药物化学(第七版)第七章抗生素分解
药物化学教案抗生素
一、教案基本信息1. 课程名称：药物化学2. 章节名称：抗生素3. 课时安排：2课时（90分钟）4. 教学目标：a. 了解抗生素的定义、分类及作用机制b. 掌握常见抗生素的名称、结构特点及临床应用c. 了解抗生素的耐药性问题及应对策略二、教学内容1. 抗生素的定义及作用机制a. 抗生素的来源及发展历程b. 抗生素的作用对象及作用机制c. 抗生素的药理学特点2. 抗生素的分类a. β-内酰胺类抗生素b. 大环内酯类抗生素c. 氨基糖苷类抗生素d. 四环素类抗生素e. 其他类抗生素3. 常见抗生素的名称、结构特点及临床应用a. β-内酰胺类抗生素：如青霉素、头孢菌素等b. 大环内酯类抗生素：如红霉素、克拉霉素等c. 氨基糖苷类抗生素：如庆大霉素、链霉素等d. 四环素类抗生素：如四环素、多西环素等e. 其他类抗生素：如氯霉素、甲砜霉素等4. 抗生素的耐药性问题a. 耐药性的产生原因及机制b. 耐药性对临床治疗的影响c. 耐药性监测及控制措施5. 抗生素的合理应用及注意事项a. 抗生素的选用原则b. 抗生素的给药途径及剂量c. 抗生素的联合应用d. 抗生素的副作用及不良反应处理三、教学方法1. 讲授法：讲解抗生素的定义、分类、作用机制等基本知识2. 案例分析法：分析典型抗生素的临床应用及耐药性问题3. 小组讨论法：探讨抗生素的合理应用及注意事项4. 互动提问法：激发学生思考，巩固所学知识四、教学评价1. 课堂问答：评估学生对基本知识的掌握程度2. 小组讨论报告：评估学生在讨论中的参与程度及分析能力3. 课后作业：检验学生对课堂内容的复习及应用能力五、教学资源1. 教材：《药物化学》2. 课件：抗生素相关图片、结构式、示意图等3. 网络资源：抗生素相关研究进展、临床应用案例等4. 实验室资源：抗生素样品、耐药性检测试剂等六、教学活动安排1. 第一课时：a. 抗生素的定义及作用机制（20分钟）b. 抗生素的分类及结构特点（20分钟）c. 常见抗生素的临床应用（15分钟）d. 耐药性问题的基本概念（10分钟）e. 课堂问答及讨论（10分钟）2. 第二课时：a. 抗生素的耐药性机制及影响（20分钟）b. 抗生素的合理应用及注意事项（15分钟）c. 案例分析及小组讨论（20分钟）d. 互动提问及总结（10分钟）七、教学实施步骤1. 第一课时：a. 引入抗生素的概念，讲解其来源及发展历程b. 详细介绍抗生素的作用机制，通过示例说明其对细菌的杀灭作用c. 展示不同类抗生素的结构特点，分析其结构与活性的关系d. 列举常见抗生素，讲解其临床应用场景及注意事项e. 讨论抗生素的耐药性问题，介绍其产生原因及影响因素2. 第二课时：a. 深入讲解抗生素耐药性的机制，包括细菌产生酶的机制等b. 分析耐药性对临床治疗的影响，如治疗失败、药物剂量增加等c. 探讨抗生素的合理应用，包括选用原则、给药途径、剂量控制等d. 通过案例分析，让学生了解抗生素耐药性的实际影响及应对措施e. 进行互动提问，巩固所学知识，总结抗生素的重要性和正确使用方法八、教学反思1. 反思教学内容：是否全面介绍了抗生素的相关知识，是否突出了耐药性问题的重要性2. 反思教学方法：讲授、案例分析、小组讨论等方法是否有效，学生参与度如何3. 反思教学效果：学生对知识的掌握程度，对耐药性问题的理解，以及合理应用抗生素的能力4. 改进措施：根据反思结果，调整教学内容和方法，以便更有效地传授知识九、教学拓展活动1. 组织学生进行抗生素耐药性监测的实验室实践，提高其实际操作能力2. 邀请临床医生分享抗生素治疗的实际案例，增加学生的实践经验3. 开展抗生素知识问答竞赛，激发学生的学习兴趣和竞争意识4. 引导学生进行抗生素相关课题的研究，培养其科研思维和探究能力十、教学评估与反馈1. 课后收集学生作业，评估学生对课堂内容的掌握情况2. 听取学生的反馈意见，了解教学过程中的优点和不足3. 通过课后访谈或问卷调查，了解学生对抗生素知识的理解和应用能力4. 根据评估结果，调整教学计划和策略，以提高教学质量十一、教学设计与准备1. 准备教案：详细规划每一环节的内容和时间分配2. 制作课件：使用清晰的图片和图表来辅助讲解3. 准备案例材料：选取具有代表性的抗生素耐药性案例4. 准备实验室材料：确保实验室设备齐全，用于耐药性监测实践5. 安排guest speaker：联系临床医生或研究人员来分享实践经验十二、教学注意事项1. 确保语言清晰、简明扼要，便于学生理解2. 鼓励学生提问和参与讨论，提高课堂互动性3. 注意节奏和逻辑性，确保教学内容的连贯性4. 使用多种教学方法，以适应不同学生的学习风格5. 强调抗生素合理使用的临床重要性，培养学生的责任感和职业素养十三、课堂管理1. 建立明确的课堂规则，保持秩序2. 鼓励学生尊重他人，积极参与3. 及时反馈，鼓励学生的正确行为4. 处理纪律问题，确保教学活动顺利进行5. 创造安全、支持性的学习环境，使学生能够自由表达自己的想法十四、教学调整与应变1. 准备应对技术问题的备用方案，如投影或音响设备故障2. 根据学生的反应和学习进度，灵活调整教学内容和节奏3. 准备额外的练习题或案例，以应对学生的不同需求4. 及时复习和巩固新知识，确保学生理解5. 在必要时，提供额外的辅导或学习资源，帮助学生赶上进度十五、课后作业与辅导1. 布置相关的阅读材料和练习题，加深学生对课堂内容的理解2. 设定合理的时间表，让学生有足够的时间完成作业3. 鼓励学生提出问题，提供办公室时间或在线辅导4. 及时批改作业，提供具体的反馈，帮助学生改进5. 对于学习有困难的学生，提供额外的支持和指导，确保他们能够跟上课程进度。
药物化学重点第七版
第二章中枢神经系统药物第一节镇静催眠药5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮巴比妥类、环丙二酰脲（巴比妥酸）的衍生物弱酸性(pKa为7.8)可做成钠盐作注射用；水解性：其钠盐水溶液放置易水解，故本类药物的钠盐注射液应做成粉针剂，临用前配制。
与硝酸银试液作用-生成银盐沉淀，沉淀溶于过量氨试液中与吡啶和硫酸铜溶液作用-生成紫蓝色络盐肝脏，50％羟基化后再与葡萄糖醛酸化合物结合，经肾排出R1 =巴比妥类构效关系：1．丙二酰脲的衍生物，5位碳原子的总数在4-8，药物有适当的脂溶性，有利于药效发挥。
碳数超过8，具有惊厥作；2．引入亲脂基团，将C-2上的氧以硫代替，硫喷妥钠酸性降低，脂溶性增大，起效快、短。
3．在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性，起效快；两个氮上都引入甲基，产生惊厥。
苯巴比妥：5-乙基-5-苯基-2,4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮苯巴比妥的用法注意事项：1. 久用能成瘾2. 肝功能严重减退者慎用。
3. 注射剂用注射用水配成5-10％溶液，现配现用。
静注宜缓慢。
给药过程中应注意观察病人的呼吸及肌肉松弛程度，以恰能抑制惊厥为宜。
9结构与作用时间长短的关系：与5位上的取代基的氧化性质有关：•5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃不易被氧化而吸收，作用时间长•5位取代基为支链或不饱和时，代谢迅速,主要以代谢产物形式排出体外, 镇静、催眠作用时间短。
影响药效的另外两个因素1. 解离常数：以分子形式透过生物膜；以离子形式产生作用2. 脂水分配系数：脂溶性和水溶性的相对大小。
P = C0/C w一定的脂水分配系数：保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位溶于水：在体液中转运；溶于脂：透过细胞膜1-甲基-5-苯基- 7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮苯并二氮杂卓类七元亚胺内酰胺环是活性必需；酒石酸唑吡坦N，N，6-三甲基-2-（4-甲基苯基）咪唑[1,2-a]并吡啶-3-乙酰胺.（半酒石酸盐）10第二节抗癫痫药5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐长期应用苯妥英钠可致牙龈增生5H-二苯并[ b,f ]氮杂卓-5-甲酰胺苯并二氮卓类11第三节抗精神失常药（强大的多巴胺受体阻滞剂）N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐吩噻嗪类2-位氯原子的作用：引起分子不对称性——抗精神病作用药物的重要的结构特征（侧链倾斜于含氯原子的苯核、失去氯则无抗精神病作用）副作用：口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘等1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-丁酮丁酰苯类（对氯苯基、对氟苯甲酰基、对羟基哌啶、丁酰苯）12构效关系作用特点首过效应强普鲁卡因的衍生物：苯甲酰胺类：主要作用于多巴胺受体舒必利氯氮平（Clozapine）苯并二氮杂卓类非典型的抗精神病药广谱抗精神病药，作用强；临床用以治疗多种类型精神分裂症（锥体外系反应轻、对其它药物治疗无效的病人也可能有效）。
抗生素(药物化学课件)
图中央是青霉菌，周围是致病细菌。距青霉菌最远 的细菌个大、色浓，活力十足；距青霉菌较近的细 菌个较小、色较浅，活力较差；而最接近青霉菌的 细菌个最小、色发白，显然已经死亡
HH
S
N
H
N
N
OO
COOH
SN NH
N O
O
噻唑 胺
S H2N
N
甲氧 肟基
O
HH
S
N
H
N
N
OO
COOH
SN NH
N O
O
S H2N
N
O H
N H N OO
H S
N
COOH
O O
S
O
HH
H2N
S
N
N
H
N
N
N
OO
HOOC
COOH
头孢曲松 头孢噻肟 头孢他啶
（4）第四代：80年代末到90年代初开发上市。头 孢吡肟、头孢立定。对G＋的作用比第一代强，对 G－作用强于第三代，耐酶性更强。
O H
N H
O
H S
N H COOH
pH=4
O N H
O O
S
N+ H HN
+
H COOH
O
HO
H
S N
N
H COOH
青霉二酸
O+
H3C CH3 O
SH H
OH NH2
（3）在碱性条件下或某些酶（如β-内酰胺酶）作用下，开
药物化学教案抗生素
一、教案基本信息教案名称：药物化学教案-抗生素课时安排：2课时（90分钟）教学目标：1. 了解抗生素的定义、分类及作用机制。
2. 掌握常见抗生素的名称、结构特点及临床应用。
3. 了解抗生素的耐药性问题及其解决方法。
教学重点：1. 抗生素的分类及作用机制。
2. 常见抗生素的名称、结构特点及临床应用。
教学难点：1. 抗生素的结构特点及作用机制。
2. 抗生素的耐药性问题及其解决方法。
二、教学准备教材或教学资源：《药物化学》、《抗生素化学》等。
教学工具：投影仪、教学PPT、黑板、粉笔。
三、教学过程1. 引入新课教师通过展示抗生素的图片，引导学生回顾抗生素在医学中的应用，激发学生的兴趣。
2. 讲解抗生素的定义及分类教师简要介绍抗生素的定义，引导学生了解抗生素的分类，包括β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类等。
3. 讲解抗生素的作用机制教师详细讲解抗生素的作用机制，包括抑制细菌细胞壁合成、抑制蛋白质合成、抑制核酸合成等。
4. 分析常见抗生素的结构特点及临床应用教师展示常见抗生素的结构式，引导学生分析其结构特点，并介绍其在临床上的应用。
5. 课堂互动教师提问学生关于抗生素的知识，学生回答后，教师给予点评和补充。
四、课后作业1. 复习抗生素的分类及作用机制。
2. 学习常见抗生素的结构特点及临床应用。
五、教学反思教师在课后对自己的教学进行反思，看是否达到教学目标，学生是否掌握了抗生素的相关知识。
如有需要，可对教学方法和教学内容进行调整。
六、教学内容拓展1. 抗生素的耐药性问题教师讲解抗生素耐药性的概念，引导学生了解耐药性产生的原因及传播途径。
2. 抗生素的解决耐药性问题的方法教师介绍抗生素耐药性监测、抗生素使用指导、新型抗生素研发等方法，以应对耐药性问题。
七、案例分析教师展示抗生素耐药性案例，引导学生分析案例中存在的问题，并提出解决方案。
八、课堂讨论1. 教师组织学生就抗生素的使用及耐药性问题进行讨论。
2. 学生分享自己的观点，教师给予点评和指导。
药物化学-7抗肿瘤药【优质PPT】
pH>7发生水解，失活，故制成盐酸 盐，使pH在3.0~5.0
临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病
缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择 性差。
2021/9/8
6
一、氮芥类
作用机制： 氮芥类化合物分子由两部分组成 ❖ 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 ❖ 载体部分的改变可改善药物在体
内的药代动力学性质 ❖ 根据载体的不同可分为脂肪氮芥
2021/9/8
23
三、亚硝基脲类
5.氯脲霉素
链佐星的N位甲基取代成为β-氯乙基，
活性相似，毒副作用更小，尤其对骨髓的抑制
副作用更小
OH
HO
O
HO
Cl
HN OH
NN O
2021/9/8
O
24
四、甲磺酸酯及多元醇类
❖ 非氮芥类烷化剂
❖ 特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子
1.白消安（又名马利兰）*代表药
❖ 也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。 作用机理： ❖ 在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电
基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶） 中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子 失活，阻碍其正常生理功能。 缺点： ❖ 烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常 细胞也产生抑制，产生严重的副反应。 ❖ 易产生耐药性
物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度 不大，且不稳定，遇热易分解
2021/9/8
13
一、氮芥类
设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑
1. 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞， 利用前体药物起到靶向作用。
2. 磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度， 从而降低烷基化能力。
药物化学人卫版-第七章-抗肿瘤药ppt课件
Cl
N
O
N
N
H
Cl
药物化学
含糖载体的亚硝基脲类药物
HO
氯脲霉素
O
HO
OH
链佐星
OH
OH
O
NO
HN
OH
N
OH
OH
Cl
O
HN
N
O
O
N
糖载体使水溶性增加，对胰
小岛细胞癌有独特疗效
活性与链佐星相似但毒
副作用更小，特别是对
骨髓抑制的副作用更小
药物化学
药物化学
四、磺酸酯
sulfonate
又名：马 利兰
白消安
NO
H
N
N
Cl
Cl
O
药物化学
2、亚硝基脲类药物的结构特征
➢具有β－氯乙基亚硝基脲的结构
单元
NO
H
N
N
Cl
Cl
O
药物化学
3、临床作用
广谱的抗肿瘤活性
β－氯乙基具有较强亲脂性，易透过血脑屏障
适用于脑瘤、转移性脑瘤、及其它中枢神经系
统
肿瘤，恶性淋巴瘤等的治疗
药物化学
4、作用机制
N-亚硝基的存在
反应或按SN1烷基化
➢凡是具有此类结构的有机化合物均可能成为烷化剂
➢磺酸酯即属于此类非氮芥类烷化剂
药物化学
3、发现
在有机合成的烷基化反应中，认识到
• 甲磺酸酯基的存在，可以使C-O键之间变得活
泼，成为有用的烷基化试剂
• 基于这一点的认识，在氮芥类药物发现后，人
们就开始研究磺酸酯类药物
• 1-8个亚甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性，可
药物化学(第七版)第七章
一、嘧啶拮抗剂:
O HN N H 尿嘧啶U O
O N
O
NH2
HN
O
N H
N H
胞嘧啶C
胸腺嘧啶T
•嘧啶拮抗剂: 尿嘧啶衍生剂、胞嘧啶衍生剂
1.氟尿嘧啶Fluorouracil
O
O HN O N H F
HN O N H
5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮 5-Fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione 简称：5-FU
第七章抗肿瘤药Antineoplastic Agents
肿瘤的特点：细胞或变异细胞异常增殖，常形成 肿块 肿瘤：良性肿瘤包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围 组织(不转移) 恶性肿瘤不包在荚膜内，增殖迅速，能侵入周围组 织(转移)，潜在的危险大 治疗方法：手术治疗、放射治疗lophosphamide
1 O O P N 3 NH
Cl . Cl H2O
P－[N,N-双( β -氯乙基)氨基]-1-氧- 3-氮-2-磷杂环 己烷-P-氧化物一水合物 N,N-Bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2oxazaphosphorin-2-amine 2-oxide monohydrate 又名：癌得星
抗肿瘤药分类——根据作用靶点
直接作用于DNA –生物烷化剂、金属铂配合物、博来霉素类、 DNA拓扑异构酶抑制剂 干扰DNA合成的药物 –抗代谢药物 作用于有丝分裂过程，影响蛋白质的合成 –某些天然活性成分
按其作用原理和来源可分为：
生物烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物有效成分 抗肿瘤金属化合物 肿瘤治疗的新靶点及其药物(酪氨酸酶抑制 剂）
Ar N Cl Ar N X
药物化学教案抗生素
一、教案基本信息教案名称：药物化学教案--抗生素课时安排：2课时（90分钟）教学目标：1. 了解抗生素的定义、分类及作用机制。
2. 掌握常见抗生素的名称、结构特点及临床应用。
3. 了解抗生素的耐药性问题及其解决方法。
教学内容：1. 抗生素的定义及分类。
2. 抗生素的作用机制。
3. 常见抗生素的名称、结构特点及临床应用。
4. 抗生素的耐药性问题及其解决方法。
教学方法：1. 讲授法：讲解抗生素的定义、分类、作用机制及常见抗生素的特点。
2. 案例分析法：分析抗生素的临床应用及耐药性问题。
3. 小组讨论法：分组讨论抗生素的耐药性问题及其解决方法。
教学准备：1. 教学PPT：包含抗生素的定义、分类、作用机制及常见抗生素的特点。
2. 案例材料：抗生素临床应用及耐药性案例。
3. 分组讨论材料：耐药性问题及解决方法。
二、教学过程第一课时一、导入（10分钟）教师通过提问方式引导学生思考抗生素在医学中的重要性，激发学生兴趣。
二、讲解抗生素的定义及分类（15分钟）1. 抗生素的定义：抗生素是一类能抑制或杀灭细菌、真菌、放线菌等微生物的药物。
2. 抗生素的分类：根据来源和化学结构，抗生素可分为天然抗生素、半合成抗生素和合成抗生素。
三、讲解抗生素的作用机制（20分钟）1. 抗生素的作用机制：抗生素通过抑制细菌的生长和繁殖，或破坏细菌的细胞壁、蛋白质合成、核酸合成等生理过程，达到治疗感染性疾病的目的。
四、案例分析（15分钟）教师展示抗生素临床应用及耐药性案例，引导学生分析抗生素的使用及耐药性问题。
第二课时一、讲解常见抗生素的名称、结构特点及临床应用（20分钟）1. β-内酰胺类抗生素：如青霉素、头孢菌素等。
2. 大环内酯类抗生素：如红霉素、吉他霉素等。
3. 氨基糖苷类抗生素：如链霉素、庆大霉素等。
4. 四环素类抗生素：如四环素、多西环素等。
5. 其他类抗生素：如氯霉素、甲砜霉素等。
二、小组讨论抗生素的耐药性问题及其解决方法（25分钟）1. 教师将学生分成若干小组，每组讨论一个耐药性问题及解决方法。
药物化学7抗生素PPT课件
抗生素可用于动物的保健和预防性治疗，以降低动物患病风险。
动物检疫
在动物检疫中，抗生素可用于检测动物是否携带特定病原菌。
04 抗生素的耐药性
抗生素耐药性的产生原因
抗生素滥用
01
不合理的抗生素使用导致病菌产生抗药性，如无指征用药、剂
量不足或频繁换药等。
自然选择
02
病菌在繁殖过程中会发生变异，部分变异后的病菌对抗生素敏
某些抗生素可作为饲料添加剂，促进动物生长， 提高养殖效益。
防治动物疾病
抗生素在防治动物疾病方面发挥了重要作用，特 别是在养殖业中。
提高农作物产量
某些抗生素也被用于提高农作物产量，但其安全 性需进一步评估。
抗生素在兽医领域的应用
防治动物疾病
抗生素在防治动物疾病方面具有重要作用，如禽畜的肺炎、肠炎 等。
骨髓抑制
长期使用某些抗生素可能影响 骨髓造血功能，导致贫血或白 细胞减少。
抗生素不良反应的预防与处理
01
02
03
04
严格掌握适应症
合理选用抗生素，避免不必要 的预防用药。
遵循医嘱
按照医生推荐的剂量和疗程使 用抗生素，不要自行增减剂量
或停药。
注意观察不良反应
在使用抗生素过程中，密切观 察可能出现的不良反应，及时
氨基糖苷类
对革兰氏阴性杆菌有强大抗菌作用，对其他细菌包括革 兰氏阳性球菌的作用差。
四环素类
包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等，对革兰氏 阳性菌和阴性菌作用强，对立克次体、支原体、衣原体 、某些原虫及某些病毒也有抑制作用。
氯霉素类
对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有抑制作用，几乎所 有细菌对其高度敏感。
感度降低，从而产生耐药性。
药物化学丨抗生素
药物化学丨抗生素抗生素按结构类型分4类（作用机制）1.β-内酰胺类（抑制细菌细胞壁的合成）2.四环素类（干扰蛋白质的合成）3.氨基糖苷类（干扰蛋白质的合成）4.大环内酯类（干扰蛋白质的合成）β-内酰胺类基本结构特征：（1）含四元β-内酰胺环，与另一个含硫杂环环拼合青霉素类基本结构是6氨基青霉烷酸（6-APA），头孢菌素类是7-氨基头孢霉烷酸（ 7-ACA）（2）2位含有羧基，可成盐，提高稳定性（3）均有可与酰基取代形成酰胺的伯氨基。
酰胺侧链引入，可调节抗菌谱、作用强度、理化性质（4）都具有旋光性，青霉素：2S、5R、6R头孢霉素：6R、7R一、青霉素及半合成青霉素类（一）青霉素钠1.化学名：（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基） -7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[ 3.2. 0 ]庚烷-2-甲酸钠盐2.性质不稳定：内酰胺环不稳定酸、碱、β-内酰胺酶导致破坏（1）不耐酸（2）碱性分解及酶解（3）半衰期短解决办法有三种①排泄快，与丙磺舒合用②羧基酯化，缓慢释放③与胺成盐延长时间（4）过敏反应生产过程中引入杂质青霉噻唑等高聚物是过敏源过敏源的抗原决定簇：青霉噻唑基青霉素的缺点：不耐酸，不能口服（1）耐酸青霉素6位侧链具有吸电子基团不耐酶，引起耐药性（2）耐酶青霉素侧链引入体积大的基团，阻止酶的进攻抗菌谱窄（3）广谱青霉素侧链引入极性大的基团，如氨基发展半合成青霉素词干：西林半合成青霉素（二）氨苄西林化学名：6-[D-（-）-2-氨基-苯乙酰氨基 ]青霉烷酸三水化合物4个手性碳，临床用右旋体（1）性质同青霉素，可发生各种分解（2）含游离氨基，极易生成聚合物（共性）（3）具α-氨基酸性质，与茚三酮作用显紫色，具肽键，可发生双缩脲反应第一个广谱青霉素（三）阿莫西林化学名：（2S,5R,6R）-3,3- 二甲基-6-［（R）-（-）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基］-7- 氧代 -4-硫杂 -1-氮杂双环[3.2.0] 庚烷 -2-甲酸三水合物。
药物化学第七版
第12页/共46页
天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表
年代 天然物的分离、结构阐明、合成
1950 胡萝卜素全合成成功 1951 麦角生物碱结构阐明 1952 吗啡全合成成功 1953 胰岛素结构阐明 1953 发现利血平 1960 Vit D3 全合成成功 1966 PGE1 绝对构型确定 1970 甲状腺释放因子全合成成功 1972 Vit B12 全合成成功 1983 青蒿素全合成成功 1988 青蒿素新药上市作为药用
年代 重要合成药物发明
1924 硝酸甘油 Nitroglycerin 1927 帕马喹 Pamaquine 1931 丁卡因 Tetracaine 1932 海索比妥 Hexobarbital 1933 磺胺柯定 Sulfachrysoidine 1936 磺胺 Sulfanilamide 1945 氯喹 Chloroquine 1945 甲硫氧嘧啶 Methylthiouracil 1964 甲基多巴 Methyldopa 1967 可乐定 Clonidine 1967 乙胺丁醇 Ethambutol 1969 格列本脲 Glibenclamide 1970 甲氧苄啶 Trimethoprin
第11页/共46页
天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表
年代 天然物的分离、结构阐明、合成
1921 胰岛素分离取得纯品 1925 吗啡的化学结构得以阐明 1926 通过光照获得 Vit D 1928 Vit C 分离出纯品 1932 从睾丸中分离出第一个雄性激素 1933 Vit C 全合成成功 1936 分离出皮质激素并确定化学结构 1937 Vit A 全合成成功 1939 Vit B1 结构阐明、全合成成功 1940 发现青霉素并分离得到纯品 1944 奎宁全合成成功 1944 链霉素分离得到纯品 1947 发现氯霉素并阐明其结构
第七版07药物化学第七章
肿瘤•细胞在外来和内在有害因素的长期作用下发生过度增殖而生成的新生物。
•良性肿瘤：包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围组织，即不转移，对人体健康影响较小；•恶性肿瘤：增殖迅速，能侵入周围组织，潜在的危险性大。
恶性肿瘤•严重威胁人类健康的常见病和多发病•死亡率第二位–仅次于心脑血管疾病抗肿瘤药的应用•始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤•现在化学治疗已经有很大进展•应用趋势：单一治疗→综合治疗单一药物→联合用药保守治疗→根治治疗抗肿瘤药分类——根据作用靶点•直接作用于DNA–生物烷化剂、金属铂配合物、博来霉素类、DNA拓扑异构酶抑制剂•干扰DNA合成的药物–抗代谢药物•作用于有丝分裂过程，影响蛋白质的合成–某些天然活性成分生物烷化剂的定义•在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，•进而与生物大分子中含有丰富电子的基团，–如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等–如DNA、RNA或某些重要的酶类•发生共价结合，使其丧失活性或者使DNA分子发生断裂。
毒副反应•属于细胞毒类药物–对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用–如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞•产生严重的副反应–恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等•易产生耐药性而失去治疗作用烷化剂分类-按化学结构•氮芥类•乙撑亚胺类•亚硝基脲类•磺酸酯类芥子气糜烂性毒剂，能直接损伤组织细胞，引起局部炎症，吸收后能导致全身中毒，对淋巴癌有治疗作用。
氮芥类药物结构特点和分类载体部分：•R可以为脂肪基、芳香、氨基酸、杂环、甾体等•影响药物的吸收、分布等药代动力学性质，提高选择性、抗肿瘤活性，影响毒性等。
烷化剂的作用过程--脂肪氮芥•生理pH7.4时，脂肪氮芥的β-氯原子离去生成乙撑亚胺离子，与DNA的亲核中心起烷化作用，为双分子亲核取代反应（SN2）。
•反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度，抗瘤谱广，选择性差，毒性也较大。
烷化剂的作用过程--芳香氮芥代表性药物--脂肪氮芥代表性药物--芳香氮芥苯丁酸氮芥(瘤可宁)•治疗慢性淋巴性白血病的首选药物•临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较好代表性药物--氨基酸氮芥•设想：肿瘤细胞在增殖过程中需要蛋白质和氨基酸，那么氨基酸氮芥可以使药物在肿瘤部位聚集，提高组织选择性，从而降低毒副作用氮芥的结构改造•先导化合物——氮芥•目的：降低毒性–减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性-同时，也降低了氮芥的抗瘤活性环磷酰胺--增加选择性的前药•在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织•研究设想：–含磷酰氨基的前体药物，在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用–吸电子的磷酰基降低了烷基化能力，降低毒性–在体外对肿瘤细胞无效，体内有效实际的代谢途径环磷酰胺的合成•环磷酰胺，抗瘤谱广：用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效•特殊毒性：膀胱毒性，产生血尿，可能与代谢产物丙烯醛有关。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
4. β-内酰胺类抗生素的选择性
• 哺乳动物细胞无细胞壁； • 细菌细胞有细胞壁： ––G+的细胞壁黏肽含量比G-高； ––青霉素对G+的活性比较高。
二、青霉素类
1.天然青霉素 – 从青霉素培养液和头孢菌素发酵液中得到共七种。 – 苄青霉素(青霉素G，Penicillin G)具有临床应用价值，第一个临床应用的抗 生素，生物发酵得到。
概 述
• 主要指青霉素类和头孢菌素类。
• 1929年英国医生Fleming首先发现青霉素具有明 显抑制革兰氏阳性菌的作用；1941起，青霉素G 开始应用于临床。
• 由于青霉素在使用中发现有过敏反应、耐药性、 抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点，因此对其进 行结构修饰，得到一系列耐酸、耐酶、广谱的 半合成青霉素类药物。
青-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共 平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1C6轴折叠。
O N
O O O
N
S
青霉素
头孢菌素
青霉素钾的单晶衍射 三维立体结构图像
3. β-内酰胺类抗生素的作用机制
• 所有β-内酰胺类抗生素的作用机制认为是抑 制细菌细胞壁的合成。 • 细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层刚 性结构，它决定着微生物细胞的形状，保 护其不因内部的高渗透压而破裂。
以革兰氏阳性菌为例：
-细胞壁富含多层较厚的黏肽，围绕在细胞膜的外围。细胞壁的合成包
括：肽链的增长和肽链的交联。
细胞壁生物合成示意图
青霉素作用本质:
因部分结构和短黏肽链末端D-Ala-D-Ala在立体结构上非常 类似，可以取代黏肽的D-Ala-D-Ala ，竞争性地和黏肽转肽酶 活性中心以共价键结合，导致该酶失活。 这种不可逆的酶抑制作用使细胞壁的交联程序受阻，细胞 壁的结构不完整，进而导致杀死细菌。
第八章 抗 生 素 Antibiotics
人民卫生出版社
第八章
1
抗 生 素
antibiotics ) antibiotics ) antibiotics)
b-内酰胺类抗生素(b-lactam
2 3 4
四环素类抗生素(tetracyclines
氨基苷类抗生素(aminoglycoside 大环内酯类抗生素(macrolide
一、基本结构特点和作用机制 • 定义：分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环 的抗生素。 • β-内酰胺环的作用： – 四元环张力较大，其化学性质不稳定，易发生 开环导致失活； – β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细 菌的生长。
1. β-内酰胺类抗生素的分类
• • • • • • 青霉素类—青霉烷 头孢菌素类—头孢烯 碳青霉烯类 青霉烯类 氧青霉素类-氧青霉烷 单环β-内酰胺
• 1945年发现头孢菌素；1962年第一代头孢菌素 用于临床。 • 头孢菌素类抗生素是二十世纪七十年代以来 发展最迅速、上市品种最多的一类抗生素， 先后出现第二代、第三代和第四代。 • 具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性 低等特点，在临床上得到了大量的应用。 • 头孢菌素类抗生素在世界抗感染药物市场中 占较大比重，目前其销售额约占抗感染药物 销售额的40%。
─包括青霉素类和头孢菌素类 • 损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。
─包括多黏菌素和短杆菌素 • 抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。 ─包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素 • 抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。
─包括利福平等
第一节 β-内酰胺抗生素 β-Lactam Antibiotics
• β-内酰胺环：除单环β-内酰胺抗生素外，β-内酰胺 环与另一个五元环或六元环相稠。 • 羧基：与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。 • 酰胺基侧链：β-内酰胺环羰基α-碳都有一个酰胺基 侧链。
青霉素类
头孢菌素类
碳青霉烯类
• 手性：
– 青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，具有 活性的绝对构型是2S，5R，6R。 – 头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原子，具 有活性的绝对构型是6R，7R。 – β-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且 还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异 构体间的活性有很大的差异。
6 7 O 5 N 1 4 3 2 7 O N 2 1 Penem 6 5 4 S 3
6
5
4 S 3 8 O
7
6 N 1
5 S
4 3
N O 7 1 2 Penam
2 Cef m
6
5 N 1
4 O 3
3
2 N 1
Carbapenem
O 7 2 Oxypenam
O 4
Monobactam
2. β-内酰胺类抗生素的化学结构特点
青霉素G
青霉素X
青霉素V
青霉素N
青霉素K
青霉素F
双氢青霉素
青霉素钠
• 本品是青霉素G（benzylpenicillin）的钠盐， • （2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠 • Monosodium(2S，5R，6R)-3，3-dimethyl-7-oxo-6[(phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid • 由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰胺侧链构成。
antibiotics)
5
氯霉素类抗生素
(chloramphenicol antibiotics )
抗生素定义
• 是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢 产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰 物，在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀 灭或抑制作用的药物。
– 抑制病原菌的生长——用于治疗细菌感染性疾病； – 某些具有抗肿瘤活性——用于肿瘤的化学治疗； – 免疫抑制、刺激植物生长作用。
• 不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品 工业方面。
来 源
• 生物合成(发酵)：使微生物加快新陈代谢，产生抗生素。 • 化学全合成 • 半合成方法 通过结构改造，得到半合成抗生素： –增加稳定性 –降低毒副作用 –扩大抗菌谱 –减少耐药性 –改善生物利用度 –提高治疗效力
抗生素的作用机制
• 干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。