变应性鼻炎的免疫治疗

变应性鼻炎的免疫治疗

本文针对变应性鼻炎的特异性免疫治疗方法从作用机制、治疗途径、疗效、安全性及新的治疗途径等方面进行综述。

标签：变应性鼻炎；免疫治疗变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是一种由于特应性个体接触致敏原后由IgE介导的鼻黏膜慢性炎症反应性疾病,随着环境污染等诱因日益加重，其发生率呈逐年上升的趋势。变态反应性疾病的常规治疗包括避免接触过敏原、药物治疗和免疫治疗等，然而完全避免接触过敏原难以实现，而药物治疗不能改变疾病的自然进程，因此常规治疗对中重度变应性鼻炎的效果欠佳。免疫治疗是变态反应性疾病唯一对因治疗的方法，可改变疾病的自然进程[1]，WHO指出免疫治疗达到一定的疗程和强度可根治变应性鼻炎[2]。

1免疫治疗的作用机制

免疫治疗详尽确切机制迄今尚未完全阐明。免疫反应机制错综复杂，掺杂因素众多，影响其中任一环节均可能产生临床效果，大量临床观察和动物实验均发现免疫治疗对免疫反应若干环节和不同生物标记物产生影响。研究发现[3]免疫治疗可改变抗原特异性T淋巴细胞的反应，影响下游抗体合成和炎性细胞活化，减少抗原特异性IgE，增加抗原特异性IgG，后者可阻断抗原特异性IgE与Fc gamma RIIb交联，减少炎症细胞活化。

当前对免疫治疗作用机制的研究已达到细胞分子水平，IL-10和淋巴细胞成为关注热点。IL-10在免疫治疗具有至关重要的意义。正常人淋巴细胞以分泌IL-10的Th1为主而变态反应性疾病患者常见可分泌IL-4的Th2异常升高，应用免疫治疗后，抗原特异性Th2反应下调而Th1和Treg反应上调。二者的失衡与过敏反应的发生发展有关而免疫治疗使二者趋于平衡[4]。SCIT可升高IL-10和TGF并呈IL-10和TGF依赖性抑制PBMC增殖，同时抑制IL-5和IL-13，降低Th2细胞水平[5]。使用SCIT 4w后，Bet v1的特异性增殖呈IL-10依赖性降低，CD3+细胞IL-10和Foxp3的mRNA表达增加[6]。Savolainen等发现免疫治疗1年和2年后IL-10的mRNA表达增加，而TGF表达和IL-10则呈正相关[7]。

Foxp3+Treg细胞是受到关注的另一个生物标志物。2年后，鼻粘膜组织中Foxp3+淋巴细胞CD25+和CD4+增加，研究者认为其升高和SCIT的有效性有关[8],变应性鼻炎经治疗后患者Foxp3+淋巴细胞降低[9],抗原特异性Th1和Treg可抑制Th2细胞，而且直接或间接抑制外周炎症反应，动物实验发现CD25+和CD4+细胞直接抑制IgE交联后巨细胞脱颗粒。外周血嗜酸粒细胞和慢性炎症性鼻组织可表达CD40，CD40和CD40L交联可增加嗜酸粒细胞的存活，诱导GM/GSF释放，而IL-10可抑制嗜酸粒细胞CD40mRNA表达[10]。免疫治疗降低变应性鼻炎的严重程度和气道局部炎症反应，表现为ENO降低，作者指出免疫治疗的作用可能不仅在于诱导Treg细胞数量，更在于激活和恢复Treg细胞内信号转导[11]。免疫治疗后，CD203在CD3crth嗜碱粒细胞比例降低，其与症状评分有关，而血浆IgE滴度未改变，这一改变可能与嗜碱粒细胞表面阻断性抗体上调部分有

关[12]。

2免疫治疗的给药途径

免疫治疗给药途径包括：经口、经鼻、皮下和舌下法，其中皮下法(subcutaneous immunotherapy,SCIT)和舌下法(Sublingual immunotherapy,SLIT)使用广泛。

2.1皮下免疫治疗给药方法：SCIT给药常分为常规治疗和维持治疗两个阶段，常规治疗采用浓度递增的变应原进行注射，达到一定时问后予以高浓度变应原进行维持，整个过程大概在2～3年，注射部位多选择上臂外侧皮下深部。

疗效评价：SCIT的有效性和远期效果明确，根据Calderon等[13]最近的研究，在涉及2871名志愿者的51个临床试验中，有15个试验表明：SCIT可以有效缓解过敏症状分数，另有13个试验表明SCIT能有效降低药物分数。Wilson DR 等通过临床试验发现SCIT和SLIT均有效改善变应性鼻炎症状，两组方法对比无显著差异[14]。

不良反应：SCIT将过敏原直接注射入皮下组织，因此有可能发生局部和全身不良反应，加入佐剂、预先使用抗组织胺药和抗IgE抗体或使用改良疫苗有助于减少不良反应和增加疗效[15]。Pfaar等观察到5923次皮下注射后发生了14次局部反应和27次全身反应[16]。这些大样本的观察证实免疫治疗不良反应发生率低，症状一般轻微且具有自限性，严重不良反应如多器官衰竭等非常罕见[17]。

2.2舌下免疫治疗给药方法：1987年Scadding等提出了SLIT，目前已经在欧洲和美国获得广泛应用。常用剂型有滴剂、胶囊和片剂。可经舌上或舌下路径吞咽。临床观察表明舌下给药效果较优[18]。

疗效评价：多项研究指出SLIT安全有效[19，20]。一些大样本（n=855 n=628 n=278）观察也发现SLIT较安慰剂显著改善症状和用药评分[21,22]。Radulovic 等对SLIT进行的综述认为其可显著改善症状和减少药物使用[23].一些研究指出SLIT用于儿童变应性鼻炎安全有效，TIM1受抑制的程度可用于评估疗效[24]。对SLIT用于季节性变应性鼻炎的Meta分析发现较安慰剂减少尘螨诱发的变应性鼻炎的抗过敏药和改善症状[25]。Di Bona观察认为SLIT可改善症状和减少药物使用，且大剂量可得到更优的效果[26]。Devillier则指出变应性鼻炎症状越重，SLIT的有效率越高[27]。

不良反应：SLIT可发生口痒、喉刺激、眼部发痒、胃肠道不适等局部反应和支气管哮喘等全身反应，Meta分析认为SLIT用药量对不良反应的发生率无明显影响，其安全性优于SCIT[28]。然而使用标准化疫苗的SLIT仍有发生严重全身不良反应的潜在风险，用于既往有严重支气管哮喘病史和SLIT过敏史的患者应非常慎重[29]。

3新的治疗方案

常规免疫治疗的抗原和给药途径有所改良。观察发现使用重组DNA技术开发的抗原特异性疫苗，较标准化抗原改善鼻部症状和皮肤敏感度，减少抗组织胺药物使用。而注射技术的改变为免疫治疗提供了新的路径。Senti等将抗原直接注射入淋巴结，可改善枯草热患者的临床症状和皮肤针刺反应，IgE水平较SCIT 低，不良反应少，然而这一技术需要经皮超声引导定位，这一要求在一定程度上限制了其临床使用

总之,SCIT和SLIT均可安全有效的用于变应性鼻炎的治疗，其确切机制有待深入研究和阐明。单一免疫治疗难以收到满意的临床效果，重组DNA和抗IgE 抗体等新技术的出現为变应性鼻炎治疗带来了新的机遇。

参考文献:

[1]Durham SR,Yang WH,Pedersen MR,et al.Sublingual immunotherapy with once-daily grass allergen tablets:a randomized controlled trial in seasonal allergic rhinoconjunctivitis[J].J Allergy Clin Immunol,2006;117(4):802-809.

[2]Bousquet J,Lockey R,Malling HJ,et al.Allergen immunotherapy:therapeutic vaccines for allergic diseases.A WHO position paper[J].J Allergy Clin Immunol ,1998,102:58-62.

[3]Passalacqua G,Durham SR;Global Allergy and Asthma European Network.Allergic rhinitis and its impact on asthma update:allergen immunotherapy[J].J Allergy Clin Immunol ,2007,119:881-91.

[4]Akdis M,Verhagen J,Taylor A,et al.Immune responsesin healthy and allergic individuals are characterized by a fine balance between allergen-specific T regulatory 1 and T helper 2 cells[J].J ExpMed ,2004,199:1567-1675.

[5]Jutel M,Akdis M,Budak F,et al.IL-10 and TGF-beta cooperatein the regulatory T cell response to mucosal allergensin normal immunity and specific immunotherapy[J].Eur J Immunol 2003,33:1205-1460.

[6]Bohle B,Kinaciyan T,Gerstmayr M,et al.Sublingual immunotherapy induces IL-10-producing T regulatory cells,allergen-specific T-cell tolerance,and immune deviation[J]..J Allergy Clin Immunol ,2007,120:707-713.

[7]Savolainen J,Jacobsen L,Valovirta E.Sublingual immunotherapy in children modulates allergen-induced in vitro expression of cytokine mRNA in PBMC[J].Allergy, 2006,61:1184-90.

[8]Radulovic S,Jacobson MR,Durham SR,et al.Grass pollen immunotherapy