硫醚的不对称氧化反应

3. 8 钾离子通道开放剂
Aprikalim (RP52891) 是一种钾离子通道开放剂，其亚砜中间 体17 的合成与RP73163 采用的催化体系相似，主要不同点在 于所用DET 为L 构型，前手性硫醚16 经钛催化氧化获得 90%—92% ee 的亚砜17，经重结晶ee 值提高到99% ( 式15)。
3. 5 血小板黏附抑制剂
血小板黏附抑制剂OPC-29030 ( 式12) 是1995 年由大冢公司研 究发现的药物，该药物含有手性亚砜结构，亚砜中间体12可以 通过钛催化不对称氧化硫醚11 得到。Matsugi等采用Kagan 催 化体系得到54% ee，而采用(R) -扁桃酸为配体的钛催化体系则 能够获得76% ee。亚砜12 再经过两步反应就可以得到OPC29030 ( 式12)。该方法条件温和，在室温25℃反应，不怕湿气， 且手性配体扁桃酸便宜，容易通过萃取回收使用。
2. 1 钛/ 酒石酸酯催化体系
• 1984 年，Kagan 及其合作者首次报道了不对称催化硫醚 氧化，他们采用水改性的钛催化体［Ti(O-i-Pr)4 / (R，R) 酒石酸乙酯( 缩写为DET) /H2O= 1∶ 2∶ 1］分别对芳基烷 基硫醚和烷基甲基硫醚进行了考察，以叔丁基过氧化氢( 缩 写为TBHP) 对于芳基烷基硫醚在不对称氧化中获得高达 91%ee 的对映选择性，对于烷基甲基硫醚最高只能取得 71%ee 。式1
3 钛催化不对称硫醚氧化在合成手性药物 中的应用
3. 1 质子泵抑制剂 奥美拉唑( 商品名赛洛克) 是一种新型的抗消化性溃疡药和质子 泵抑制剂，也是世界上第一个应用于临床的质子泵抑制剂。 2000 年Astrazeneca 公司的Cotton 等报道钛催化不对称硫醚7 氧化合成埃索美拉唑的路线，采用改进的Kagan 催化系统来进 行，使用二异丙基乙基胺作添加剂、CHP 作氧化剂和30mol% 的催化剂可以稳定获得91% ee ( 式7)。
几乎同时，Modena 等采用不同的催化体系［TBHP /Ti(O-iPr)4 / (R，R) -DET = 1 ∶ 1 ∶ 4］对硫醚进行了不对称催化 氧化，与Kagan的水改性催化剂相比，产率和对映选择性都比 较接近，最高可获88%ee，但该体系对1，3-二硫醚的催化氧 化效果较好( 式2)。
手性亚砜可以通过手性拆分、手性辅剂诱导、手性试剂转化和 不对称催化合成等4 种化学方法和生物催化方法来制备，不对 称催化合成方法最佳，是工业生产发展的必然方向。合成手性 亚砜的手性催化剂体系主要有钛和钒的催化体系。
2 钛催化不对称硫醚氧化简介
受到1980 年Sharpless的钛/ 酒石酸酯催化体系在烯丙醇不 对称环氧化取得巨大成功的启发，钛/ 酒石酸酯体系最早被 Kagan和Modena 两个小组应用于硫醚不对称氧化;后来， Uemura 和其他化学家进一步发展了钛/ 联萘二酚( 缩写为 BINOL) 及其他的钛/ 二醇体系。
3. 6 抗精神病药
由阿斯利康公司开发的候选药物ZD3638 ( 式13) 是一种S 构型的亚砜，2002 年，Hogan 等利用不对称硫醚氧化完 成该药物最后一步的合成，通过优化Kagan 催化体系氧化 硫醚前体13 得到90% ee，经重结晶获得99. 5% ee和73% 的ZD3638。
3. 7 调血脂药
3. 2 抗炎药
舒林酸( sulindac) 是一种新型的非甾体抗炎药，通常用于 治疗类风湿性关节炎、骨关节炎和急性痛风性关节炎。 2001 年，Maguire 和他的同事们报道了第一个舒林酸的不 对称合成方法。Maguire 采用Kagan的钛催化体系，用(R， R) -和( S，S) -DET 得到的两种对映体的产率都几乎相同 ( 分别为56% 和54% ) ，并且得到的ee 值都较高( 分别为 89% ee 和90%ee) ，再经过一步反应得到( R ) -和( S ) -舒 林酸( 式8)。
后来，Kagan小组对催化系统进行了改进，在4分子筛的存在 下，并且将氧化剂改为枯烯过氧化氢( 缩写为CHP) ，采用 ［Ti ( O-i-Pr)4 / ( R，R) -DET / H2O = 1∶ 4∶ 4］的催化体 系，催化剂用量减少至10% ，对映选择性也有所提高( 75%— 95% ee )( 式3)。
RP73163 ( 式14) 是一种降胆固醇药物，1997 年，Pitchen 等报道了RP73163 消旋体的合成方法，最后一步亚砜的合 成使用Kagan 的Ti ( O-i-Pr)4 / ( ± ) -DET /H2O催化体系。 但由于异构体中只有( S) -RP73163 才具有生物活性， Pitchen 等尝试其前体硫醚的不对称氧化，但是对映选择性 较低。他们发现以硫醚14 为底物，以D-DET 为配体，钛催 化不对称氧化合成( S) -RP73163 的前体亚砜15，产率达 71% ，对映选择性高达99% ee ( 式14)。
3. 9 神经激肽抑制剂
目前，ZD6021、ZD2249、ZD4974、ZM394979 等4 种已经 进入毒理和临床药理阶段。这几种神经激肽抑制剂的合成都采 用Kagan 的钛催化体系合成手性亚砜。例如，ZD2249 的合成， 硫醚18 在钛催化下被CHP 不对称氧化生成亚砜19，70%— 85% 产率，高达94% ee;手性亚砜中间体19 再经多步反应得等采用钛/ 手性二苯基乙二醇催化体系，以 TBHP 为氧化剂，获得96% ee、产率49% 的舒林酸叔丁酯 ( 式9)。
3. 3 抗肿瘤药物
1994 年，日本Kosio等从稻类植物花序上由稻曲病拟黑粉菌 引起的假孢子团的水提物中分离得到ustiloxin A ( 式10)。后来， ustiloxin B 也随之被发现( 式10) ，两者均是强有力 的抗有丝分裂剂，能抑制人类癌细胞的增长，特别是对人类 乳腺癌和肺癌细胞的抑制非常有效。早在1997 年，Hutton 和 White报道了合成该两种药物的中间体(2S，4S，6R) -8 的方 法，由钛催化氧化硫醚中间体9 得到( 式10)。
3. 4 抗生素
消旋的斯帕索霉素很早就有报道用NaIO4氧化相应硫醚中间体 得到。1998 年，Nakajima 和Ubukata 等报道了一种对映选 择性氧化的合成方法，他们尝试各种经典的钛催化硫醚氧化 的方法，最终发现Uemura 的催化方法最佳，采用( R) BINOL作为配体，TBHP 作为氧化剂，得到68% 产率、 85%ee 的亚砜中间体10 ( 式11)。
硫醚的不对称氧化反应
在不对称合成领域中, 硫醚不对称氧化反应一直受到广 泛的关注。硫醚不对称氧化可以使潜手性的硫醚转化为手性 亚砜化合物。手性亚砜是一种重要的手性辅助试剂, 广泛应 用在不对称合成上, 包括不对称Michael 加成反应、C-C 键 形成反应、羰基的还原反应、Diels-Alder 反应以及自由基 加成反应等。同时, 手性亚砜还可以作为手性配体应用于对 映选择性催化反应。 手性亚砜具有广泛的用途，其中一个 重要用途就是作为手性药物，现在越来越多的手性亚砜化合 物被发现具有药理活性。
2. 2 钛/联萘二酚类及其他二醇类催化体系
1995 年 Uemura 等报道了用( R ) -( + ) -BINOL 代替DET 的钛催化体系，在过量的TBHP 和少量水存在下，10mol% 的催化剂可使得芳基甲基硫醚发生硫醚氧化/ 动力学拆分过 程，取得高达96%的 ee 值，但产率较低( 28%—44% ) ( 式 4 )。
2. 4 其他催化体系
2001 年冯小明等合成手性唑啉配体，与Ti(O-i-Pr)4生 成的配合物催化对甲苯基甲基硫醚的不对称氧化，产率 为38% ，ee值为81% ee( 式5)。
2008 年Delamare 等开发了一种新的钛催化体系Ti(O-i-Pr)4 / ( + ) -(1R，2S) -顺-1-氨基-2-茚满醇，该体系用于新型质 子泵抑制剂泰妥拉唑( tenatoprazole) 的合成，在极性非质 子溶剂中，获得高达≥99% ee，产率达90% ( 式6)。