药物化学(第七版)第七章抗生素分解

青霉素G
青霉素X
青霉素V
青霉素N
青霉素K
青霉素F
双氢青霉素
青霉素钠
• 本品是青霉素G（benzylpenicillin）的钠盐， • （2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠 • Monosodium(2S，5R，6R)-3，3-dimethyl-7-oxo-6[(phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid • 由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰胺侧链构成。
• 不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品 工业方面。
来 源
• 生物合成(发酵)：使微生物加快新陈代谢，产生抗生素。 • 化学全合成 • 半合成方法 通过结构改造，得到半合成抗生素： –增加稳定性 –降低毒副作用 –扩大抗菌谱 –减少耐药性 –改善生物利用度 –提高治疗效力
抗生素的作用机制
• 干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。
─包括青霉素类和头孢菌素类 • 损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。
─包括多黏菌素和短杆菌素 • 抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。 ─包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素 • 抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。
─包括利福平等
第一节 β-内酰胺抗生素 β-Lactam Antibiotics
以革兰氏阳性菌为例：
-细胞壁富含多层较厚的黏肽，围绕在细胞膜的外围。细胞壁的合成包
括：肽链的增长和肽链的交联。
细胞壁生物合成示意图
青霉素作用本质:
因部分结构和短黏肽链末端D-Ala-D-Ala在立体结构上非常 类似，可以取代黏肽的D-Ala-D-Ala ，竞争性地和黏肽转肽酶 活性中心以共价键结合，导致该酶失活。 这种不可逆的酶抑制作用使细胞壁的交联程序受阻，细胞 壁的结构不完整，进而导致杀死细菌。
概 述
• 主要指青霉素类和头孢菌素类。
• 1929年英国医生Fleming首先发现青霉素具有明 显抑制革兰氏阳性菌的作用；1941起，青霉素G 开始应用于临床。
• 由于青霉素在使用中发现有过敏反应、耐药性、 抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点，因此对其进 行结构修饰，得到一系列耐酸、耐酶、广谱的 半合成青霉素类药物。
• β-内酰胺环：除单环β-内酰胺抗生素外，β-内酰胺 环与另一个五元环或六元环相稠。 • 羧基：与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。 • 酰胺基侧链：β-内酰胺环羰基α-碳都有一个酰胺基 侧链。
青霉素类
头孢菌素类
碳青霉烯类
• 手性：
– 青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，具有 活性的绝对构型是2S，5R，6R。 – 头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原子，具 有活性的绝对构型是6R，7R。 – β-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且 还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异 构体间的活性有很大的差异。
• 1945年发现头孢菌素；1962年第一代头孢菌素 用于临床。 • 头孢菌素类抗生素是二十世纪七十年代以来 发展最迅速、上市品种最多的一类抗生素， 先后出现第二代、第三代和第四代。 • 具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性 低等特点，在临床上得到了大量的应用。 • 头孢菌素类抗生素在世界抗感染药物市场中 占较大比重，目前其销售额约占抗感染药物 销售额的40%。
青霉素类
头孢菌素类
• 立体化学：
– β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共 平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1C6轴折叠。
O N
O O O
N
S
青霉素
头孢菌素
青霉素钾的单晶衍射 三维立体结构图像
3. β-内酰胺类抗生素的作用机制
• 所有β-内酰胺类抗生素的作用机制认为是抑 制细菌细胞壁的合成。 • 细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层刚 性结构，它决定着微生物细胞的形状，保 护其不因内部的高渗透压而破裂。
4. β-内酰胺类抗生素的选择性
• 哺乳动物细胞无细胞壁； • 细菌细胞有细胞壁： ––G+的细胞壁黏肽含量比G-高； ––青霉素对G+的活性比较高。
二、青霉素类
1.天然青霉素 – 从青霉素培养液和头孢菌素发酵液中得到共七种。 – 苄青霉素(青霉素G，Penicillin G)具有临床应用价值，第一个临床应用的抗 生素，生物发酵得到。
第八章 抗 生 素 Antibiotics
人民卫生出版社
Biblioteka Baidu
第八章
1
抗 生 素
antibiotics ) antibiotics ) antibiotics)
b-内酰胺类抗生素(b-lactam
2 3 4
四环素类抗生素(tetracyclines
氨基苷类抗生素(aminoglycoside 大环内酯类抗生素(macrolide
6 7 O 5 N 1 4 3 2 7 O N 2 1 Penem 6 5 4 S 3
6
5
4 S 3 8 O
7
6 N 1
5 S
4 3
N O 7 1 2 Penam
2 Cef m
6
5 N 1
4 O 3
3
2 N 1
Carbapenem
O 7 2 Oxypenam
O 4
Monobactam
2. β-内酰胺类抗生素的化学结构特点
一、基本结构特点和作用机制 • 定义：分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环 的抗生素。 • β-内酰胺环的作用： – 四元环张力较大，其化学性质不稳定，易发生 开环导致失活； – β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细 菌的生长。
1. β-内酰胺类抗生素的分类
• • • • • • 青霉素类—青霉烷 头孢菌素类—头孢烯 碳青霉烯类 青霉烯类 氧青霉素类-氧青霉烷 单环β-内酰胺
antibiotics)
5
氯霉素类抗生素
(chloramphenicol antibiotics )
抗生素定义
• 是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢 产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰 物，在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀 灭或抑制作用的药物。
– 抑制病原菌的生长——用于治疗细菌感染性疾病； – 某些具有抗肿瘤活性——用于肿瘤的化学治疗； – 免疫抑制、刺激植物生长作用。