泛素化对蛋白质的调节 PPT
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蛋白质泛素化修饰的技术路线PPT课件
感染性疾病治疗中的泛素化修饰研究
针对感染性疾病的治疗，一些研究关注利用泛素化系统来抑制病毒或细菌的复制。通过 调节泛素化修饰相关信号通路，可以抑制感染进程并改善疾病预后。
04
泛素化修饰的干预手段
药物干预
01
02
03
靶向药物
针对特定蛋白质的泛素化 修饰，开发靶向药物，以 调节蛋白质的稳定性、定 位或功能。
开发泛素化修饰相关药物
基于对泛素化修饰机制的理解，开发能够调节泛素化修饰的药物，用于治疗相关疾病。
THANK YOU
抑制酶活性
通过抑制泛素化修饰相关 酶的活性，调控蛋白质的 泛素化水平，进而影响其 生物学功能。
激活酶活性
激活泛素化修饰相关酶的 活性，增加特定蛋白质的 泛素化修饰，以调节其生 物学行为。
基因治疗
基因敲除
通过基因敲除技术，消除 与泛素化修饰相关的基因， 从而调控蛋白质的泛素化 状态。
基因过表达
过表达与泛素化修饰相关 的基因，增加特定蛋白质 的泛素化修饰，以调节其 生物学功能。
泛素化修饰在神经退行性疾病中的作用
泛素化修饰可以调控神经元的生长、突起和凋亡等过程。在神经退行性疾病中，异常的泛 素化修饰可能导致神经元功能障碍和死亡。
神经退行性疾病治疗中的泛素化修饰研究
针对神经退行性疾病的治疗，一些研究关注调节泛素化修饰相关信号通路。通过抑制某些 泛素化酶的活性或调节相关信号通路，可以延缓神经元死亡和疾病进展。
蛋白质泛素化修饰的技术路线ppt 课件
目录
• 泛素化修饰概述 • 泛素化修饰的检测技术 • 泛素化修饰相关疾病研究 • 泛素化修饰的干预手段 • 展望与未来研究方向
01
泛素化修饰概述
泛素化修饰的定义
针对感染性疾病的治疗，一些研究关注利用泛素化系统来抑制病毒或细菌的复制。通过 调节泛素化修饰相关信号通路，可以抑制感染进程并改善疾病预后。
04
泛素化修饰的干预手段
药物干预
01
02
03
靶向药物
针对特定蛋白质的泛素化 修饰，开发靶向药物，以 调节蛋白质的稳定性、定 位或功能。
开发泛素化修饰相关药物
基于对泛素化修饰机制的理解，开发能够调节泛素化修饰的药物，用于治疗相关疾病。
THANK YOU
抑制酶活性
通过抑制泛素化修饰相关 酶的活性，调控蛋白质的 泛素化水平，进而影响其 生物学功能。
激活酶活性
激活泛素化修饰相关酶的 活性，增加特定蛋白质的 泛素化修饰，以调节其生 物学行为。
基因治疗
基因敲除
通过基因敲除技术，消除 与泛素化修饰相关的基因， 从而调控蛋白质的泛素化 状态。
基因过表达
过表达与泛素化修饰相关 的基因，增加特定蛋白质 的泛素化修饰，以调节其 生物学功能。
泛素化修饰在神经退行性疾病中的作用
泛素化修饰可以调控神经元的生长、突起和凋亡等过程。在神经退行性疾病中，异常的泛 素化修饰可能导致神经元功能障碍和死亡。
神经退行性疾病治疗中的泛素化修饰研究
针对神经退行性疾病的治疗，一些研究关注调节泛素化修饰相关信号通路。通过抑制某些 泛素化酶的活性或调节相关信号通路，可以延缓神经元死亡和疾病进展。
蛋白质泛素化修饰的技术路线ppt 课件
目录
• 泛素化修饰概述 • 泛素化修饰的检测技术 • 泛素化修饰相关疾病研究 • 泛素化修饰的干预手段 • 展望与未来研究方向
01
泛素化修饰概述
泛素化修饰的定义
泛素—蛋白酶途径降解蛋白质与疾病33页PPT
56、书不仅是生活，而且是现在、过 去和未 来文化 生活的 源泉。 ——库 法耶夫 57、生命不可能有两次，但许多人连一 次也不 善于度 过。— —吕凯 特 58、问渠哪得清如许，为有源头活水来 。—— 朱熹 59、我的努力求学没有得到别的好处， 只不过 是愈来 愈发觉 自己的 无知。 ——笛 卡儿
泛素—蛋白酶途径降解蛋白质与疾病
16、自己选择的路、跪着也要把它走 完。 17、一。现在 有成就 ，以后 才能更 辉煌。
18、敢于向黑暗宣战的人，心里必须 充满光 明。 19、学习的关键--重复。
20、懦弱的人只会裹足不前，莽撞的 人只能 引为烧 身，只 有真正 勇敢的 人才能 所向披 靡。
拉
60、生活的道路一旦选定，就要勇敢地 走到底 ，决不 回头。 ——左
泛素化蛋白修饰课件
CYLD促进IκB的去泛素化， 从而抑制NF-κB的活性
23
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
圆柱瘤Cylindromatos也称 “头帕肿瘤综合症”(turban tumour syndrome), 其患者细 胞CYLD的两个等位基因都发 生了突变，结果使患者细胞中 CYLD丧失功能，导致核转录 因子NF-κB的过度活化；启动 基因的转录，导致细胞的过度 增殖
E3的种类
a. RING finger domain（SCF复合体，APC， MDM2， Parkin, 和c-Cb1）
b. U-box domain（CHIP) c. HECT domain（能与底物形成硫酯键) d. N-End Rule
13
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20
泛素化失调与肿瘤 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
—————————————————————————————————————————
失调蛋白 底物
修饰
肿瘤类别
————————————————————————————————————————
SKP2
泛素连接酶Parkin的失活与帕金森氏症（AR-JP) 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
Current Opinion in Neurobiology 2004, 14:384–389 18
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细胞周期（poptosis） 转录调控（Transcriptional regulation） DNA修复（DNA repair） 免疫应答（Immune response） 蛋白质降解及质量控制（Protein
23
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圆柱瘤Cylindromatos也称 “头帕肿瘤综合症”(turban tumour syndrome), 其患者细 胞CYLD的两个等位基因都发 生了突变，结果使患者细胞中 CYLD丧失功能，导致核转录 因子NF-κB的过度活化；启动 基因的转录，导致细胞的过度 增殖
E3的种类
a. RING finger domain（SCF复合体，APC， MDM2， Parkin, 和c-Cb1）
b. U-box domain（CHIP) c. HECT domain（能与底物形成硫酯键) d. N-End Rule
13
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20
泛素化失调与肿瘤 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
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失调蛋白 底物
修饰
肿瘤类别
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SKP2
泛素连接酶Parkin的失活与帕金森氏症（AR-JP) 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
Current Opinion in Neurobiology 2004, 14:384–389 18
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细胞周期（poptosis） 转录调控（Transcriptional regulation） DNA修复（DNA repair） 免疫应答（Immune response） 蛋白质降解及质量控制（Protein
泛素介导的蛋白质降解.ppt
（3）请设计一个实验方案，进一步研究这两对性状的遗传是 否符合自由组合定律．（实验条件满足实验要求）
实验方案实施步骤： ①_________________________________ ②_________________________________ ③_________________________________
下图为在农业生态系统内进行农药防治（喷施DDT）和生物 防治（引入无数捕食者）害虫过程中，害虫种群密度消长示 意图：
（1）A点开始进行的是 农药 ________ 生物 防治．
防治；E点开始进行的是
（2）在A点开始的防治中，害虫数量越来越多，其原因 是：一方面害虫 由于DDT的选择作用，具有抗药性的个体 ； 所占比例越来越大 另一方面害虫的天敌 因
DDT的毒害而减少 ．
（3）指出E点开始的防治有何突出的优点 可以避免对环境的污染 ______________________ ． （ 4 ） F—l 段 种 群 数 量 已 无 明 显 波 动 ， 说 明 引入天敌捕食者后，建立起新的生态平衡． __________________________________ （ 5 ）图中“经济阈值” 是指害虫种群密度已经达 到了影响农业生态系统经 济效益的最低值，因此图 中需要防治的时间点 有 A、D、E ． （6）一般认为害虫防治主要是控制害虫种群的大小而 不是彻底消灭害虫，用生态学原理解释其目的在于 _______________________________________________ 在使虫害尽量降低的同时保护物种的多样性， 以维护生态系统的自动调节能力 ______________ ．
的多泛素标签则是打开这把锁的钥匙，从而将 其它的蛋白质隔离在外。通常一个人体细胞中 含有3万个蛋白酶体，经过它的处理，蛋白质就 被切成由7至9个氨基酸组成的短肽链。这一过
泛素化对蛋白质的调节
在细胞内, UPS 能够快速地降解那些不正常的蛋白 质和一些短暂的控制一系列基本细胞生命活动的 调节蛋白。UPS 降解蛋白质是一个复杂的和受到 严密调控的, 并且是高度特异性的降解细胞内许多 蛋白质的过程。细胞是如何选择并以高度特异的 方式来降解蛋白质的呢？它是通过给需要降解的 蛋白质加上许多小的标签—泛素来标记需被降解 的蛋白随后这些蛋白被泛素蛋白酶体降解。
的蛋白水平上升, 细胞周期会被阻断, 为DNA 修复提供时间.
细胞应激反应:
当细胞应激反应发生时, 热休克蛋白大量表达,其作用是 识别错误折叠的蛋白质, 并标记他们以供蛋白酶体的降 解。目前, 已经证实 Hsp27 和 Hsp90具有提高泛素-蛋白 酶体活性的功能。例如, Hsp27能够直接与多聚泛素链和 26S 蛋白酶体相互作用。在应激条件下, Hsp27 促进泛素 化蛋白质的降解, 例如, 磷酸化的I-kBα蛋白.I-kBα是转录 因子 NF-kB的一个主要的抑制剂。因此, 在应激条件下, 促进泛素-蛋白酶体降解 I-kBα, 从而可以激活 NF-kB 的活 性.
靶蛋白在泛素激活酶 E1、泛素结合 酶 E2 和蛋白泛素连接酶 E3 的作用下 共价连接上几个泛素分子, 然后被 26S 蛋白酶体所降解。蛋白质的降解是在 20S 核心颗粒中的 β 亚基进行的, 一 般不生成部分降解的产物, 而是将底物 蛋白完全降解为长度一定的肽段。26S 蛋白酶体只识别泛素化的蛋白并将其降 解为小肽, 泛素在去泛素连接酶作用下 回收再利用。如图：
蛋白质的加工： 虽然蛋白酶体降解成非常短的片段, 但是在 有些情况下, 降解产物也是具有生物学活性 的。一些转录因子复合物中的成分, 合成后 以无活性的前体分子存在, 在经过泛素化和 蛋白酶降解后, 才转变为活性分子。例如, NFkappa B、Spt23p 和 Mga2p 等。
泛素化对蛋白质的调节 PPT
这些小肽随后被细胞质中的蛋白酶降 解为氨基酸。在哺乳动物细胞内,UPS系统是 一个层次非常鲜明体系：细胞内只表达一种 泛素激活酶E1把泛素转移到大约50种泛素结 合酶 E2上, 每种E2都可以与许多E3泛素连 接酶相互作用,而E3泛素连接酶在细胞内大 约有 1 000个,它们负责特异性地结合底物 使其发生泛素化从而能被蛋白酶体降解。
在细胞内, UPS 能够快速地降解那些不正常的蛋 白质和一些短暂的控制一系列基本细胞生命活动 的调节蛋白。UPS 降解蛋白质是一个复杂的和受 到严密调控的, 并且是高度特异性的降解细胞内 许多蛋白质的过程。细胞是如何选择并以高度特 异的方式来降解蛋白质的呢？它是通过给需要降 解的蛋白质加上许多小的标签—泛素来标记需被 降解的蛋白随后这些蛋白被泛素蛋白酶体降解。
大家应该也有点累了，稍作休息
大家有疑问的，可以询问和交流
靶蛋白的泛素化降解涉及以下 3 个连续的 过程：(1)泛素的活化,这个过程需要以 ATP 作为能量, 泛素 C 端的羧基连接到泛素活 化酶 E1 的巯基, 最终形成一个泛素和泛素 活化酶 E1 之间的硫酯键; (2)泛素活化酶 E1 将活化后的泛素通过交酯化过程传递给 泛素结合酶 E2; (3)泛素连接酶 E3 将结合 E2 的泛素连接到靶蛋白上。
泛素化对蛋白质的调节
泛素化修饰主要作用： 1.参与蛋白质降解 2.直接影响蛋白质的活性和定位
蛋白质降解： 泛素化修饰最早被发现的功能是标记靶蛋白, 使 之被蛋白酶体识别并降解, 整个过程涉及泛素分 子、底物蛋白和多种酶系统。 1.泛素-蛋白酶体系统（UPS）：泛素激活酶 （E1）、泛素结合酶（E2）、泛素连接酶（E3）、 去泛素化酶、蛋白酶体，它们共同构成了泛素-蛋 白酶体系统（UPS）。
DNA 修复:
泛素化对蛋白质的调节
泛素化过程
酶催化
泛素化需要一系列酶的催化， 包括E1（泛素活化酶）、E2
（泛素结合酶）和E3（泛素连 接酶）。
多泛素化
一个靶蛋白可以连接多个泛 素分子，形成多泛素链。多 泛素链的数量和长度取决于
特定的E3连接酶。
去泛素化
在某些情况下，已经修饰的 靶蛋白可以被去泛素化，从 而逆转泛素化对其功能的影 响。
04
泛素化与疾病
泛素化与癌症
泛素化参与癌症发生
泛素化异常可以影响细胞增殖、分化、凋亡等过程，从而促进癌 症的发生。
泛素化与肿瘤转移
泛素化过程可以影响肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，从而影响肿瘤的 转移。
泛素化与化疗耐药
泛素化异常可以影响肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，从而影响化疗 效果。
泛素化与神经退行性疾病
泛素化与阿尔茨海默病
01
泛素化异常可以影响β-淀粉样蛋白的清除，从而影响阿尔茨海
默病的发病。
泛素化与帕金森病
影响帕金森
病的发病。
泛素化与亨廷顿氏病
03
泛素化异常可以影响亨廷顿氏病相关蛋白的降解，从而影响亨
廷顿氏病的发病。
泛素化与其他疾病
泛素化与心血管疾病
泛素化在生物医学领域的应用有助于推动相关领域的发展，为人类的健康事业做出 更大的贡献。
感谢您的观看
THANKS
泛素化异常可以影响心血管系统的正常功能，从而引起心血管疾 病的发生。
泛素化与糖尿病
泛素化异常可以影响胰岛素信号转导，从而影响糖尿病的发生和发 展。
泛素化与免疫系统疾病
泛素化异常可以影响免疫细胞的正常功能，从而引起免疫系统疾病 的发生。
05
泛素化研究展望
泛素化机制的深入研究
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细胞周期的进程是由一系列细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)来 进行调控的, 而 CDK 的激活需要细胞周期蛋白(Cyclin)的结 合。在细胞有丝分裂过程中,细胞周期蛋白的寿命很短, 大约 只有几分钟。在Cyclin-CDK 复合物执行完功能后, 复合物中 的Cyclin 则会很快速地被泛素-蛋白酶体系统降解, 从而保证 细胞周期的正常运转。此外, 在细胞退出有丝分裂的过程中, Cyclin B需要从有丝分裂促进因子上解离下来, 而这一过程也 依赖于蛋白酶体。例如,Cyclin A 的降解是由一种 E3 泛素连 接酶-后期促进因子(APC)来进行的, APC 的各组分在细胞分裂 间期中表达, 但是它只有在M期才具有E3连接酶活性, 从而降 解 M 期周期蛋白, 细胞则有中期向后期转化。
蛋白质的加工： 虽然蛋白酶体降解成非常短的片段, 但是在 有些情况下, 降解产物也是具有生物学活性 的。一些转录因子复合物中的成分, 合成后 以无活性的前体分子存在, 在经过泛素化和 蛋白酶降解后, 才转变为活性分子。例如, NF-kappa B、Spt23p 和 Mga2p 等。
细胞周期的调控：
早在 20 世纪 70 年代就证实动物细胞内蛋白质的 降解是具有高度选择性的。有一些模型提出来解释这种 选择性降解蛋白的现象, 例如, 有人提出所有的蛋白都 能迅速地进入溶酶体, 但是只有那些短暂的蛋白被降解, 而长寿命的蛋白质则从溶酶体中逃出重新回到细胞质。 后期实验也证实溶酶体降解蛋白特异性很低, 并且溶酶 体降解所有的蛋白速率都一样。此外, 用特定的抑制剂 抑制溶酶体的功能对细胞内蛋白质降解的影响很小。这 明显说明了溶酶体并不是特异性降解细胞内蛋白的细胞 器。最终, 发现细胞内特异降解蛋白的系统-泛素蛋白 酶体系统。
蛋白酶体存在于细胞核和细胞质, 它是由 10~20 个亚基组成的蛋白复合物。细胞 20S 蛋白酶体和两个具调节作用的 19S 蛋白酶体 组成。20S蛋白酶体为中空结构, 是一个大的具有 催化活性的蛋白酶, 由 2 个外环(7 个 a 亚基) 和 2 个内环(7 个 β亚基)组成。在细胞内, 20S 蛋白酶体具有潜在的催化能力, 需要激活才具有 蛋白酶活性, 至少有 2 类蛋白酶体激活剂被发现 在能够结合核心的20S 蛋白酶体并增强它的催化 活性。
泛素化修饰可分为多聚泛素化修饰和单泛素化修 饰。目前报道的多聚泛素化修饰主要有8种不同类型 的连接方式,其中7种涉及泛素链内部赖氨酸 K 与泛 素分子 C末端的甘氨酸G相连接方式，包括K6、K11、 K27、K29、K33、K48和K63位的多聚泛素化修饰。研 究比较多的是K48位和K63位多聚泛素化修饰，其中 K48位的多聚泛素化修饰主要起到降解的作用和调控 蛋白的稳定性，K63位的多聚泛素化修饰主要起到信 号转导、DNA修复的功能和调控蛋白的活性。
19S 调节颗粒能够结合到20S 蛋白酶体的外环上,形成 26S蛋白 酶体, 它们主要负责降解泛素化的 蛋白质。细胞内大多数的蛋白质是 由 26S 蛋白酶体降解的。11S 调 节颗粒又被称为 PA28 或 REG, 它 也能够结合到 26S 蛋白酶体并以 一种不需要 ATP 和泛素化的方式 起始短肽而不是完整的蛋白质的降 解。如图：
泛素-蛋白酶体系统介导了真核生物体 内80%~85%的蛋白质降解, 该蛋白质降解途 径具有依赖 ATP、高效、高度选择性的特点。 细胞内蛋白的降解主要具有两个方面的作用, 一方面是通过降解错误折叠、突变或者损伤 的蛋白来维持细胞的质量控制, 另一方面是 通过降解关键的调节蛋白来控制细胞的基本 生命活动, 例如生长、代谢、细胞凋亡、细 胞周期和转录调节等。
靶蛋白在泛素激活酶 E1、泛素结合 酶 E2 和蛋白泛素连接酶 E3 的作用下 共价连接上几个泛素分子, 然后被 26S 蛋白酶体所降解。蛋白质的降解是在 20S 核心颗粒中的 β 亚基进行的, 一 般不生成部分降解的产物, 而是将底物 蛋白完全降解为长度一定的肽段。26S 蛋白酶体只识别泛素化的蛋白并将其降 解为小肽, 泛素在去泛素连接酶作用下 回收再利用。如图：
近几年发现了第 8 种类型的泛素链连 接方式即线性泛素化修饰，其泛素链的连接 方式是由泛素甲硫氨酸Met1的氨基基团与另 一泛素甘氨酸的羧基相连形成泛素链标记。 目前研究表明线性泛素化修饰在先天性免疫 和抑制炎症反应等多种过程中发挥着非常重 要的作用，成为现阶段的研究热点。
单泛素修饰影响细胞的膜运输、内吞和 病毒出芽等过程；由48位赖氨酸（K48）形 成的泛素链发生的修饰，主要介导蛋白质的 蛋白酶体降解；由63位赖氨酸（K63）形成 的泛素链发生的修饰，与内吞作用、炎症响 应、蛋白质翻译和DNA修复相关。而其他形 式的泛素链与细胞周期、溶酶体降解、激酶 识别等一系列过程相关。
在细胞内, UPS 能够快速地降解那些不正常的蛋 白质和一些短暂的控制一系列基本细胞生命活动 的调节蛋白。UPS 降解蛋白质是一个复杂的和受 到严密调控的, 并且是高度特异性的降解细胞内 许多蛋白质的过程。细胞是如何选择并以高度特 异的方式来降解蛋白质的呢？它是通过给需要降 解的蛋白质加上许多小的标签—泛素来标记需被 降解的蛋白随后这些蛋白被泛素蛋白酶体降解。
泛素化对蛋白质的调节
泛素化修饰主要作用： 1.参与蛋白质降解 2.直接影响蛋白质的活性和定位
蛋白质降解： 泛素化修饰最早被发现的功能是标记靶蛋白, 使 之被蛋白酶体识别并降解, 整个过程涉及泛素分 子、底物蛋白和多种酶系统。 1.泛素-蛋白酶体系统（UPS）：泛素激活酶 （E1）、泛素结合酶（E2）、泛素连接酶（E3）、 去泛素化酶、蛋白酶体，它们共同构成了泛素-蛋 白酶体系统（UPS）。
大家应该也有点累了，稍作休息
大家有疑问的，可以询问和交流
靶蛋白的泛素化降解涉及以下 3 个连续的 过程：(1)泛素的活化,这个过程需要以 ATP 作为能量, 泛素 C 端的羧基连接到泛素活 化酶 E1 的巯基, 最终形成一个泛素和泛素 活化酶 E1 之间的硫酯键; (2)泛素活化酶 E1 将活化后的泛素通过交酯化过程传递给 泛素结合酶 E2; (3)泛素连接酶 E3 将结合 E2 的泛素连接到靶蛋白上。
这些小肽随后被细胞质中的蛋白酶降 解为氨基酸。在哺乳动物细胞内,UPS系统是 一个层次非常鲜明体系：细胞内只表达一种 泛素激活酶E1把泛素转移到大约50种泛素结 合酶 E2上, 每种E2都可以与许多E3泛素连 接酶相互作用,而E3泛素连接酶在细胞内大 约有 1 000个,它们负责特异性地结合底物 使其发生泛素化从而能被蛋白酶体降解。
蛋白质的加工： 虽然蛋白酶体降解成非常短的片段, 但是在 有些情况下, 降解产物也是具有生物学活性 的。一些转录因子复合物中的成分, 合成后 以无活性的前体分子存在, 在经过泛素化和 蛋白酶降解后, 才转变为活性分子。例如, NF-kappa B、Spt23p 和 Mga2p 等。
细胞周期的调控：
早在 20 世纪 70 年代就证实动物细胞内蛋白质的 降解是具有高度选择性的。有一些模型提出来解释这种 选择性降解蛋白的现象, 例如, 有人提出所有的蛋白都 能迅速地进入溶酶体, 但是只有那些短暂的蛋白被降解, 而长寿命的蛋白质则从溶酶体中逃出重新回到细胞质。 后期实验也证实溶酶体降解蛋白特异性很低, 并且溶酶 体降解所有的蛋白速率都一样。此外, 用特定的抑制剂 抑制溶酶体的功能对细胞内蛋白质降解的影响很小。这 明显说明了溶酶体并不是特异性降解细胞内蛋白的细胞 器。最终, 发现细胞内特异降解蛋白的系统-泛素蛋白 酶体系统。
蛋白酶体存在于细胞核和细胞质, 它是由 10~20 个亚基组成的蛋白复合物。细胞 20S 蛋白酶体和两个具调节作用的 19S 蛋白酶体 组成。20S蛋白酶体为中空结构, 是一个大的具有 催化活性的蛋白酶, 由 2 个外环(7 个 a 亚基) 和 2 个内环(7 个 β亚基)组成。在细胞内, 20S 蛋白酶体具有潜在的催化能力, 需要激活才具有 蛋白酶活性, 至少有 2 类蛋白酶体激活剂被发现 在能够结合核心的20S 蛋白酶体并增强它的催化 活性。
泛素化修饰可分为多聚泛素化修饰和单泛素化修 饰。目前报道的多聚泛素化修饰主要有8种不同类型 的连接方式,其中7种涉及泛素链内部赖氨酸 K 与泛 素分子 C末端的甘氨酸G相连接方式，包括K6、K11、 K27、K29、K33、K48和K63位的多聚泛素化修饰。研 究比较多的是K48位和K63位多聚泛素化修饰，其中 K48位的多聚泛素化修饰主要起到降解的作用和调控 蛋白的稳定性，K63位的多聚泛素化修饰主要起到信 号转导、DNA修复的功能和调控蛋白的活性。
19S 调节颗粒能够结合到20S 蛋白酶体的外环上,形成 26S蛋白 酶体, 它们主要负责降解泛素化的 蛋白质。细胞内大多数的蛋白质是 由 26S 蛋白酶体降解的。11S 调 节颗粒又被称为 PA28 或 REG, 它 也能够结合到 26S 蛋白酶体并以 一种不需要 ATP 和泛素化的方式 起始短肽而不是完整的蛋白质的降 解。如图：
泛素-蛋白酶体系统介导了真核生物体 内80%~85%的蛋白质降解, 该蛋白质降解途 径具有依赖 ATP、高效、高度选择性的特点。 细胞内蛋白的降解主要具有两个方面的作用, 一方面是通过降解错误折叠、突变或者损伤 的蛋白来维持细胞的质量控制, 另一方面是 通过降解关键的调节蛋白来控制细胞的基本 生命活动, 例如生长、代谢、细胞凋亡、细 胞周期和转录调节等。
靶蛋白在泛素激活酶 E1、泛素结合 酶 E2 和蛋白泛素连接酶 E3 的作用下 共价连接上几个泛素分子, 然后被 26S 蛋白酶体所降解。蛋白质的降解是在 20S 核心颗粒中的 β 亚基进行的, 一 般不生成部分降解的产物, 而是将底物 蛋白完全降解为长度一定的肽段。26S 蛋白酶体只识别泛素化的蛋白并将其降 解为小肽, 泛素在去泛素连接酶作用下 回收再利用。如图：
近几年发现了第 8 种类型的泛素链连 接方式即线性泛素化修饰，其泛素链的连接 方式是由泛素甲硫氨酸Met1的氨基基团与另 一泛素甘氨酸的羧基相连形成泛素链标记。 目前研究表明线性泛素化修饰在先天性免疫 和抑制炎症反应等多种过程中发挥着非常重 要的作用，成为现阶段的研究热点。
单泛素修饰影响细胞的膜运输、内吞和 病毒出芽等过程；由48位赖氨酸（K48）形 成的泛素链发生的修饰，主要介导蛋白质的 蛋白酶体降解；由63位赖氨酸（K63）形成 的泛素链发生的修饰，与内吞作用、炎症响 应、蛋白质翻译和DNA修复相关。而其他形 式的泛素链与细胞周期、溶酶体降解、激酶 识别等一系列过程相关。
在细胞内, UPS 能够快速地降解那些不正常的蛋 白质和一些短暂的控制一系列基本细胞生命活动 的调节蛋白。UPS 降解蛋白质是一个复杂的和受 到严密调控的, 并且是高度特异性的降解细胞内 许多蛋白质的过程。细胞是如何选择并以高度特 异的方式来降解蛋白质的呢？它是通过给需要降 解的蛋白质加上许多小的标签—泛素来标记需被 降解的蛋白随后这些蛋白被泛素蛋白酶体降解。
泛素化对蛋白质的调节
泛素化修饰主要作用： 1.参与蛋白质降解 2.直接影响蛋白质的活性和定位
蛋白质降解： 泛素化修饰最早被发现的功能是标记靶蛋白, 使 之被蛋白酶体识别并降解, 整个过程涉及泛素分 子、底物蛋白和多种酶系统。 1.泛素-蛋白酶体系统（UPS）：泛素激活酶 （E1）、泛素结合酶（E2）、泛素连接酶（E3）、 去泛素化酶、蛋白酶体，它们共同构成了泛素-蛋 白酶体系统（UPS）。
大家应该也有点累了，稍作休息
大家有疑问的，可以询问和交流
靶蛋白的泛素化降解涉及以下 3 个连续的 过程：(1)泛素的活化,这个过程需要以 ATP 作为能量, 泛素 C 端的羧基连接到泛素活 化酶 E1 的巯基, 最终形成一个泛素和泛素 活化酶 E1 之间的硫酯键; (2)泛素活化酶 E1 将活化后的泛素通过交酯化过程传递给 泛素结合酶 E2; (3)泛素连接酶 E3 将结合 E2 的泛素连接到靶蛋白上。
这些小肽随后被细胞质中的蛋白酶降 解为氨基酸。在哺乳动物细胞内,UPS系统是 一个层次非常鲜明体系：细胞内只表达一种 泛素激活酶E1把泛素转移到大约50种泛素结 合酶 E2上, 每种E2都可以与许多E3泛素连 接酶相互作用,而E3泛素连接酶在细胞内大 约有 1 000个,它们负责特异性地结合底物 使其发生泛素化从而能被蛋白酶体降解。