收差， 吸收差 4）稳定性（注意胃肠道破坏，酸、碱、酶） ）稳定性（注意胃肠道破坏， 5）粒度（难溶性药物） ）粒度（难溶性药物） 此外：多晶型、 此外：多晶型、溶剂化药物等因素
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（二）扩散原理
透膜扩散——膜材料控制型 透膜扩散——膜材料控制型 —— 膜孔扩散——多孔膜控制型 膜孔扩散——多孔膜控制型 —— 骨架材料扩散——孔道控制 骨架材料扩散——孔道控制 ——
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1. 结构 水不溶性包衣膜
EC源自文库
Fick’s第一定律 第一定律
dM ADK∆C = dt L
零级
EC+MC
3.剂量计算 3.剂量计算
无速释部分（全部剂量缓释） 无速释部分（全部剂量缓释） 有速释部分（迅速达到治疗血浓） 有速释部分（迅速达到治疗血浓）
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4.缓控释辅料 4.缓控释辅料
溶蚀性骨架材料
脂肪、蜂蜡、 脂肪、蜂蜡、巴西棕榈钠 MC、CMCNa、HPMC、PVP、 、 、 、 、 Carbopol、Chitosan 、 EC、EVA、聚甲基丙烯酸酯 、 、
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不含药 渗透芯 药物 溶液
Drug
H2O 双室 特点 药物释放与药物性质无关 造价贵， 造价贵，对溶液状态不稳定药物不适用
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五、离子交换作用（药树脂） 离子交换作用（药树脂）
＋ － － ＋ － － 树脂 －药物 ＋ X → 树脂 －X ＋ 药物 － ＋ ＋ － ＋ ＋ 树脂 －药物 ＋ Y → 树脂 －Y ＋ 药物 － ＋ ＋ － ＋ ＋ － － ＋ － －
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注射液等液体制剂 水不溶性药物 水溶性的药物成W/O乳 乳 水溶性的药物成 剂型注射剂
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三、溶蚀与扩散、溶出结合 溶蚀与扩散、
药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药。 药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药。
制剂手段 生物溶蚀型骨架、 生物溶蚀型骨架、亲水凝胶骨架 药物和聚合物化学键直接结合制成的骨架（载药量大，易控速） 药物和聚合物化学键直接结合制成的骨架（载药量大，易控速） 膨胀型控释骨架（减少突释） 膨胀型控释骨架（减少突释）
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2. 生物因素
1）生物半衰期（评估消除速度） ）生物半衰期（评估消除速度） t1/2<1h 或 >24h 药物一般不宜（一般口服 药物一般不宜（一般口服12h、24h） 、 ） 2）吸收 ） 全胃肠道吸收药物较合适 主动吸收药物、 主动吸收药物、局部吸收药物不宜 3）代谢 ） 胃肠道首过效应→生物利用度↓ 增加剂量或酶抑制剂） 胃肠道首过效应→生物利用度↓（增加剂量或酶抑制剂）
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三、分类
亲水凝胶骨架片 骨架型（基质型） 骨架型（基质型）缓、控释制剂 膜控型（包衣型） 膜控型（包衣型）缓、控释制剂 其它：渗透泵控释制剂 其它：渗透泵控释制剂 植入型缓 植入型缓、控释制剂 微孔包衣片 肠溶膜控释片 膜控小片 膜控小丸等
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蜡质骨架片 不溶性骨架片 骨架型小丸等