药物代谢 结合反应
药物的代谢和药代动力学研究
药物的代谢和药代动力学研究药物是指任何一种可以治疗疾病、缓解症状或预防疾病的物质。
药物的作用机理是通过干预生命体的代谢过程，以达到治疗的目的。
当药物进入人体后，会通过口服、注射、吸入等方式被吸收到血液中，分布到不同的器官和组织中，然后被代谢成代谢产物并排出体外。
药物代谢和药代动力学研究是一项旨在探究这个过程的科学研究。
本文将介绍药物的代谢和药代动力学研究的相关内容。
一、药物代谢药物代谢是指药物在组织和细胞内转化成代谢产物的过程。
药物代谢的主要目的是将具有毒性或非活性的药物转化成活性代谢产物，或者是将药物转化成易排泄的代谢产物，以降低药物对身体的毒副作用和剂量。
在药物代谢过程中，绝大部分药物经过肝脏代谢酶CYP代谢，少数通过肺、肾等器官进行代谢和排泄。
药物代谢可分为两个阶段：第一阶段：氧化反应氧化反应指将药物转化为代谢产物的一种过程，其中药物的电子从它们的原子轨道中移动到代表氧的还原剂中。
氧化反应通常由三种酶介导：细胞质中的乙醛脱氢酶、线粒体中的甘油三磷酸脱氢酶和内质网中的CYP450酶。
在这个过程中，药物的代谢产物通常比原始药物更活性，也可能是更毒性的。
第二阶段：结合反应结合反应是将药物代谢产物与其他分子结合的过程。
这是一个非常重要的代谢阶段，因为它使药物代谢产物更易于排出体外。
结合反应通常由肝细胞中的运输蛋白介导，它们可以将代谢产物与特定的小分子，如葡萄糖、硫酸盐、甘氨酸和游离氨基酸结合。
结合产物通常比药物本身更容易被排出体外。
二、药代动力学药代动力学是指研究药物在人体内转化和清除的能力。
药物代动力学研究的主要内容包括药物的吸收、分布、代谢和排出。
药代动力学可以帮助药物研究者了解药物的活性、毒性、耐受性和药效。
在药物开发和治疗方面，药代动力学研究是非常重要的。
1. 药物吸收药物吸收是指药物从外部环境进入体内的过程。
口服是最常见的药物吸收方式，此外还有鼻吸、直肠给药、口腔给药等多种途径。
口服药物的吸收，主要发生在肠道上部，由于肠道壁上有大量的毛细血管，从而将药物快速吸收到血液中。
药代药动名词解释
药代药动名词解释一、药代（药物代谢）1. 定义- 药物代谢是指药物在体内发生的化学结构改变。
这一过程主要在肝脏进行，但也可发生在胃肠道、肺、皮肤等部位。
药物经过代谢后，其药理活性可能发生改变，包括活性增强、减弱或消失等情况。
例如，有些药物本身无活性，经过肝脏代谢后转化为有活性的代谢产物才能发挥药效，像前药洛伐他汀，口服后在肝脏水解为有活性的代谢产物而发挥降血脂作用；而有些药物经过代谢后活性降低或丧失，如大多数药物经过Ⅰ相代谢（氧化、还原、水解等反应）和Ⅱ相代谢（结合反应，如葡萄糖醛酸结合、硫酸结合等）后，变为极性更大、更易排出体外的物质，从而失去原有的药理活性。
2. 代谢酶- 参与药物代谢的酶主要是细胞色素P450酶系（CYP），它是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶。
其中CYP3A4是人体肝脏和小肠中含量最丰富的CYP酶，参与约50%临床常用药物的代谢，如红霉素、酮康唑等药物可抑制CYP3A4酶的活性，从而影响其他经该酶代谢的药物（如辛伐他汀）的血药浓度，可能导致不良反应的增加；而利福平是CYP3A4的诱导剂，可加速其他经该酶代谢药物的代谢，使药物疗效降低。
除了CYP酶系外，还有一些非CYP酶参与药物代谢，如水解酶、转移酶等。
3. 影响药物代谢的因素- 生理因素：年龄、性别、种族等对药物代谢有影响。
例如，老年人肝脏代谢酶活性降低，药物代谢速度减慢，容易导致药物在体内蓄积，增加不良反应的发生风险；儿童的肝脏代谢功能尚未发育完全，对某些药物的代谢能力也较弱。
性别方面，一般来说女性体内的某些药物代谢酶活性可能与男性有所不同。
不同种族之间，由于基因多态性的存在，对药物代谢的能力也存在差异，如亚洲人群中CYP2C19酶的慢代谢型比例相对较高，在使用经该酶代谢的药物（如奥美拉唑）时，血药浓度可能会高于其他种族，疗效和不良反应的发生率也可能有所不同。
- 病理因素：肝脏疾病是影响药物代谢的重要病理因素。
药物结合反应的名词解释
药物结合反应的名词解释药物结合反应是指在体内，药物与其他物质（如蛋白质、酶、细胞膜等）发生相互作用，从而改变其药物效应和药代动力学特性的现象。
药物结合反应对于药物的药效、毒副作用和排泄代谢等方面都有重要影响。
在本文中，我们将探讨药物结合反应的相关概念和作用机制。
1. 蛋白结合反应蛋白结合反应是最常见的药物结合反应之一。
当药物在体内游离态和蛋白结合态之间发生平衡时，就会引发蛋白结合反应。
蛋白结合通常发生在血浆中的白蛋白、α-酸糖蛋白等蛋白质上。
药物与蛋白质的结合可以降低其自由浓度，从而减少药物的分布容积，延长药物的半衰期。
此外，蛋白结合还可以影响药物的转运、代谢和排泄。
2. 酶促反应酶促反应是药物与体内酶发生相互作用的一种药物结合反应。
药物可以与酶结合，从而阻断或激活酶的活性，影响体内化学反应的进程。
酶促反应常见于药物的代谢过程，特别是肝脏中的细胞色素P450系统。
药物通过与细胞色素P450同种酶结合，会促使酶催化底物的代谢，或者抑制酶的活性，从而改变药物的代谢速率和药效。
这对于血浆药物浓度和个体对药物的反应都有直接影响。
3. 细胞膜结合反应细胞膜结合反应是指药物与细胞膜上的受体或通道结合的现象。
当药物与细胞膜上的受体结合，可以影响受体的激活，从而改变细胞内的信号传递通路，进而调节相关的功能和药物效应。
例如，心脏细胞中的β受体与肾上腺素类药物结合，可以增加心肌收缩力，提高心率。
细胞膜结合反应对于药物的效应和药物选择性具有重要意义。
4. 药物之间的结合反应除了与体内物质的结合反应外，药物之间也可以发生结合反应。
这种药物之间的相互作用对药物的药效和毒副作用可能产生重要影响。
例如，药物A与药物B 结合后形成复合物，可能会减弱药物A的药效，或者增加药物A的排泄速率。
药物之间的结合反应需要充分考虑，以避免潜在的不良相互作用。
5. 药物结合反应的意义药物结合反应对于药物疗效和药物安全性具有重要意义。
了解药物结合反应的机制和影响因素，可以帮助合理用药和调整用药方案。
第二章药物代谢
立体位阻对水解速度的影响
阿托品（Atropine）有较大位阻
–在体内约50%的剂量以原药形式随尿排泄–剩余部分也未进行酯水解代谢
取代基的电子效应对水解速度的影响
供电子取代基使酯的水解速率降低 吸电子基团可加速水解代谢的进行
酰胺水解反应的速度较酯慢 ������
������ 出 普鲁卡因 普鲁卡因 在体内可迅速水解 酰胺约60%药物以原型从尿中排
R'
CH2N
CH2R'''
R' R''
CH2 NH CH2
O HC R'''
CH2R''
R' R'''
CH2 NH CH2 ,
R'' R'''
CH2 NH CH2
O HC R'' ,
O HC R'
胺类化合N-脱烷基化和脱胺反应必须有α－H 对于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应
速度比仲胺快
2．N-氧化反应 一般来讲，叔胺和含氮芳杂环（吡啶） 较易代谢成稳定的N-氧化物。
前药
水解酶在体内广泛分布
水解反应是酯类药物代谢的重要的普遍途径
把含有羧基、醇（酚）羟基的药物，作成酯 –以改变药物的极性、稳定性等药代动力学性质 在体内通过酶水解，释放出原药发挥作用
前药：体外没有活性，到体内后经酶或化学作 用后发挥药效的药物
第一节
Ⅱ相代谢
药物或代谢产物在酶的作用下、极性基团与内 源性的小分子结合 –葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸，等 –以酯、酰胺或苷的方式 结合物大都有极好的水溶性 可通过肾脏经尿排出体外
药物代谢的基本原理
二、还原反应（Reduction）
H3 C
O H3 C
N
CH3 CH3
H3C
OH
CH3
CH 3 N CH3
15
2.硝基和偶氮化合物的还原
硝基和偶氮化合物通常还原成伯胺代谢物。 如氯霉素（Chloramphenicol）苯环上的硝基 还原代谢成芳伯胺。 硝基的还原是一个多步骤过程，中间经历了 亚硝基、羟胺等中间步骤。还原得到的羟胺 毒性大，可致癌和产生细胞毒性。例如长期 接触硝基苯会引起正铁血红蛋白症，就是由 体内还原代谢产物的苯羟胺所致。
UDP- 葡醛酸
COOH O OH OH + UDP XR
CH COOH
苄位氧化 H3 C H3 C OH
9
脂烃链直接与芳环相连的苄位碳原子易于 氧化，产物为醇。醇还可进一步氧化成醛、 酮或羧酸。 类似苄位碳原子，处于烯丙位和羰基α 位 的碳原子也容易被氧化。
10
4．脂环的氧化
含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化。 如口服降糖药醋磺已脲（Acetohexa- mide ） 的主要代谢产物是反式4-羟基醋磺己脲。
N CH3 N CH3
H3 CO
O
OH
HO
O
OH
可待因
吗啡
14
1. 羰基的还原 醛或酮在酶催化下还原为相应的醇，醇可进一 步与葡萄糖醛酸成苷，或与硫酸成酯结合，形 成水溶性分子，而易于排泄。羰基还原后有时 可产生新的手性中心。如镇痛药美沙酮活性较 小的S(+)异构体还原代谢后，生成(3S,6S)-α (-)美沙醇。
17
第二节 结合反应
药物分子或经体内代谢的官能团化反应后的代 谢物中的极性基团，如羟基、氨基(仲胺或伯 胺)，羧基等，可在酶的催化下与活化的内源 性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、 谷胱甘肽等结合。这一过程称为结合反应，又 称Ⅱ相生物转化反应(PhaseⅡ
简述药物代谢反应的分类
简述药物代谢反应的分类
药物代谢反应的分类可以根据药物代谢途径或化学反应类型进行。
一种常见的分类方法是根据药物代谢途径。
根据此方法，药物代谢反应可以分为两类：
1. 相位 I 反应：相位 I 反应通常是氧化、还原或水解等“初步”反应，它们通过引入或暴露药物中的官能团，使药物变得更易于进一步代谢。
这些反应通常是由细胞色素P450酶和其他氧化酶介导的。
相位 I 反应可以将药物转化为活性代谢物，也可以将药物转化为无活性代谢物。
2. 相位 II 反应：相位 II 反应通常是与药物代谢物结合形成水溶性化合物，例如葡萄糖、硫酸化合物或甲酸酯等。
这些反应通常是由转移酶（例如葡萄糖转移酶、硫酸化酶等）介导的。
相位 II 反应通常使药物更易于排出体外，从而增加药物的溶解度和极性。
另一种分类方法是根据化学反应类型。
基于这个分类方法，药物代谢反应可以分为以下几类：
1. 氧化反应：药物中的官能团被氧化或还原。
2. 还原反应：药物中的官能团被还原。
3. 水解反应：药物中的酰基、糖基、脱氧酶等被水解。
4. 脱酰反应：药物中的酰基被去除。
5. 脱氨化反应：药物中的氨基团被去除。
6. 脱甲基化反应：药物中的甲基基团被去除。
需要注意的是，以上分类方法只是对药物代谢反应的常见分类，实际药物代谢可能会涉及多种反应类型的组合。
药物代谢反应
02
药物代谢反应的过程
药物的吸收
01
02
03
04
药物吸收是指药物从给药部位 进入血液循环的过程，是药物
起效的第一步。
药物的吸收速度和程度受到药 物性质、给药方式、生理因素
等多种因素的影响。
口服是最常见的给药方式，但 药物在胃肠道的吸收会受到 pH值、胃肠蠕动等因素的影
响。
其他给药方式包括注射、吸入 、皮肤涂抹等，每种方式都有
体外研究方法
离体代谢研究
利用酶促反应体系或重组酶，模拟人体内的代谢过程，研究 药物在体外环境下的代谢途径和产物。
细胞模型
利用特定细胞系或原代细胞，研究药物在细胞内的代谢过程 ，了解药物对细胞的作用和影响。
计算化学方法
分子对接
通过计算机模拟药物与靶点之间的相 互作用，预测药物在体内的代谢过程 和产物。
药物代谢反应的酶系统
单胺氧化酶
单胺氧化酶是药物代谢反应中的一种 重要酶，能够催化单胺类物质的氧化 反应。
细胞色素P450酶系
细胞色素P450酶系是药物代谢反应 中最重要的一类酶，能够催化多种药 物的代谢反应。
水解酶
水解酶能够催化药物的酯、酰胺等结 构的断裂，从而进行水解代谢。
结合酶
结合酶能够催化药物与葡萄糖醛酸、 硫酸等物质结合，从而进行结合代谢。
饮食因素
饮食可以影响药物的吸收和代谢， 例如食物中的某些成分可以与药 物发生相互作用，影响药物的代
谢反应。
生活习惯
生活习惯如吸烟、饮酒、运动等 也会影响药物的代谢反应。
环境因素
如空气中的污染物、水质等环境 因素也可能对药物代谢产生影响。
04
药物代谢反应与药物疗 效
第2章 药物的代谢反应
第2章药物的代谢反应药物代谢是指药物在肝脏中发生的一系列有序的化学变化。
它也是药物在体内的活化或灭活的过程。
有些药物在体外无活性，需要经肝脏代谢成有活性的形式，即为活化;而一些药物本身有活性，在肝脏中会代谢成无活性的代谢物，即为药物的灭活。
根据药物在肝脏代谢的方式可以将代谢分为I相代谢和II相代谢两种。
I相代谢，即转化反应，是指药物在肝脏中发生氧化、还原、水解、脱卤素等化学变化，目的是使药物的极性增加或者暴露出药物的极性基团。
药物的I相代谢并不是独立的，一种药物可能同时存在多种I相代谢类型，但其根本目的都是使药物的极性增大，若药物经I相代谢后极性已经足够排出体外，则可以直接排泄。
但是大部分药物在体内还需要进行II相代谢后方可进行排泄。
II相代谢，即结合反应，是药物与体内的内源性物质结合，生成易于排出体外的形式或者是起到减毒等作用，使机体在更有序的条件下运行。
常见的II相代谢类型如下：一、与葡萄糖醛酸结合该反应是体内较常见的II相代谢反应，通常是药物结构中的C、N、O、S的葡萄糖醛苷化反应。
代谢产物无活性，易于排泄。
例如吗啡的3位具有酚羟基，可与葡萄糖醛酸反应生成3-O-葡萄糖醛苷物，该代谢物无活性，使口服吗啡易于排出体外，生物利用度降低。
二、与谷胱甘肽结合药物与谷胱甘肽结合是因为后者的结构中存在巯基基团，巯基与药物结合后可以降低药物或代谢产物的毒性，例如抗肿瘤药物白消安以及对乙酰氨基酚的代谢产物乙酰亚胺醌通过与谷胱甘肽结合起到减毒的作用。
三、乙酰化反应乙酰化反应能将体内的亲水性氨基结合形成水溶性小的酰胺基团，能够使外源性物质发生灭活反应，例如抗结核药物对氨基水杨酸乙酰化后失活，有利于体内维持正常的生理状态。
四、甲基化反应发生甲基化反应的通常是一些内源性物质，目的是降低这些物质的活性。
发生甲基化反应的物质具有结构特异性，例如酚羟基的甲基化反应主要是针对具有儿茶酚胺结构的内源性物质，如肾上腺素、去甲肾上腺素等通过甲基化反应，非儿茶酚胺结构的药物一般不发生酚羟基的甲基化反应。
药物代谢结合反应
同时服用的其他药物可能会与目标 药物竞争代谢酶，从而影响药物的 代谢。
04
药物代谢结合反应的检 测与评估
检测方法
体外实验法
通过体外实验检测药物与蛋白质 的结合程度，如光谱分析法、色
谱法等。
体内实验法
通过给动物或人体注射药物，收 集血液、尿液等样本，测定药物
浓度和游离型与结合型比例。
计算机模拟方法
硫酸结合
药物与硫酸的结合也是常见的药物代 谢结合反应。硫酸结合同样有助于提 高药物的极性和水溶性，对药物的排 泄和消除具有重要作用。
02
药物代谢结合反应的机 制
共价结合
共价结合是指药物与体内某些分子发生化学反应，形成共价 键，从而改变药物的化学结构。这种反应通常需要特定的酶 催化，如乙酰化酶、磺基转移酶等。共价结合反应通常不可 逆，因为共价键的稳定性较高。
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酶的活性与表达
酶的活性
代谢酶的活性越高，药物代谢的速度 越快，代谢产物也越多。
酶的表达量
某些药物代谢酶的表达量会受到遗传 、疾病和药物等因素的影响，从而影 响药物的代谢速率。
环境因素
饮食因素
某些食物或营养素可以影响代谢 酶的活性，从而影响药物的代谢。
生活习惯
吸烟、饮酒、运动等生活习惯也会 影响药物代谢酶的活性，从而影响 药物的代谢。
03
药物代谢结合反应的影 响因素
药物的性质
药物的溶解度
药物的溶解度影响其在体 内的吸收和分布，进而影 响其与代谢酶的结合反应。
药物的分子量
药物的分子量大小与其代 谢速率和代谢产物有关， 分子量较大的药物通常更 难以被代谢。
Y03药物化学第三章—药物代谢反应
9
四、水解酶
水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的水解代谢，这 些非特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中， 因此大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。 酯水解酶包括酯酶、胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。 其他如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β-葡萄糖苷酸 酶、环氧化物水解酶(epoxide hydrolase)等，它们和酯 水解酶的作用相似。 通常酰胺类化合物比酯类化合物稳定而难水解，水解 速度较慢，因此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排 出。
20
长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基， 羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称 为ω-氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位 碳原子上，称ω-1 氧化。
21
含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化。 如口服降糖药醋磺已脲的主要代谢产物是反式4-羟 基醋磺环已脲。
O2 S O CH 3
10
第三节 第Ⅰ相的生物转化 (Phase Ⅰ Biotransformation)
1
2
3
4
氧化作用
Oxidation
还原作用
Reduction
脱卤素反应
Dehalogenation
水解作用
Hydrolysis
11
一、氧化反应（Oxidations）
药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反 应、脱氢反应等，是在CYP-450酶系、单加氧 酶、过氧化物酶等酶的催化下进行的反应。
3
一、细胞色素P-450酶系
细胞色素P-450酶系是主要的药物代谢酶系，在药物代 谢、其他化学物质的代谢、去毒性中起到非常重要的作 用。 CYP-450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是 一组血红素耦联单加氧酶，需辅酶NADPH和分子氧共 同参与，主要进行药物生物转化中的氧化反应(包括失 去电子、脱氢反应和氧化反应)。
4药物代谢
28
28
三、结合反应
1、定义 （Conjugation Reactions） ������ 药物或代谢产物在酶的作用下、极性基团与 内源性的小分子结合 –葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸等 –以酯、酰胺或苷的方式 ������ 结合物大都有极好的水溶性 ������ 可通过肾脏经尿排出体外
RNHOH
R NH2
26
26
（三）水解反应
含酯和酰胺结构的药物 易被肝血液中或肾等器官中的水解酶水解成羧酸、 醇（酚）和胺等。 一般酰胺水解的速度较酯慢。 水解反应是酯类药物体内代谢的重要而且普遍 的途径。 产物的极性较其母体药物强
27
27
（三）水解反应
载体前药
把含有羧基、醇（酚）羟基的药物，作成酯 –以改变药物的极性、稳定性等药代动力学性质 在体内通过酶水解，释放出原药发挥作用
N
N
氧去甲基化
H3CO O OH
HO
O OH
可待因
吗啡
甲基醚最易被脱去
21
21
６、醚及硫醚的氧化
含硫化合物的氧化途径有三种：S-脱烃基化，脱硫 和S-氧化，如6-甲硫嘌呤、硫喷妥和西咪替丁的代 谢分别如下式：
S N N CH3 N
S脱甲基
SH N N N N H
N H
6-甲硫嘌呤
22
22
６、醚及硫醚的氧化
3
3
一、概述
2、代谢的意义 能把外源性的物质（Xenobiolic），进行化学处 理 –包括药物和毒物 –失活，并使排出体外 在长期的进化过程中，机体发展出一定的自我保 护能力 –避免机体受到毒物的伤害
4
4
一、概述
Ⅱ相反应
药物Ⅱ相代谢反应类型
药酶抑制剂及诱导剂
肝微粒酶诱导剂
苯巴比妥、阿米替林、 水合氯醛 、卡马西 平、甲丙氨酯、苯妥 英钠、格鲁米特、利 福平、乙醇、灰黄霉 素、扑米酮、保泰松、 尼可刹米、乙氯维诺、 螺内酯
肝微粒酶抑制剂
氯霉素、磺胺嘧啶、 甲哨唑、西咪替丁、 咪康唑、双硫仑、哌 醋甲酯、异烟肼、磺 吡酮、吲哚美辛、丙 磺舒、三环抗抑郁药、 吩噻嗪类药物、甲磺 丁脲、保泰松、胺碘 酮、氯磺丙脲、丙戊 酸、香豆素类、红霉 素类、复方新诺明、 对氨基水杨酸、磺胺 苯吡唑、乙琥胺
甲基结合反应
少数含有氨基、羟基及巯基的非营养物质由甲基转移酶催化而发生甲基 结合反应而被代谢。 甲基转移酶酶存在于肝细胞微粒体及胞液。
谷胱甘肽结合反应
谷胱甘肽-S-转移酶(GSTs)能催化还原型谷胱甘肽（GSH）与一些卤化有机物、 环氧化物等结合，降低环氧化物的毒性，对机体起保护作用。 与GSH结合形成的产物，通常在肝（胞液中）内进一步代谢，最后生成硫醚尿 酸，从胆汁和尿液排泄。 谷胱甘肽-S-转移酶(GSTs)几乎在所有的细胞和组织中都有表达，以生殖腺、肝 脏、结肠中表达较高。
葡萄糖醛酸结合反应
• 经胆汁排泄的药物可能会出现肝肠循环，这是由于存在于肠 中的β -葡萄糖醛酸酶水解作用，使母体药物在肠中被重吸 收。这时，代谢过程中没有使药物消除，而是形成结合物以 潜药形式在体内分布。 • UGTs主要存在于肝中，但在其他器官如肾、小肠、皮肤和脑 中也有分布，在不同程度上催化药物的葡醛酸结合反应。 UGTs位于细胞膜内质网膜腔边，与细胞色素P450单氧酶依赖 的系统密切相关，并涉及载体运输和药物通过磷脂双分子层 的代谢。一般来说，疏水性化合物经一相代谢后可提供一个 必要的官能团（C、N、S、O）作为葡醛酸化反应的底物受体， 但在许多情况下，即使不经细胞色素P450酶的预代谢，许多 外源物和内源物也可以直接被葡醛酸化。
一相代谢和二相代谢
原则是一相遵循氧化还原水解的原则，二相遵循结合的原则。
而大部分药物经一相产生的代谢产物可以直接排泄也可以在经过二相然后再排泄，而另一部分药物则直接通过二相代谢排泄掉。
多数药物在体内的代谢转化主要在肝脏进行，可分为第一相代谢反应和第二相代谢反应。
第一相代谢反应包括氧化、去甲基化和水解反应。
药物经过第一相的氧化、去甲基化等代谢作用后，非极性脂溶性化合物变为极性和水溶性较高而活性较低的代谢物。
第二相反应是结合反应，指药物或其第一相代谢物与内源性结合剂的结合反应。
结合后药物毒性或活性降低、极性增加而易于被排出。
扩展资料：
药物代谢反应类型药物代谢常分二个阶段进行。
第一阶段通常是氧化、还原和水解反应；第二阶段是结合反应。
但要结合，分子内必须具有能与结合物质起反应的阴
离子基团。
许多药物原来不具有这些基团，第一阶段的反应即在于暴露或引进这些基团如—OH，--COOH或—NH2等。
各种药物的代谢方式不同，有的只需要经受一种类型的化学变化，多数药物要经受二个阶段的反应。
总之不论是经过一个阶段或二个阶段的反应，其目的是使该化合物转变成更易溶解于水的形式更易为肾脏排泄。
药物代谢的基本原理
羰基还原后有时可产生新的手性中心。
含酯和酰胺结构的药物易被肝脏、血液或肾脏等部位的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等。
芳环上取代基的性质对羟基化反应的速度有较大的影响。
P 4 5 0 R H + N A D P H + H + + O 2
R O H + N A D P + + H 2 O
１. 芳环的氧化
含芳环的药物经氧化代谢大都引入羟基，得 相应的酚类。如芳环上有一个取代基，羟基 化反应主要发生在其对位。如：
CH3
O
N OH H
CH3
NH NH
N H
N H
NH2
R
普萘洛尔 R= H 原形药物
R
苯乙双胍 R= OH 代谢产物
芳环上取代基的性质对羟基化反应的速度有较 大的影响。如芳环上有吸电子取代基，羟基化 不易发生，如丙磺舒。
硝芳基环的 氧还化原成是酚胞一羟个基色多实步际素骤上过是P程经4，过5中了0间环还经氧历化原了物亚的酶硝历基程，、。羟血胺等红中间蛋步骤白。 类的细胞色素P450及脂质
乙酰化反应在体内酰基转移酶的催化下进行，以乙酰辅酶A作辅酶，进行乙酰基的转移。
硝基的还原是。一个其多步中骤过细程，胞中间色经历素了亚P硝4基5、0羟（胺等C中y间t步o骤c。hrome P450,CYP）酶最为重
（2）个体差异性：由于遗传因素导致的体内酶水平的差别，人群中药物代谢的个体差异性十分突出，如不同的人在接受相同剂量的抗
抑郁药去甲咪嗪后，血浆中药物的浓度相差30倍。
此酶系含有三种功能成分：即黄素蛋白类的NADPH ，细 还原得到的羟胺毒性大，可致癌和产生细胞毒性。
老年人由于酶活性减低及内源性辅助因子减少，酶活性下降，药物的代谢速率低，应适当减少用量。
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氨基酸结合的临床意义
氨基酸结合活性在新生儿中非常低，曾经发生早产儿代谢 酸中毒，源于静脉给药使用的灭菌水中含有少量苯甲醇作 为防腐剂 苯甲醇在人体内容易代谢为苯甲酸，对于成年人非常安全， 因为剂量相对于体重很小，并且成年人容易将苯甲酸转化 为甘氨酸结合物 在早产儿体内，剂量相对于体重则大得多，并且苯甲酸不 能与甘氨酸结合 苯甲酸干扰脂肪酸-氧化，并引起代谢酸中毒 认识到这些，排除苯甲醇防腐剂，从而克服了问题
该反应涉及巯基阴离子，为pKa = 9.1的弱酸 与其他结合反应不同，任何在谷胱甘肽转移酶作用下生 成谷胱甘肽结合物的药物，也可以不需该酶存在即生成 结合物 该转移酶的作用之一是增加谷胱甘肽巯基的离子化比例， 从而提高反应速度
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谷胱甘肽转移酶
哺乳动物胞浆的GSTs分为5类，分别为A, M, U, P, Z，每 一类酶的序列一致性大于40% 分离到至少3种膜键合的微粒体GSTs 不同类别的GST底物有重叠，但以不同的速度催化同一 底物 另一主要区别是，不同的GSTs在不同的组织中表达，例 如人GST1-1在肝中表达，但人GSTM3-3不在肝中表达 难于描述成为谷胱甘肽结合底物的药物范围，因为这是 基于底物的亲电性，而不是基于特定的官能团
结合代谢途径
curonidation（葡萄糖醛酸结合）
Sulfation（硫酸结合） Acetylation（乙酰化）
Methylation（甲基化）
Amino acid conjugation（氨基酸结合） Chiral inversion of 2-arylpropionic acids（2-芳基 丙酸的手性转化） Glutathione conjugation（谷胱甘肽结合）
芳香伯胺、脂肪叔胺、氨基甲酸酯、磺酰胺能够生成N葡萄糖苷酸 硫醇能够生成S-葡萄糖苷酸
某些含有弱酸性碳原子的药物能够生成C-葡萄糖苷酸
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几种药物的葡萄糖醛酸结合物
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几种药物的葡萄糖醛酸结合物
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葡萄糖醛酸结合物的性质
葡萄糖醛酸结合通常是一个低亲和性、高容量体系 如果一个官能团有两个相互竞争的代谢途径，则在药物 浓度低时，其他途径更可能占优势；而在药物浓度高时， 葡萄糖醛酸结合更可能占优势 新生儿体内葡萄糖醛酸结合活性低，特别是早产儿。由 于胆红素的主要清除途径是葡萄糖醛酸结合，所以许多 新生儿可能出现黄疸 这也是一些药物在新生儿毒性增加的原因，例如氯霉素 引起的“灰婴综合征”
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O-甲基化举例
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S-甲基化
发生S-甲基化的药物数目也有限，但比COMT转化的 药物多 巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）是白血病药物6-巯基嘌 呤和它的前药硫唑嘌呤的重要代谢酶，该酶具有多态 性，酶缺陷纯合子患者使用正常剂量时，即出现严重 毒性 类似的芳环和杂环巯基也可能是TPMT的底物
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硫酸转移酶的底物：酚羟基化合物
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硫酸转移酶的底物：羟胺和N-氧化物
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乙酰化
乙酰化的主要底物是芳香伯胺、羟胺（氧和氮都可被乙 酰化）和肼 辅助因子是乙酰辅酶A，它是一种硫酯
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乙酰化
该酶也能催化乙酰基从N-乙酰化的羟胺（异羟肟酸）形 成乙酰氧基产物，即乙酰基从氮到氧的转移，该途径不 需要乙酰辅酶A，例如N-羟基-4-乙酰胺基联苯 该途径导致异羟肟酸活化，芳香胺的乙酰氧基衍生物具 有化学反应性，许多是致癌物，例如肉类高温加热产生 的杂环胺
但吗啡-6-葡萄糖苷酸通过自身分子折叠使极性变小， 容易穿过血脑屏障
酯型葡萄糖苷酸有一定的化学反应性，能够与蛋白发生 共价结合，是导致一些药物特异质反应的原因
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吗啡的葡萄糖醛酸结合物
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葡萄糖醛酸转移酶
葡萄糖醛酸转移酶UDPGTs有两个基因家族，即UGT1和 UGT2 催化化合物的亲核基团进攻UDPG，发生SN2反应，取 代尿苷二磷酸基团 已经鉴定了至少16种酶，9种属于UGT1家族，7种属于 UGT2家族 这些酶的底物选择范围宽且互相有重叠，差别在于对不 同底物的催化效率和Vmax/Km 但有一些例外，UGT1A1是研究最深入的人体内代谢酶， 是胆红素结合和清除的唯一的酶；UGT1A9催化保泰松 C-葡萄糖醛酸结合；UGT2B7催化吗啡类化合物的葡萄 糖醛酸结合活性最强，3-O-葡萄糖苷酸是主要产物，也 生成6-O-葡萄糖苷酸
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引 言
结合代谢酶是保护机体避免外源性物质潜在毒性的第二 大类酶系 通常，结合途径涉及将一个亲水性基团导入到药物分子 中，例如葡萄糖醛酸 其机理涉及一种酶和一个辅助因子，辅助因子是亲水基 团的来源 辅助因子通常含有一个高能键，例如二磷酸酯键，促进 反应进行 结合反应通常使药物分子加上电荷，从而极性更大，促 进肾排泄 但某些结合途径不增加底物的极性，如甲基化和乙酰化， 但这两种途径通常降低药理活性
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胆红素的葡萄糖醛酸结合物
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葡萄糖醛酸结合物的性质
由于葡萄糖醛酸结合在药物上导入一个带负电荷的大基 团，所以通常导致该药物失去药理活性 但也有例外：吗啡-6-葡萄糖苷酸与阿片受体的亲和性 约为吗啡本身的100倍，但吗啡-3-葡萄糖苷酸是阿片受 体拮抗剂 葡萄糖苷酸极性很大，通常不容易穿过血脑屏障
类似的巯基甲基转移酶可以转化脂肪族降压药卡托普 利和抗炎药D-青霉胺
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S-甲基化举例
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N-甲基化
N-甲基转移酶作用于组胺和儿茶酚神经递质， 如去甲肾上腺素，药物数目很有限
N-甲基转移酶的一类底物是含氮杂环的N-甲 基化，特别是含有吡啶结构的化合物，例如 烟酰胺
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N-甲基化举例
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甲基化
甲基转移酶系以SAM为辅助因子，甲基键合在带正电荷的 硫原子上，可向底物的氧、硫或氮原子上转移甲基 甲基化的底物包括儿茶酚、硫醇以及一些含氮化合物
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O-甲基化
许多内源性化合物，例如组胺和去甲肾上腺素等，是甲基转移 酶的底物 一些药物，尤其是与内源性底物结构相似的药物，容易被甲基 化酶转化 儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）是酚羟基甲基化酶，分子量约 25 kDa，既有溶解形式，又有和细胞膜键合形式 其溶解形式存在于肾和肝的胞浆中，膜键合形式存在于脑中 COMT的催化活性要求底物必须有儿茶酚结构，可代谢的药物 有限，包括去甲肾上腺素、左旋多巴、异丙肾上腺素等
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硫酸结合
硫酸转移酶是一个超家族酶系，催化将SO3－转移到底 物的醇羟基或酚羟基上、N-取代芳香或脂肪环化合物的 氮原子上、或吡啶N-氧化物上 硫酸酯化的辅助因子是PAPS 与葡萄糖醛酸结合不同，羧酸不是它的底物 生理上，它们涉及甾体激素和神经递质的代谢和清除 硫酸结合的特点是低容量和高亲和性，底物（如酚类化 合物）在低浓度时以硫酸结合为主，高浓度时以葡萄糖 醛酸结合为主 虽然其不如UGTs底物广泛，但硫酸酯酶是水溶性的， 广泛分布于体内，能够导致在皮肤等组织中生成反应性 代谢物
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N-乙酰转移酶
有两种主要的N-乙酰转移酶，NAT1和NAT2，其活性 部位有一个半胱氨酸，被乙酰辅酶A乙酰化 NAT将乙酰基转移到底物上 两种酶底物有重叠，但NAT1优先酸性底物，例如对氨 基苯甲酸和对氨基水杨酸，而NAT2选择性催化磺胺二 甲嘧啶、肼屈嗪、异烟肼 芳香胺氨基如果存在邻位取代基，则立体位阻通常使其 不能成为NAT1的良好底物 NAT1的活性分布广泛，而NAT2的活性在肝中非常高， 在肠壁活性也比较高，但其他部位活性较低
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谷胱甘肽结合
在结合代谢中，谷胱甘肽-S-转移酶具有独特的作用
GSTs催化谷胱甘肽（三肽）和底物分子的活性亲电部位反应
该部位可由代谢生成，或易受亲核攻击分子中的,-不饱和酮，或 卤代烷基 谷胱甘肽分子中含半胱氨酸巯基，是良好的软亲核试剂，与亲电性 药物或代谢物生成结合物
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谷胱甘肽结合
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硫酸转移酶的辅助因子
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硫酸转移酶
人体内至少有7种硫酸转移酶，参与药物代谢最多的是3种 SULT1A蛋白 这些酶的代表性底物是4-硝基苯酚（1A1和1A2）或多巴 胺（1A3） 硫酸转移酶催化的最著名的代谢反应是解热镇痛药对乙酰 氨基酚，以及前致癌物N-羟基-2-乙酰胺基芴的硫酸酯化 硫酸酯是良好的离去基团，因此，形成硫酸酯结合物可能 导致产生反应性代谢物 降压药米诺地尔在头皮中能够刺激头发生长，涉及毛囊中 N-氧化物的硫酸酯化 和葡萄糖醛酸结合一样，硫酸酯化通常使底物失活，但有 时也可能导致活化
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谷胱甘肽结合物转化为硫醇尿酸
谷胱甘肽结合物常常在转化为硫醇尿酸后，排泄到尿中 硫醇尿酸是N-乙酰半胱氨酸结合物 转化过程涉及谷胱甘肽结合物水解，失去谷氨酸和甘氨 酸，保留半胱氨酸，然后半胱氨酸结合物在肾中N-乙酰 化，最后排泄 虽然这是谷胱甘肽结合物经典的代谢途径，但尿中通常 含有原形谷胱甘肽结合物、甘氨酸结合物和硫醇尿酸 此外，许多谷胱甘肽结合物，特别是分子量大的结合物， 从胆汁排泄
氨基酸结合
氨基酸结合的主要底物是苯甲酸和相关的芳香羧酸，例如苯乙酸、苯 氧乙酸、苯乙烯酸等 在人体，用于结合的主要氨基酸是甘氨酸，但谷氨酸和牛磺酸也可能 是辅助因子 在鸟类，用于结合的主要氨基酸是鸟氨酸
在多数结合反应中，辅助因子被活化；但氨基酸结合是底物被活化， 首先与ATP反应生成AMP结合物，然后转化为辅酶A硫酯
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葡萄糖醛酸结合
葡萄糖醛酸与药物结合是最常见的结合代谢途径，一方面 由于其底物广泛，另一方面由于该途径常常占较大比例 所涉及的酶称为葡萄糖醛酸转移酶，辅助因子是UDPGA 其机理是底物对辅助因子的亲核取代SN2反应，导致-葡 萄糖醛酸构型转化为-葡萄糖苷酸 该反应一般是底物中的氧原子为亲核基团，R-OH 但其他亲核原子也可以使药物成为葡萄糖醛酸结合的底物， 例如氮、硫、甚至碳原子（碳负离子）可以分别生成N-, S-, C-葡萄糖苷酸