硫醚的不对称氧化反应
有机化学2011-绿色化学试剂过氧化氢在有机合成中的应用研究进展
2011年第31卷有 机 化 学V ol. 31, 2011 * E-mail: qingl z ng@Received July 8, 2010; revised October 25, 2010; accepted December 30, 2010.国家自然科学基金(No. 20672088)、国家人力资源与社会保障部2010年度留学人员科技活动项目择优资助(优秀类项目)、成都理工大学优秀创新团·综述与进展·绿色化学试剂过氧化氢在有机合成中的应用研究进展刘 洋b 曾庆乐*,a ,b 唐红艳b 高 珊b杨治仁b 张 颂b 刘建川b(a 成都理工大学油气藏地质及开发工程国家重点实验室 成都 610059)(b 成都理工大学材料与化学化工学院 成都 610059)摘要 综述了近十年来绿色化学试剂过氧化氢在合成亚砜、砜、环氧化物、醇、酚、醛、酮、酸、酯、卤代物等各种有机化合物中的研究进展, 也论述了一些新的合成反应介质体系, 如离子液体、氟相、超临界流体等绿色介质与过氧化氢结合在有机合成中的应用, 希望能促进绿色化学技术的研究与应用, 促进化学的可持续发展. 关键词 绿色化学; 过氧化氢; 有机合成; 进展; 离子液体; 氟相; 超临界流体; 环境保护Progress on Organic Synthesis Using Hydrogen Peroxide as a GreenChemical ReagentLiu, Yang b Zeng, Qingle *,a ,b Tang, Hongyan b Gao, San bYang, Zhiren b Zhang, Song b Liu, Jiangchuan b(a State Key Laboratory of Oil and Gas Reservoir Geology and Exploitation , Chengdu University of Technology , Chengdu610059)(bCollege of Materials , Chemistry and Chemical Engineering , Chengdu University of Technology , Chengdu 610059)Abstract The developments of organic synthesis using hydrogen peroxide as a green chemical reagent are reviewed in synthesizing various organic compounds, such as sulfoxides, sulfones, epoxy compounds, alco-hols, phenols, aldehydes, ketones, carboxylic acids, esters and halides in recent ten years. The applications of hydrogen peroxide combining with some new classes of green reaction media including ionic liquids, fluor-ous phase solvents, and supercritical fluids in organic synthesis have also been described. We hope that more green technologies using hydrogen peroxide in place of unsustainable ones could be worked out and applied. Keywords green chemistry; hydrogen peroxide; organic synthesis; progress; ionic liquid; fluorous phase; supercritical fluid; environment protection人类作为美丽自然的一部分, 自诞生之日起就不断的认识和改造着自然. 人类创造了文明, 也严重的破坏着自然[1]. 事物的量变与质变, 如现有事物和新事物的消亡与产生、增减、分布的改变等是人类得以影响自然的一个本因. 化学就是这样的一种重要工具, 自其出现伊始, 发展所涉及的领域越来越多, 成为社会发展的最重要的基础之一; 在不断满足着人类需求的同时, 也产生了触目惊心的破环作用, 惨痛的环境污染和生态灾难比比皆是[2]. 自DDT(双对氯苯基三氯乙烷) 1874年被发明和1939年应用以来, 因其对生态造成严重破坏以及对人类健康造成重大危害而被禁用[3], 成为化学发展的一个典型的“DDT 模式”. 在我国, 近年来因化学污染N o. 7 刘洋等：绿色化学试剂过氧化氢在有机合成中的应用研究进展987导致的癌症高发村事件也频有报道[4]; 而一些企业尤其是建在一些边远地区的冶炼厂、化工厂, 肆意排污, 对生态、环境的破坏以及对人民生命财产的侵害更具严重性、隐蔽性和深远性. 我国环境形势十分严峻, 必须加强环境保护[5]. 事物的存在与发展是在一个特定的环境下进行的, 环境所含因素的变化尤其是突变与剧变可能超出事物的调节与适应极限而使其损害或消亡. 如果说物种的灭绝是因为不能适应环境, 那么人类的命运将取决于能否保护环境.化学污染容易, 治理难, 有些污染后果往往是不可逆的. 绿色化学的提出正是基于要解决这一问题. 绿色化学, 又可称环境无害化学、环境友好化学、清洁化学. Sheldon将其定义为: 在制造和应用化学产品时应有效地利用(最好是可再生的)原料, 消除废物和避免使用有毒的和/或危险的试剂和溶剂[6]. 他还首次提出环境因子(E)、原子效率(AE)和环境商(EQ), 并引入作为评价化学反应是否“绿色”的量化依据[7,8]. “绿色化学”的提出标志着人类对运用化学手段认识和改造自然方式的飞跃. 1990年, 美国通过《污染预防法》, 1995年设立“总统绿色化学挑战奖”; 1999年, “英国皇家化学会”的《绿色化学》杂志创刊; 在我国, 1995年确立了《绿色化学与技术》的院士咨询课题[9], 2008年设立环境保护部.化学的可持续发展应得到学术界的广泛关注; 产业界应该用更为“绿色”工艺进行技术升级; 教育界应及时将相关成果写入教科书、纳入教学内容; 化学工作者作为化学工具的具体操纵者应该有强烈的责任感, 秉持绿色化学的理念, 在运用化学手段时, 慎思慎行.1 过氧化氢简介过氧化氢(H2O2), 其水溶液称为双氧水. 氧原子采取不等性的sp3杂化轨道成键, 分子为共价极性分子, 立体结构处在犹如半展开书的两页纸上(Figure 1), 熔点－0.4 ℃, 沸点150 ℃; 其化学性质主要表现为一定的酸性、氧化性、还原性和不稳定性[10,11]. 过氧化氢在酸性介质中的氧化性比在碱性介质中的强, 还原性则相反[12]. 金属离子等杂质能催化分解过氧化氢[13]. 过氧化图1H2O2的分子结构Figure 1The chemical structure of H2O2氢在反应中分解产物为无毒害的水和氧气, 是一种重要的绿色化学试剂[14].过氧化氢在自然界的植物、动物等中有少量存在. 如放屁甲虫利用催化分解体内的过氧化氢来保护自己[15]. 过氧化氢最早于1818年由Thenard报道, 是用硝酸酸化过氧化钡制备(Eq. 1). 目前, 全世界每年的过氧化氢产量已超过了220万吨[16], 其中95%以上是由20世纪40年代开始商业化的蒽醌自氧化法(AO)制备(Scheme 1). 最近有报道用酸处理的碳载体Au-Pd纳米催化剂催化O2和H2直接合成过氧化氢取得了重大进展[17], 该方法不但经济, 而且避免了AO法污染大, 耗能高的缺点.(1)Scheme 1过氧化氢广泛用于纺织、化工、造纸、环保、电子、食品、卫生、军工等几乎所有行业[18], 尤其是化学化工和环保行业. 在美国, 与过氧化氢相关的研究分别在1999年、2007年和2010年三度获得“总统绿色化学挑战奖”[19]; 在欧洲, 过氧化氢在化学合成中的用量已占到了过氧化氢使用总量的43%[16], 尤其在有机合成中作为绿色化学试剂的应用越来越普遍.2 过氧化氢人名反应人名反应对于推广合成的科学和艺术起到了巨大的作用. 很多人名反应的发明者还是诺贝尔奖得主[20]. 过氧化氢在人名反应中有广泛的应用.2.1 Fenton反应该反应在1893年被报道[21]. 在过氧化氢和亚铁盐(Fenton试剂)存在下, 可将α-羟基酸氧化成α-酮酸, 还可将1,2-乙二醇氧化成羟基醛(Eq. 2).(2)2.2 Ruff-Fenton降解反应1898年Ruff [22]报道的这个反应可用于糖类的减链或脱羧. 如用过氧化氢、铁盐与醛糖酸反应, 可得减少988有机化学V ol. 31, 2011一个羧基的醛糖(Eq. 3).(3)2.3 Baeyer-Villiger氧化反应1899年Baeyer等[23]报道这类将酮或环酮转化为酯或内酯的反应是酯的重要合成反应. 反应在过酸下进行, 如过氧化氢、MCBPA或路易斯酸等(Eq. 4).(4)3.4 Harries臭氧化反应该反应在1905年被报道[24]. 反应可将烯烃双键断开, 然后在还原性条件下得到醇或羰基化合物; 在氧化性条件下, 如过氧化氢氧化下, 可得到羧酸和酮(Scheme 2).Scheme 22.5 Dak in氧化反应该反应在1909年被报道[25], 反应在碱性过氧化氢条件下, 可将芳甲基醛或酮氧化成酚(Eq. 5).(5)2.6 Algar-Flynn-Oyamada反应1934年Algar等[26]报道了这一反应, 它可将2'-羟基查尔酮经碱性过氧化氢氧化反应转化为2-芳基-3-羟基四氢苯并吡喃-4-酮(Eq. 6).(6)2.7 Milas烯烃羟基化反应该反应在1936年被报道[27]. 烯烃在紫外光下或锇、钒或铬氧化物的催化下, 可被过氧化氢氧化为顺式邻二醇(Eq. 7).(7)2.8 Baudisch反应1939年Baudisch[28]报道的反应可将苯或取代苯在过氧化氢和铜盐存在下, 得到邻位亚硝基苯酚(Eq. 8).(8)2.9 Brown硼氢化反应1958年Brown等[29]报道的这类反应是烯的硼氢化-氧化反应, 常用于醇的合成(Eq. 9).(9)过氧化氢在有机合成人名反应中的应用还有很多. 这些人名反应可以广泛的用于醇、酚、醛、酮、羧酸等有机物的合成.3 过氧化氢在有机合成中的一些最新应用关于过氧化氢在有机合成中的应用, 国内外已有过一些不同角度和时间段的综述[30～33]. 20世纪90年代起, 一些绿色介质体系如超临界流体、氟相、离子液体等与过氧化氢结合用于有机合成, 成为绿色化学的研究热点之一[34]. 过氧化氢在有机合成中的应用按照反应类型来分, 可用于: 氧化反应、环氧化反应、羟基化反应、氧卤化反应、阻止乳浊夜聚合的反应等[16]. 从反应起始物来看, 过氧化氢可参与烯烃、炔烃、醇、酚、醛、酮、芳烃、胺类、硫醚等的反应. 根据逆合成法原理, 按目标分子来分类, 过氧化氢可用于亚砜、砜, 醚, 醇、酚, 醛、酮, 羧酸, 酯, 氮氧化物等有机物的合成.3.1 过氧化氢用于合成(手性)亚砜、砜(手性)亚砜、砜及其衍生物广泛用作手性辅剂、手性配体、手性催化剂和手性药物等[35,36]. 通过硫醚氧化合成(手性)亚砜、砜已成为目前的一个研究热点, 过氧化氢是这类反应中最常用的氧化剂之一. 1995年, Bolm 等[37]报道了一种全新的硫醚或二噻烷的不对称催化氧化合成亚砜的方法. 该方法以VO(acac)2和手性单亚胺配体生成的手性钒配合物为催化剂, 过氧化氢为氧源, 不对称选择性高达85% (Eq. 10).2001年, 日本名古屋大学的Noyori教授[38] (2001年诺贝尔化学奖得主)报道了用无害的钨酸钠作催化剂, 硫酸氢三辛基甲基铵作相转移催化剂, 过氧化氢作氧化剂, 在无有机溶剂、无卤化物的体系中氧化硫醚的反应, 其中二苯硫醚氧化成砜的产率达到了96%; 在无钨酸钠N o. 7刘洋等：绿色化学试剂过氧化氢在有机合成中的应用研究进展98911). 该体系还在烯烃环氧化制环氧醚[39], 醇氧化制醛、酮和酸[40], 醛氧化制酸[41], 环已烯氧化制已二酸[42]等方面表现出很强的适用性.(11)2003年, Matteucci 等[43]报道用钪的化合物作催化剂催化过氧化氢氧化烷基芳基硫醚和含有缩氨酸的甲基半胱氨酸等成亚砜, 方法可用于固相反应, 产率达到98%以上(Eq. 12). 2004年, Sun 等[44]报道了用钒的配合物作催化剂不对称氧化硫醚成手性亚砜, 并获得了高产率和较高的对映选择性(Eq. 13).(12)2005年, 我们课题组[45]首次合成了一种手性Schiff 碱, 并用其作为配体与VO(acac)2制备预制钒配合物催化剂, 以过氧化氢为氧源, 成功用于不对称氧化芳基烷基硫醚, 亚砜的ee 值高达99% (Eq. 14); 并进一步推测了合理的反应机理[46], 对相关钒络合物研究其ESI-MS 裂解规律[47].2005年, Drago 等[48]用另一种配体与VO(acac)2制备预制钒配合物为催化剂催化氧化烷基芳基硫醚成亚砜,均得到了较高的产率和ee 值. Karimi 等[49]报道用可回收的氧化硅载钨酸盐界面催化剂在室温下催化过氧化氢选择性地氧化各种烷基芳基硫醚成亚砜或砜, 方法的分离产率均在85%以上(Eq. 15).2007年, Mba 等[50]用过氧化氢在室温下氧化硫醚, 反应的分离产率在61%～92%之间. 所用催化剂是一种不需要在反应前活化的且耐空气和湿气的含有C 3轴对称的三苯酚盐与钛(IV)的配合物. 这克服了常用钛催化剂在空气中易变质的不足. Egami 等[51]报道了用Fe(Salan)配合物作催化剂实现对诸多硫醚包括烷基芳基硫醚和甲基烷基等硫醚进行不对称氧化, 产物的ee 值在87%以上. 该方法不需要表面活性剂, 直接在水相中进行.3.2 过氧化氢用于合成环氧化物环氧化物/醚在食品、药物、添加剂、杀虫剂等方面应用广泛. 由过氧化氢氧化烯烃的环氧化反应是合成环氧化物的重要方法. 1996年, N oyori 研究组[39]报道了用在无有机溶剂、无卤化物的条件下, 用钨酸钠、硫酸氢三辛基甲基铵、胺甲基磷酸、过氧化氢体系对简单烯进行环氧化, 反应的产率和催化效率很高(Eq.16).1999年, Stoop 等[52]首次报道了用过氧化氢作氧化剂, 钌化合物作催化剂不对称催化烯烃环氧化的反应. 但该反应的选择性(52%～80%)和ee 值(41%)欠佳, 且用污染较大的二氯甲烷作溶剂. 2001年, 丙烯环氧化的研究取得重大突破. 中科院大连化物所的奚祖伟研究员[53]以过氧化氢为氧化剂, 采用一种含钨的相转移催化剂, 通过反应来控制催化剂, 使该催化体系兼具均相和异相催化的优点, 反应产率达到85%, 且无任何副产物, 被誉为是“具有环境友好体系”的研究成果(Scheme 3).Mandelli 等[54]采用相对廉价、简单的Al 2O 3作催化剂进行烯的环氧化. 反应底物的适应范围广, 包括多种α-链烯和环烯等. 产物与催化剂物质的量比达到4.3∶1, 虽然偏小, 但催化剂比较经济、易得, 且可反复回收使用. 2003年, 烯的环氧化再次取得了重大进展. 日本东京大学的Mizuno 研究组[55]用(Me 4N)4[γ-SiW 10O 34(H 2O)2]990有 机 化 学 V ol. 31, 2011Scheme 3为催化剂, 过氧化氢为氧化剂, 使用乙腈作溶剂, 实现了对包括异丙烯在内的链烯、环烯、端烯、非端烯和共轭烯等各类烯的环氧化, 反应的选择性和过氧化氢的氧化效率均达到了99%, 产率均在84%以上, 催化剂也容易回收(Eq. 17).(17)2005年, Marigo 等[56]报道了第一个用有机催化剂催化α,β-不饱和醛的环氧化方法 (Eq. 18). 采用的有机催化剂为手性吡咯烷衍生物, 反应可在乙醇/水等这类环境友好型的介质中进行, 方法的产率和ee 值都很高.2006年, Goodman 等[57]则报道了用硒化合物作催化剂催化过氧化氢氧化烯成环氧化物的方法, 反应底物范围广. 2007年, Sawada 等[58]用钛催化剂催化不活泼烯进行不对称环氧化研究取得了新进展, 适应底物包括了含有末端脂基的Z 式烯烃, 这类烯烃一般对环氧化缺乏活性, 反应的产率和对映选择性都很高(Eq. 19). Gelacha 等[59]则研究了芳基或/和烷基取代的E 式烯烃的不对称环氧化. 采用的是用含有铁化合物、吡啶衍生酸和一种新型手性配体的催化体系, 以2-甲基-2-丁醇为溶剂, 反应的产率、转化率以及ee 值都在90%以上(Eq. 20).(19)对于末端烯烃和内部孤立双烯的选择性氧化问题, Colladon 等[60]使用一种含有缺电子的铂(II)催化剂, 实现了对末端双键进行选择性环氧化. 对该反应的机理研究表明, 这是一个少有的过氧化氢对烯的亲核氧化反应. 2008年, Garcia-Bosch 等[61]报道用锰的配合物作催化剂, 在乙酸的存在下, 用过氧化氢氧化烯烃成环氧化物. 该方法的适应范围广, 具有很好的化学选择性. 李记太等[62]报道用KF/碱性Al 2O 3催化体系催化过氧化氢氧化查尔酮, 合成了一系列2,3-环氧-1,3-二芳基丙酮(Eq. 21). 反应条件温和, 收率在79%～99%, 对环境友好.离子液体溶剂与过氧化氢结合的反应体系在有机合成中表现出了独特的优越性[63,64]. 2003年, 香港理工大学陈德恒研究组[65]报道在室温下的离子液体介质中, 实现了亲酯性烯的高效率环氧化(Eq. 22). 2005年, Ya-maguchi 等[66]报道用衍生的吡啶六氟磷酸盐作离子液体, 改性固定的SiO 2, 用来催化烯的环氧化, 使这一反应体系在催化性能上具有均相催化剂的性能, 同时又具有异相催化体系分离产物和回收催化剂方便的优点.(22)氟相体系是一类以全氟化或高氟化的有机物为介质的液相体系, 在20世纪90年代已用于有机合成[67]. 2003年有报道, 在氟化醇(如三氟乙醇和六氟异丙醇等)介质中, 无其他催化剂的情况下, 直接用过氧化氢进行烯的环氧化[68]. 2006年, Berkessel 等[69]对在六氟异丙醇溶剂中的烯环氧化作了进一步研究, 在无其他催化剂的情况下, 烯的环氧化比在1,4-二氧六烷中的反应快1万倍(Eq. 23), 初步研究表明这种氟相介质能够大大降低反应的活化能. 显示了氟相体系在过氧化氢进行烯烃环氧化中的优越性.N o. 7 刘洋等：绿色化学试剂过氧化氢在有机合成中的应用研究进展991(23)超临界流体具有溶解能力强、物性可调、绿色无污染等优点, 常用于做理想的提取分离溶剂. 近来, 超临界流体尤其是超临界二氧化碳作为一种理想的绿色反应溶剂, 越来越受到青睐[70～72]. 2001年, Nolen等[73]在超临界二氧化碳介质中, 在不添加任何金属催化剂和过氧酸的情况下, 用过氧化氢水溶液氧化环己烯环氧化成环氧烷, 反应选择性高, 产率达到89%. 研究者认为反应过程中H2O和CO2可能原位生成过氧乙酸, 从而实现了在无其他催化剂条件下环氧化烯.3.3 过氧化氢用于合成醇、酚过氧化氢氧化烯合成醇是制备醇、酚的常用方法,研究的热点主要是筛选高性能的氧化反应体系以满足不同的合成反应要求. 2003年, Usui等[74]开发了一种清洁、安全的从烯烃合成反式邻二醇的方法, 该方法采用易于回收的磺酸树脂反应体系替代一般的有机溶剂和金属反应体系. 2005年, Trudeau等[75]报道了顺式邻二醇的合成方法, 所用催化剂为铑配合物(Eq. 24).苯酚的制备常采用Fenton试剂氧化苯及其衍生物的方法, 主要问题在于产物苯酚比反应底物更活泼, 易发生过氧化. 2003年, 中国科学院兰州化物所的邓有全研究组[76]实现了在水相-离子液体(3-甲基-1-辛基咪唑六氟磷酸盐)两相体系中, 用三(十二烷基硫酸)铁作催化剂高选择性地氧化苯制备酚. 产物酚进入水相, 与离子液体相中的催化剂、底物分开, 从而避免了酚的过氧化.反应的催化效率高, 选择性可达到90%以上. 2005年,Bernini等[77]报道采用三氧化甲基铼和过氧化氢为氧化催化体系, 从安息香醛合成苯酚的方法(Eq. 25). 反应介质可为[bmim]BF4或[bmim]PF6的离子溶液.(25)3.4 过氧化氢用于合成醛、酮醛、酮化合物应用很广, 其所含羰基是一种很活泼的基团, 是很多有机反应的中间体. 用过氧化氢作氧源氧化合成醛、酮, 反应条件一般比较温和, 可控, 副反应少. 1997年, N oyori等[40]报道了使用钨酸钠作催化剂,硫氢酸三辛基甲基铵作相转移催化剂, 用过氧化氢做氧化剂, 可以将芳甲醇氧化成醛(Eq. 26), 将仲醇氧化成酮(Eq. 27).(26)(27)2006年, 张燕飞等[78]报道一种合成酮醇的直接和温和的方法. 反应底物主要为芳基烯烃衍生物, 钨磷酸化合物为催化剂, 方法的产率和区域选择性较高(Eq.28).(28)苯乙酮的制备常用Friedel-Crafts反应和Wacker 反应, 但选择性往往较差, 产物分离困难, 并伴有大量有毒、腐蚀性废液产生. 2007年, Wang等[79]首次报道在超临界二氧化碳作反应介质, 用Au-Pd载体(Al2O3)催化剂催化过氧化氢选择性氧化苯乙烯制苯乙酮, 产物转化率达到68%, 选择性达到了87% (Scheme 4).Scheme 42008年, Ganguly等[80]用醛肟或酮肟制备酮. 用溴化钾和四水合钼酸铵作催化剂, 反应条件温和, 产率在80%以上. 龚树文等[81]也用四水钼酸铵和草酸配位形成配合物作催化剂, 实现由环己醇合成环己酮, 收率达85%. 据报道, 该法反应体系无卤素及相转移催化剂和992有 机 化 学 V ol. 31, 2011酸氧化法制备环己酮更环保, 是一种实用的环境友好型绿色清洁氧化方法. 苏金龙[82]在其2009年的硕士论文中首次报道用H 2O 2/Ti(SO 4)2体系催化氧化苄醇或其衍生物成相应醛、酮的方法(Eq. 29). 方法的部分产物的产率达到99%.(29)3.5 过氧化氢用于合成酸目前, 用过氧化氢氧化烯烃、醇、醛等制备相应的酸均有报道. 传统方法采用硝酸等作氧化剂, 所产生的废酸严重污染环境. 用过氧化氢氧化体系能从源头避免这一问题. 1997年, N oyori 等[40]报道了使用钨酸钠作催化剂, 硫氢酸三辛基甲基铵作相转移催化剂, 用过氧化氢作氧化剂, 可以氧化伯醇成酸, 最高产率达到了96%, 该反应适用于链烷基或芳基取代的伯醇. 1998年, N oy-ori 等[42]用过氧化氢氧化环已烯制备已二酸取得重大突破. 同样使用上述催化体系, 且不使用有机试剂和卤化物, 使已二酸的产率达到了90%以上(Eq. 30). 同时提出了这一反应的机理(Scheme 5). 该反应体系对环辛烯和庚烯等更大的烯类为底物的反应效果欠佳, 主要原因是这类烯在氧化形成环氧化物后比较稳定, 不易发生水解裂键.(30)Scheme 52000年, N oyori 研究组[41]发现, 同样在该反应体系下, 当不使用钨酸钠等金属催化剂时, 可以选择性地把含有吸电子取代的链烷基醛或苯甲醛氧化成相应的酸, 而伯醇基、仲醇基和烯基不受影响(Eq. 31).(31)为了拓宽过氧化氢合成酸反应的底物适用范围以及使用更为经济的反应体系, 国内外研究人员开展了更[83]化铵为相转移催化剂, 用磷钨酸催化氧化环己烯合成己二酸, 收率可达87%. 2004年, 丁宗彪等[84]也报道了过氧化氢氧化环己烯合成己二酸的方法, 该反应不使用相转移催化剂, 直接用钨酸钠或磷钨酸为催化剂. 2005年, 曹发斌[85]报道了对以上合成方法的改进, 以钨酸/有机酸性添加剂为催化体系, 在无有机溶剂、相转移剂的情况下, 催化30%过氧化氢氧化环己烯合成己二酸, 产率达90%以上, 有机酸性添加剂可以为磺酸水杨酸、间苯二酚等.3.6 过氧化氢用于合成酯用过氧化氢合成酯的方法较多, Baeyer-Villiger 氧化反应是其中的一个重要方法. 2000年, Gopinath 等[86]报道用氧化钒作催化剂, 在高氯酸存在下, 催化过氧化氢氧化芳甲醛与甲醇反应生成芳甲酸甲酯. 反应条件温和, 反应时间短, 产率高, 目标产物易分离(Eq. 32).(32)2002年, Murahashi 等[87]报道用他们合成的一种具有手性结构的催化剂用于不对称Baeyer-Villiger 氧化反应, 合成环内酯(Eq. 33). 2003年, Mutsumura 等[88]也用Baeyer-Villiger 反应, 以过氧化氢或过氧化氢的尿素加合物作为氧化剂, 钴配合物为催化剂, 从3-苯基环丁酮合成相应的内酯, 获得了68%的产率和87%的ee 值 (Eq.34).(34)2007年, 兰州大学黄国生研究组[89]报道了一类酮羰基的α位活泼氢的取代反应. 该反应在过氧化氢和碘苯作用下, 对酮的α位进行乙酰氧基化(Eq. 35).(35)N o. 7刘洋等：绿色化学试剂过氧化氢在有机合成中的应用研究进展9933.7 过氧化氢用于合成有机卤代化合物有机卤代化合物的合成有几个问题: 一是有机卤代反应的化学选择性较差, 副产物多; 二是往往直接用卤素作卤化剂, 污染大; 三是碘代物的合成较困难. 2004年, Iskra 等[90]报道了一种合成碘苯的方法. 该方法使用硫酸进行催化, 用过氧化氢和KI 在甲醇介质中对富电子的苯进行碘化反应. 反应的选择性好, 分离产率达到了97% (Eq. 36).(36)佟拉嘎等[91]报道以噻吩、48% (m /m )氢溴酸水溶液、35% (m /m )过氧化氢水溶液、高纯氨、金属钠为原料, 以(dppp)NiCl 2为催化剂, 合成了3-溴噻吩和3,4-二溴噻 吩. 2006年, Terentev 等[92]报道羰基α位的双溴化方法.反应用H 2O 2 -HBr 溶液体系对1-芳基乙酮以及其衍生物的甲基位进行双溴化反应(Eq. 37). 反应速度快, 不足之处是富电子的芳基环上易发生溴化.(37)Kirihara 等[93]报道了羰基α位的另一种溴化方法.反应为β-二酮的单溴化反应, 反应在KBr, HCl, 过氧化氢体系中进行, 反应适用底物范围广, 化学选择性高, 且是个定量反应(Eq. 38).(38)3.8 过氧化氢用于合成其他有机化合物使用过氧化氢参与的有机反应合成的有机物种类还有很多. 2002年, Ichihashi 等[94]报道了一种更为“绿色”的用环己酮合成己内酰胺的方法(AE ＝75%, E ＝0.32)取代了原有的硫酸氧化法(AE ＝29%, E ＝4.5), 大大提高了反应的原子效率(AE ), 降低了环境影响因子(E ), 该反应采用钛硅分子筛(TS-1)作催化剂(Eq. 39).(39)2004年, Defoin[95]报道了以芳胺为起始物, 用钼化合物为催化剂合成亚硝基芳烃的方法, 产物可控进一步氧化成硝基芳烃(Eq. 40). 2007年, Žmitek 等[96]报道用单质碘催化过氧化氢氧化酮合成偕二过氧化氢的方法, 芳基醛也可发生类似反应(Eq. 41).(40)(41)Kirihara 等[97]用催化量的碘离子或碘单质催化硫醇成二硫化物, 反应的分离产率达到了99% (Eq. 42). Bahrami 等[98]报道了一种简洁有效的一锅法合成取代苯并咪唑的方法. 目标产物可在乙腈、过氧化氢、HCl 体系中用邻苯二胺和芳醛于室温下合成, 反应产物易分离, 产率均在96%以上(Eq. 43).(42)(43)李洪珍等[99]连续报道了氨基硝基呋咱的合成方法研究(Scheme 6), 其采用的反应体系均为H 2O 2/ CH 3SO 3H/Na 2WO 4或(NH 4)2S 2O 8. 以67%的产率获得了3-氨基-4-硝基呋咱(ANF), 以54.7%的产率得到3,3'-二硝基-4,4'-偶氮呋咱(DNAzF). 后来又以高于65%的产率合成了ANF 和3-氨基-3'-硝基-4,4'-氧化偶氮呋咱(ANAF); 并首次合成了3-氨基-3'-硝基-4,4'-偶氮呋咱(ANAzF), 收率为15%[100].Scheme 62009年, 苏金龙[82]报道首次用H 2O 2/V 2O 5催化体系和H 2O 2/Ti(SO 4)2催化体系促进汉斯酯1,4-二氢吡啶芳构化, 目标产物的收率均在94%以上(Eq. 44). 其中H 2O 2/V 2O 5催化体系比H 2O 2/Ti(SO 4)2催化体系在反应时间等方面更具优势.。
钒配合物模拟卤代过氧化物酶的催化
钒配合物模拟卤代过氧化物酶的催化张小梅周荫庄*屠淑洁(首都师范大学化学系北京 100037)摘要钒卤代过氧化物酶(V-HPOs)可催化卤化物氧化，致使有机底物卤化，并可催化前手性硫醚不对称氧化生成亚砜。
本文介绍已合成并具有溴化或硫醚氧化催化功能的V-HPOs的模型配合物。
关键词钒卤代过氧化物酶催化氧化模型配合物The Catalytic Reaction for Vanadium Complexes asHaloperoxidases ModelZhang Xiaomei, Zhou Yinzhuang*, Tu Shujie(Department of Chemistry, Capital Normal University, Beijing 100037)Abstract V anadium haloperoxidases(V-HPOs) can catalyse the oxidation of halides leading to halogenation of the substrate. Furthermore, V-HPOs are capable of catalyzing the asymmetry oxygenation of prochiral thioethers into sulfoxide. The synthesized model compounds with the catalytic function of bromination and sulfoxidation are introduced in this paper.Key words V anadium, Haloperoxidases, Catalytic oxidation, Model complexes海洋中有大量卤代化合物，其中的许多化合物具有抗菌、抗病毒、抗炎等生物活性，但很长时间以来，卤代化合物的起源问题一直是个谜。
新型Co(salen)化合物的合成,表征及其硫醚不对称氧化反应(英)
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211287305_Cu（Ⅱ）席夫碱配合物催化硫醚不对称氧化反应研究
该文合成了一种双席夫碱配合物（CuL），讨论了在存在 BSA 的环境下不对称催化氧化硫醚的反应活性。在遵循“环 境友好”和“化学可持续发展”的原则下，以 H2O2 作为氧 化剂，在水溶液中通过优化试验筛选出最优的反应条件，并 在最优反应条件下进行了一系列底物的普适性试验。
1 试验
1.1 主要原料和试剂
在确定了较优的反应溶液 pH 值后，进行底物的普适
N2）和 2 个氧原子（O1、O2）配位，配位数为 4，配位 性试验，以获得最佳的反应底物，试验结果见表 2。
S
R
R'
H2O2
CuL BSA PB
O
S
R
R'
图 2 硫醚不对称催化氧化反应
O
O
S
R
R'
-8-
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性明显不同。除了甲基苄基硫醚的 ee 值较高（26.80%）以 择性的变化趋势与对映体选择性相反，空间位阻较小的底物
外，其他的底物基本没有得到有效的手性拆分（ee<15%）。 （3- 氯茴香硫醚和 4- 溴茴香硫醚）获得了较高的化学选择
虽然对映体选择性很低，但是还是可以看出空间位阻较大 性，分别为 90.05% 和 68.79%。但是甲基苄基硫醚也获得完
醚类的命名细则
O
O
O
K+
O
O
O
相转移催化反应比传统方法具有反应速率快、条件温和、操作 方便、产率高等优点。由于冠醚价格昂贵，且毒性较大，因此使用 受到限制。相转移催化剂不限于冠醚，其他还有：季胺盐，如溴化 四丁基铵、溴化三乙基苄基铵等，非环多醚类，如聚乙二醇-４00、 聚乙二醇-800等。目前相转移催化反应在很多反应中已得到应用， 有的已用于工业生产中。
冠醚是一种有效的相转移催化剂之一。例如，苄基溴与固体氟 化钾或苄基溴的甲苯溶液与氟化钾的水溶液均很难发生反应，但若 在苄基溴的甲苯溶液（有机相）与氟化钾的水溶液（水相）的混合 溶液中，加入少量18-冠-6，则得到100%的苄基氟。
C6H5CH2Br+KF
18-冠-6 甲苯/水
C6H5CH2F+KBr
3.3.2醚的物理性质
常温下，甲醚、甲乙醚是气体，其他醚大多数为无色液体。醚
有特殊气味，大多数醚比水轻。由于醚分子间不能形成氢键，故醚
的沸点与相对分子质量相近的烃相近，而比相对分子质量相近的醇
低得多。例如，甲正戊醚的沸点（100℃）与正庚烷（98℃）接近，
而比正己醇（157℃）低很多。但是低级醚能于水分子形成氢键：
O
CH3OCH2
H *C CH2Cl O
CH3OCH2
H *C CH2
O
MeO
CH3 O
MeOH
H+
O
CH3
OMe CH3
H
OH
Hቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
OCH3
OH CH3
3.3.5冠醚 冠醚(crown ether)是一类含有多个氧原子的大环化合物，因其
结构形状似王冠，故称冠醚，或大环醚。 冠醚的命名可用“X-冠-Y”表示，其中X代表组成环的总原子数，
(完整)2001诺贝尔奖不对称催化工业化典型案例讲解
Pd/C
MeO
MeO
HOOC
HOOC
HO
NHCOC6H5 HO
NH2
拆分 去保护
MeO
HO
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Knowles等将他们发展的不对称氢化应用到L-多巴的合成上，通过手性膦配体的改进， 底物的设计以及氢化条件的优化，成功地实现了L-多巴的不对称氢化制备。以二齿 膦配体DIPAMP与铑生成的配合物催化氢化烯酰胺底物，达到95%的ee值及20000:1的 催化比。这条路线被Monsanto公司商业化，开创了通过催化方法大量制备手性化合 物的纪元，Knowles因此获得2001年诺贝尔化学奖。
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另一条路线是，由Flother等提供的路线，以苯基β-D-吡喃葡萄糖苷衍生物的 膦配体Ph-β-glup与铑（I）生成的配合物对α-酰胺-β-芳基丙烯酸进行不对称催 化获得大于90%的对映选择性，催化比可达到20000:1。该工艺于1985-1990年间由 Zwickau公司进行了年产量1t的L-多巴的工业生产。
• 来自美国加利福尼亚Scripps研究学院。 • 1941年出生于美国宾西法尼亚州费城。 • 1968年获斯坦福大学博士学位。 • 1990年起，任美国Scripps研究学院化学
教授。
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案例2 （S）-异丙甲草胺的不对称催化合成
（S）-异丙甲草胺是目前通过不对称催化氢化生成的产量最大的一个化合物。 异丙甲草胺是20世纪70年代中期开发的一个非常重要的除草剂，其中95%的活性是由 其两个（1s）-构型产物提供的。Blaser等先后使用了铑-Cycphos配合物（65%ee）、 铱-Diop-碘化物为催化剂都得到了很好的效果。
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第二代催化剂： 第三代催化剂：
最新 生物催化剂不对称氧化反应研究综述-精品
生物催化剂不对称氧化反应研究综述筛选获得高活性的氧化酶产生菌株一直是研究者发现和获取新酶的重要途径，下面是小编搜集整理的一篇探究生物催化剂不对称氧化反应的，欢迎阅读参考。
金属和有机小分子催化的硫醚的不对称氧化反应得到了长足的发展，而生物催化硫醚的不对称氧化由于环境友好、反应条件温和、反应体系较为简单等优点，近年来引起了研究人员的广泛关注[1].生物催化剂的来源主要有自然来源的微生物的筛选、纯酶和基因工程菌(Scheme1).本文综述了生物催化硫醚底物的不对称氧化反应的研究进展，重点介绍了微生物菌株整细胞、纯酶和基因工程菌等催化剂在硫醚底物的不对称氧化反应中的应用。
1、微生物催化剂自然界存在丰富的微生物资源，筛选获得高活性的氧化酶产生菌株一直是研究者发现和获取新酶的重要途径，人们也从未停止去发现和挖掘源于自然的新型生物催化剂(表1).早在上世纪90年代，Holland课题组[2-5]就发现使用真菌Hel-minthosporiumspeciesNRRL4671和Mortierellaisa-bellina的整细胞为催化剂开展了一系列工作，实现了通过催化系列硫醚底物合成具有较高对映选择性的手性亚砜。
他们[6]同时也发现真菌Beau-veriabassianaATCC7159能选择性的氧化L-型或者D-型的蛋氨酸成(SSSC或SSRC)的亚砜。
后来他们[7]又发现了RhodococuserythropolisIGTS8用于芳香硫醚的不对称氧化反应。
French和Gor-don等[8]预测了RhodococuserythropolisIGTS8催化硫醚底物结构与活性位点关系模型。
Kelly等[9]也发现Acinetobactersp.NCIMB9871,Pseudomonassp.9872,Xanthobacterau-totrophicusDSM431和BlackyeastNV-2等催化剂也能实现芳香硫醚的不对称氧化反应。
金属催化硫醚的不对称氧化研究进展
2005年第25卷有机化学V ol. 25, 2005第5期, 496～506 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 5, 496～506jgdeng@*E-mail:Received April 30, 2004; revised September 24, 2004; accepted November 1, 2004.No. 5 黄秋亚等：金属催化硫醚的不对称氧化研究进展497(Mn, V, Ti)、手性铁络合物及其它手性金属络合物催化剂[19]. 可是, 近年有关手性亚砜方面的综述[1]主要侧重于概述手性亚砜的一般合成方法以及作为手性助剂在不对称合成上的应用. 然而关于金属催化剂催化硫醚的不对称氧化方面都没有进行专门系统的论述. 本文主要是力求全面概述各类手性金属络合物催化硫醚不对称氧化的研究概况、进展及可能的催化机制. 并通过总结前人开创性的工作, 为我们设计新的手性金属催化剂进行硫醚不对称催化氧化提供理论指导和发展方向.1 手性钛络合物催化剂1.1 改良的Sharpless氧化体系Sharpless催化氧化体系在烯丙醇的不对称环氧化方面取得了巨大成功[21], 促使人们尝试应用该手性钛络合物体系进行其它底物的不对称氧化. 1984年, Kagan 小组[22a]和Modena小组[27]同时报道了应用改良的Sharpless氧化体系对一系列潜手性硫醚进行了不对称氧化研究的开创性工作.1.1.1 Kagan体系1984年Kagan等发现在Sharpless氧化体系[Ti(O i-Pr)4∶(R,R)-DET＝1∶1(摩尔比), 叔丁基过氧化氢(TBHP)]中引入1摩尔分数H2O时, 氧化对甲苯基甲基硫醚, 获得了高光学纯度的对甲苯基甲基亚砜(84%～90% ee). Kagan经过一系列深入研究表明要取得高对映选择性的最优条件是: [Ti(O i-Pr)4∶(R,R)-DET∶H2O＝1∶2∶1(摩尔比)], 以二氯甲烷作溶剂, 反应温度为－20 ℃, 化学计量的钛络合物作催化剂[22].该手性钛络合物进行硫醚的不对称氧化不但具有较高的对映选择性, 而且有很好的底物普适性. 为了使该体系能以催化量的催化剂进行硫醚的不对称氧化, Kagan小组进行了更深入的研究, 发现当用枯烯过氧化氢(CHP)代替叔丁基过氧化氢(TBHP)作氧化剂, 同时在催化剂形成之前加入分子筛, 可以实现20 mol%催化量的氧化, 而且不影响反应的对映选择性[23]. 后来, Kagan 小组的进一步研究发现: 用[Ti(O i-Pr)4∶(R,R)-DET∶i-PrOH＝1∶4∶4(摩尔比)]和4Å MS代替原来的体系, 同样用CHP作氧化剂, 可以实现10 mol%催化剂量的不对称氧化, 产物亚砜的对映选择性高达95% ee(表1)[24,25].可是, 到目前为止有关Kagan体系对映选择性氧化的机制仍然不清楚. 由于氧化产物亚砜和配体DET的绝对构型有高度相关性, 由此可以推测: 在化学计量的氧化体系[Ti(O i-Pr)4∶(R,R)-DET∶H2O＝1∶2∶1(摩尔比)]中, 催化活性组分是通过一个η-氧桥连接的钛活性表1 在10 mol% [Ti(O i-Pr)4∶(R,R)-DET∶i-PrOH＝1∶4∶4(摩尔比)], 4Å MS和CHP作氧化剂条件下, 硫醚R1SR2的不对称催化氧化Table 1 Asymmetric oxidation of sulfides, R1SR2, by CHP in the presence of 10 mol% Ti(O i-Pr)4∶(R,R)-DET∶i-PrOH＝1∶4∶4 and molecular sievesEntry R1R2 Yield a/%ee b/%1 Phenyl Me 81 91.22 p-Tolyl Me 7795.63 p-Anisyl Me 7392.14 o-Anisyl Me 7289.35 o-Nitrophenyl Me 5175.06 Phenyl CH＝CH2 58 55.47 p-Tolyl Et 6878.18 p-Tolyl n-Butyl 70 25.09 o-Anisyl Phenyl 64 6.210 Benzyl Me 72 90.311 n-Octyl Me 6970.7a Isolated yield;b absolute configuration is (R)-form.二聚体1 (Chart 1); 而在催化量的氧化体系[Ti(O i-Pr)4∶(R,R)-DET∶i-PrOH＝1∶4∶4(摩尔比)]和4Å MS中, 催化活性组分是含有一个异丙醇分子的钛络合物单体 2 (Chart 2). 在两个活性中间体1和2中, DET均作为一个三齿配体与钛配位, 氧化剂中的过氧基团与钛形成η2-配位. 因此, 产物亚砜的对映选择性主要由其硫醚前体的两个基团R L和R S的差异所决定, 差异越大, 其相应的对映选择性越高; 反之, 差异越小, 对映选择性越低(表1)[25,26].Chart 1Chart 21.1.2 Modena 体系1984年, Modena[27]与Kagan[22a]同时报道了应用改498有机化学V ol. 25, 2005良的Sharpless氧化体系成功地进行了潜手性硫醚的不对称氧化, 且获得了较高对映选择性的亚砜产物. Modena 体系的最优条件是: 化学计量的钛络合物[Ti(O i-Pr)4∶(R,R)-DET∶TBHP＝1∶4∶1(摩尔比)]作催化剂, 反应温度为－20 ℃, 以甲苯或1,2-二氯乙烷作溶剂[28]; 反应的收率和对映选择性与Kagan体系基本一致. 目前认为: Modena体系所形成的过渡态与Kagan体系是一致的, 均形成了通过一个η-氧桥连接的钛活性二聚体1 (Chart 1). 之所以需要4摩尔分数的DET, 实际是利用DET中所含有的少量水分而形成有催化活性的二聚体1. 当将DET和溶剂充分干燥并于反应体系中加入4Å分子筛除去微量水分后, 用于对甲苯基甲基硫醚的氧化, 产物亚砜的对映选择性从88% ee降至31% ee; 因而证实了Modena体系与Kagan体系过渡态的一致性.1.1.3 改良的Kagan体系Kagan体系在氧化含有两个大的取代基的硫醚底物时, 得到了很低、甚至没有对映选择性的氧化产物亚砜. 例如, 应用Kagan体系进行硫醚3和5的不对称氧化时, 只得到几乎是消旋的亚砜产物4和6 (Scheme 1). RP- 73163 (6)是酶ACAT的抑制剂, 且只有(S)-构型的异构体具有生物活性[29]. 奥美拉唑(4)是质子泵抑制剂, 几个研究小组报道了通过拆分方法合成光学活性的奥美拉唑并确定其绝对构型[10e,30]. 并研究了不同异构体的生理活性, 表明(S)-(－)-奥美拉唑(4)具有更好的临床治疗效果[30c]. 1996年, Astra-Aktiebolag研究小组首次报道了通过在Kagan体系中添加有机碱二异丙基乙胺[Ti(O- i-Pr)4∶(S,S)-DET∶H2O∶(i-Pr)2NEt(摩尔比)]成功实现了硫醚3和5的催化不对称氧化[31], 获得了很高的对映选择性(Scheme 1). 对于底物3, 产物亚砜4的对映选择性高达94% ee以上; 对于底物5, 产物亚砜6的对映选择性高达92% ee. 进一步研究发现要获得高的对映选择性, 加入适当的碱和硫醚底物中存在苯并咪唑或咪唑的N—H官能团是至关重要的. 可见, 该改良的Kagan 体系对于合成生物活性的亚砜分子具有重要的意义. 1.2 具有C2对称性的手性钛催化氧化体系1992年Uemura小组报道了利用光学纯的联二萘酚作手性配体, 钛作路易斯酸不对称催化氧化潜手性硫醚获得了令人满意的结果[32,33]. 在体系中联二萘酚的钛络合物[Sulfide:(R)-(＋)-binaphthol∶Ti(O i-Pr)4∶H2O＝0.5∶0.05∶0.025∶0.5(摩尔比)]作催化剂, CCl4作溶剂, 25 ℃于空气氛围中, 不对称氧化对甲苯基甲基硫醚, 产物亚砜的对映选择性高达96% ee (Eq. 1). 在反应体系中加入1摩尔分数的水是氧化反应的关键, 它对催化剂的活性和对映选择性都是至关重要的, 氧化反应的对映选择性也与溶剂有关, 四氯化碳最好, 其它含氯溶剂(如二氯甲烷和三氯甲烷)的ee值较低.从反应的机理分析, 高的对映选择性除了来自于氧化阶段的不对称诱导, 随后的动力学拆分是一个重要因素, 不对称诱导所产生的亚砜的对映选择性约50% ee, 随后的动力学拆分通过氧化另一构型的亚砜为砜, 使产物亚砜的对映选择性进一步提高至96% ee (Scheme 2)[33].Scheme 2在Uemura开创性的研究工作基础上, 许多研究小组开发出了其它类型的手性C2对称的二醇-钛络合物进行潜手性硫醚的不对称催化氧化(Chart 3). 1997年,No. 5黄秋亚等：金属催化硫醚的不对称氧化研究进展499Rosini 小组首次利用10 mol%的(S ,S )-1,2-二苯基乙二醇(8)作手性配体, TBHP 作氧化剂进行硫醚的不对称催化氧化研究[34～36]. 在优化条件下: [Sulfide ∶(S ,S )-8∶Ti(O- i -Pr)4∶H 2O ＝1∶0.1∶0.05∶1(摩尔比)]及2摩尔分数氧化剂TBHP (70%水溶液), 反应温度为0 ℃, N 2氛围以CCl 4作溶剂, 对于芳基烷基硫醚, 能得到20%～80% ee 的对映选择性; 而对于芳基苄基硫醚(为改良的Sharpless 不对称氧化体系的不良底物), 能获得高达92%～99% ee 对映选择性且化学收率达60%～73%的产物. 同时, Rosini 等通过气相监测催化反应体系发现, 若反应时间超过2 h 就有过氧化产物砜产生; 但是, 反应时间的延长反而导致产物的对映选择性略有降低, 这与Uemura 体系所得到的结果完全不同. 进一步研究表明在Rosini 体系中, 所经历的动力学拆分过程的选择性很低, 选择性因子S ＝1.5～2左右, 而且随着反应时间的延长, 配体的分解导致催化剂失活起主导作用, 从而导致产物的对映选择性反而略有降低, 化学选择性也大大降低.Chart 3同时, 在研究该类手性1,2-二苯基乙二醇配体芳环上的取代基效应时发现: 产物亚砜的立体选择性与配体芳环上取代基的位置高度相关. 如对甲苯基甲基硫醚的不对称氧化时, 用(R ,R )-9作配体, 得到84% ee (S )-构型的产物亚砜; 而用(R ,R )-10作配体, 则得到49% ee (R )-构型的产物亚砜[36].1997年, Imamoto 报道了(R ,R )-和(S ,S )-2,2,5,5-四甲基-3,4-己二醇配体11的合成及其在钛络合物催化硫醚不对称氧化中的应用. 利用[Ti(O i -Pr)4∶(S ,S )-11＝1∶2(摩尔比)]作催化剂, 4Å MS 作添加剂及CHP 作氧化剂, 对一系列芳基甲基硫醚进行不对称氧化, 得到了光学纯度高达95% ee 的亚砜产物[37]. 其机理和Uemura 催化氧化体系一致, 高的对映选择性主要来自于氧化阶段的不对称诱导和随后进行的动力学拆分. 可是, 具有C 2对称的手性二醇配体12和13应用于钛络合物催化的硫醚不对称氧化时, 催化活性和选择性均降低[38].通过在芳环上引入吸电基团合成了C 2对称的轴手性配体3,3-(NO)2-H 8-BINOL (14)[39]和F 8-BINOL (15)[40], 它们的钛络合物催化硫醚的不对称氧化得到亚砜的构型均与BINOL 体系的相反. 1999年, Bolm 报道了类联二萘酚配体(S ,S )-16的钛络合物催化硫醚的不对称氧化, 在10 mol%催化量和THF 溶剂中, 对于芳基烷基硫醚, 获得了中等化学收率(43%～78%)和较高对映选择性(85%～92% ee )的亚砜产物[41]; 可是, 产物亚砜的构型是由甾体环上的手性中心的构型所决定, 而不是由萘环上的轴手性的构型所控制. 研究还表明在该体系中没有明显的砜生成, 说明不是通过动力学拆分来提高反应的对映选择性.1.3 具有C 3对称性的手性钛催化氧化体系具有C 2对称性的手性二醇-钛催化体系在进行硫醚不对称催化氧化时, 催化剂的催化效率较低, 即催化剂的TON 值比较小, 为了克服其缺点. 1996年Licini 小组设计了一种新型的具有C 3对称性的手性氨基三醇配体17 (Scheme 3)[42]. 当利用5 mol%钛络合物作催化剂, 枯烯过氧化氢(CHP)作氧化剂时, 对于芳基烷基硫醚, 可以得到对映选择性为15%～84% ee 的亚砜产物, 并伴有大量砜的产生; 产物亚砜的对映选择性来自于不对称诱导和动力学拆分的共同贡献. 而且其动力学拆分过程并非是普遍认为的由两个亲电性氧原子连续转移到硫原子的机制. 通过动力学研究和理论计算推断催化活性组分20具有双亲核性. 一方面作为硫醚的亲电性氧给体; 另一方面, 作为亚砜的亲核性氧给体, 而且在催化氧化硫醚过程中, 亲核性起主导作用[43].Licini 等进一步通过质谱(ESI-MS)和低温核磁共振(NMR)分析原位制备的催化剂, 研究发现催化剂的形成机制为: (1)催化剂的结构与金属Ti(IV)和配体17的配比有关, 当过量配体17存在时, 形成多核聚集体19, 并由过量的氨基三醇配体17桥合多个钛单体所组成. (2)在过量氧化剂CHP 作用下, 单核18和多核聚集体19都转化为催化活性中间体20 (Scheme 3)[44]. 1.4 手性Salen-钛络合物催化氧化体系1986年, Pasini 小组设计了一种手性Salen-钛络合500有 机 化 学 V ol. 25, 2005Scheme 3物21 (Chart 4), 并应用到苯基甲基硫醚的催化不对称氧化中, 该体系显示了高的催化效率, 催化剂的TON 值高达1000～1500, 可是对映选择性却很低 (20%ee )[45].Chart 4后来, Fujita 在此基础上设计了一种双核的Salen-钛络合物22a 和22b (Chart 4)并应用在苯基甲基硫醚的不对称氧化中, 4 mol%催化量的22a , 三苯基甲基过氧化氢作氧化剂, 甲醇作溶剂在0 ℃下, 得到产物苯甲亚砜的光学纯度达63% ee . X 射线分析证实催化剂的结构是通过一个η-氧桥连接的Salen-Ti(IV)的二聚体22a [46a,46b]. 近来, Katsuki 也报道了双核µ-氧桥的Salen-钛络合物22c 进行硫醚的不对称氧化, 对于苯基甲基硫醚, 2 mol%的22c 存在下, 甲醇中以30% H 2O 2为氧源能获得76% ee 的对映选择性. 以尿素过氧化氢加合物(UHP)作氧化剂, 在0 ℃下, 产物亚砜的收率达78%, 对映选择性提高至98% ee , 对其它芳基甲基硫醚也能获得高达92%～99% ee 的对映选择性. FAB-MS 分析证实了催化剂是一个µ-氧桥连接的Salen-Ti(IV)二聚体22c [46c].2 手性钒络合物催化剂1986年, Fujita 小组报道了利用手性环己二胺衍生物的Salen 配体与中心金属V(IV)生成的络合物23 (Chart 5)进行潜手性硫醚的不对称催化氧化研究[47]发现在 4 mol%的催化剂存在下, 只获得了较低对映选择性的亚砜产物(40% ee).Chart 51995年, Bolm 小组报道了一个全新且非常实用的硫醚不对称催化氧化体系. 利用金属VO(acac)2和手性单亚胺配体24 (Chart 5)原位生成的催化剂, 在1 mol%的催化剂存在下实现了硫醚不对称氧化[48]. 该催化反应体系还具有以下方面的优越性: (1)反应条件很温和, 空气和水分不影响反应的选择性; (2)氧源为30% H 2O 2, 价廉、易得; (3)配体合成方便、简单, 由手性亮氨醇和水杨醛缩合即得; (4)反应的化学选择性和对映选择性都很高.表2列出了该体系催化氧化一些芳基烷基硫醚所得的结果. 对于芳基烷基硫醚, 最好的手性配体为24, 对映选择性高达70% ee ; 而对于硫代乙酰类底物如26, 配体25显示了更好的催化活性, 产物亚砜27的对映选择性高达85% ee , 化学收率达84% (Scheme 4)[49].表2 手性配体24和25催化硫醚的不对称氧化[1 mol% VO- (acac)2, 1.5 mol%手性配体和氧化剂H 2O 2]Table 2 Asymmetric oxidation of sulfides by H 2O 2 in the pres-ence of 1 mol% VO(acac)2, 1.5 mol of chiral ligand 24 or 25 Entry Ligand Sulfide Yield/%ee a /%1 24 Ph-S-Me 94 702 25 Ph-S-Me 73 59 3 24 Ph-S-i -Pr 64 62 4 24 Ph-S-n -C 10H 21 77 535 24 p -NO 2C 6H 4-S-Me 5563 624t -Bu-S-CH 2Ph 9165 aSulfoxides of (S )-configuration.No. 5 黄秋亚等：金属催化硫醚的不对称氧化研究进展501Scheme 4Bolm小组报道的单亚胺钒络合物催化硫醚的不对称氧化反应不但具有好的化学和对映选择性, 而且配体易合成, 以30% H2O2为氧源价廉、环保. 近来, 对手性单亚胺配体的结构改造引起人们广泛的兴趣[50]. Berkessel小组通过(S)-特亮氨醇和四个消旋水杨醛衍生物反应, 并利用制备HPLC分离纯化得到光学纯的八个含双手性的亚胺配体. 进一步应用该八个手性配体与VO(acac)2的络合物催化硫醚的不对称氧化[50b], 对于苯甲硫醚, 轴手性配体28与VO(acac)2形成的催化剂显示了很好的活性, 反应的收率为92%, 对映选择性为78% ee. 另外, Katsuki通过以不同的手性氨基醇与多种轴手性醛合成的配体研究, 发现29与VO(acac)2形成的络合物在催化硫醚的不对称氧化中, 1 mol%催化剂存在下, 对于苯甲硫醚, 反应的对映选择性达88% ee, 对于2-萘甲硫醚, 能获得高达93% ee的对映选择性[50c]. Anson和Jackson通过固载水杨醛衍生物与一系列手性胺合成了一个手性亚胺配体库, 应用于钒催化的硫醚不对称氧化并发现(1R,2S)-cis-氨基茚醇和(S)-特亮氨醇获得最好的对映选择性. 进一步对以它们与不同水杨醛衍生物合成的手性亚胺配体库进行配体筛选和优化, 发现手性配体30与VO(acac)2形成的络合物对苯甲硫醚的不对称氧化获得高达88% ee的对映选择性. 应用该催化剂于其它芳基烷基硫醚的不对称氧化, 能够获得收率为74%～86%, 对映选择性高达89%～97% ee的亚砜. 同时, 手性配体31也能获得大于90% ee的对映选择性[50d]. 此研究表明简单的水杨醛衍生物也能获得高的对映选择性, 而且苯环缺电子水杨醛衍生物能获得最好的对映选择性.1997年, Ellman首次将Bolm的VO(acac)2/手性亚胺氧化体系应用于双叔丁基二硫醚33不对称氧化. 经过一系列的手性配体改造和筛选, 发现在 1 mol% VO(acac)2和1.1 mol%手性配体25催化下, 三氯甲烷作溶剂, 室温下进行双叔丁基二硫醚33的不对称氧化, 产物叔丁基硫代亚磺酸酯34的对映选择性高达91% ee, 化学收率达98% (Eq. 2)[51a,51b]. 由于反应在双相体系中Chart 6进行, 不但反应结果与搅拌速度有关, 并且不能进行规模制备(＞1 mol). 后来, Ellman等通过溶剂研究发现在与水混溶溶剂中, 反应的对映选择性与H2O2的滴加速度有关. 经51V NMR监测催化剂的形成过程发现, 这是因为在低浓度的H2O2下, 生成含有手性配体的催化活性组分; 而在高浓度的H2O2下, 生成非立体选择性的催化活性组分[VO(O2)OOH][52]. 因此, 在均相条件下, 通过控制H2O2的加入速度, 可以使产物叔丁基硫代亚磺酸酯34的对映选择性大大提高.最近, Ellman等[51c]通过进一步的溶剂筛选和手性配体的改造发现在0.5 mol% VO(acac)2和0.52 mol%手性配体35催化下, 丙酮作溶剂, 在0 ℃下且缓慢滴加过氧化氢(超过20 h), 可以公斤级地制备手性叔丁基硫代亚磺酸酯34, 对映选择性高达86% ee, 化学收率达98% (Eq. 3). 手性配体35与25相比价廉、易得. 另外, 34是一个非常重要的手性合成子, 可用于合成光学纯的叔丁基亚砜和叔丁基亚磺酰胺, 并且叔丁基亚磺酰胺作为手性辅助试剂广泛地应用于合成各种手性化合物, 如: α-支链氨[51a]、叔烷基氨[53a]、β-氨基酸[53b]、α-氨基酸502有 机 化 学 V ol. 25, 2005衍生物[53c]、1,2-氨基醇[53d]及1,3-氨基醇[53e]等. 我们研究小组利用手性联萘酚作包结主体也成功地拆分了34的两个对映体[51d].3 手性锰络合物催化剂3.1 手性Salen-Mn 催化氧化体系Jacobson 和Katsuki 等[54～56]应用他们的手性Salen- Mn(III)体系进行了潜手性硫醚不对称氧化研究(Chart7).Chart 71992年, Jacobson 报道了利用2 mol%催化量的手性Salen-Mn(III)络合物36a 和30%过氧化氢水溶液进行硫醚的不对称氧化, 对芳基烷基硫醚只获得很低的对映选择性(24% ee )[54]. 改进用带给电子基团的Salen- Mn(III)络合物36b 作催化剂, 获得了47% ee 的对映选择性. 后来, Katsuki 报道了一种新的Salen-Mn(III)络合物37, 而且在硫醚不对称氧化过程中, 显示了更好的催化活性. 当用PhIO 代替H 2O 2作氧化剂, 产物亚砜的对映选择性为8%～90% ee [55,56]. 通过机理研究表明氧化过程中没有动力学拆分发生, 反应的对映选择性完全是由不对称氧化诱导所产生. 后来, Katsuki 小组又报道了利用具有轴手性的Salen-Mn(Ⅲ)络合物(aS ,R )-38, 在进行硫醚的不对称氧化时, 对于缺电子底物, 如2-NO 2C 6H 4SMe, 对映选择性高达94% ee ; 而且对于芳基乙基硫醚, 对映选择性可达89% ee , 显示了很好的底物适应性[57]. 3.2 其它手性Mn 催化氧化体系1991年, Halterman 发展了一个具有D 4对称性的手性四苯基卟啉-Mn(III)络合物[58,59]. 利用0.25 mol%的催化剂和0.5摩尔分数的PhIO 作氧化剂, 进行硫醚不对称氧化, 获得了很高的化学产率(82%～99%), 可是对映选择性仅有40%～68% ee . 他们试图用该体系进行动力学拆分苯甲亚砜, 却没有获得成功, 只得到1∶1(摩尔比)的消旋亚砜和砜.4 手性铁络合物催化剂1990年Groves [60]和Naruta [61]分别报道了利用卟啉- Fe(III) 不对称催化氧化硫醚的开创性工作. 用PhIO 作氧源, 在Groves 体系中, 0.1 mol%的催化剂存在下, 产物亚砜的对映选择性不超过50% ee , 化学收率为67%～88%. 然而, 在Naruta 体系中, 通过引入1-甲基咪唑作轴向配体, 对映选择性可达73% ee .Fontecave 小组利用手性联二吡啶类配体39的Fe(III)络合物40 (Chart 8)进行硫醚的不对称催化氧化研 究[62]. H 2O 2作氧源, 获得亚砜的化学收率为68%～100%, 但对映选择性不超过40% ee , 反应中没有观察到砜的生成. 另外, 这也是第一个非血红素铁催化硫醚不对称氧化的例子[63].2003年, Bolm 报道了利用手性亚胺配体41 (Eq. 4)和Fe(acac)3的络合物作催化剂进行硫醚的不对称氧 化[64]. 经过配体筛选, 发现手性配体41e 和Fe(acac)3能生成较高活性的催化剂, 对于芳基甲基硫醚类底物, 产物亚砜的对映选择性为59%～90% ee ; 而且发现底物芳环上的吸电子基团有利于高对映选择性的亚砜生成. 虽然反应的化学收率不超过44%, 可是在反应中并没有观No. 5 黄秋亚等：金属催化硫醚的不对称氧化研究进展503Chart 8察到过氧化产物砜的生成; 高的对映选择性来自于硫醚的不对称氧化, 而不是亚砜的动力学拆分.5 手性锆络合物催化剂1999年, Licini和Nugent小组首次报道了Zr(IV)催化的硫醚不对称氧化. 利用C3对称的手性配体17b和Zr(IV)生成了一种高效的催化剂45 (Scheme 5)[65], 水合的Zr(IV)络合物45具有很高的催化活性, 利用2 mol%的催化剂45, 可以得到对映选择性高达80%～90% ee 的亚砜产物. 然而, 研究表明无水条件下制备的催化剂44几乎没有催化活性. 对于芳基烷基硫醚底物催化剂45具有高的普适性, 与它们的位阻及电子特性无关. 研Scheme 5 究也表明与钛络合物催化体系不同, 反应的高对映选择性是通过动力学拆分实现的, 即过氧化另一构型的亚砜形成砜(Scheme 2).6 手性Nb(salen)络合物催化剂2003年, Katsuki等首次报道了手性的Nb(III)-Salen 催化硫醚的不对称氧化[66]. 最优条件为: NbCl3(dme)∶(aS,R)-46＝1∶1.5(摩尔比), 尿素过氧化氢加合物(UHP)作氧化剂, 4Å MS作添加剂, 二氯甲烷作溶剂, 于－10 ℃下, 对于芳基烷基硫醚, 可以得到较高对映选择性的亚砜产物(77%～86% ee), 且化学收率达61%～94%. 研究表明: (1)在Nb(III)-Salen催化剂中, 配体(aS,R)-46的催化活性高于(aR,R)-46[67] (Chart 9); (2)产物亚砜的过量异构体的构型是由配体二胺上的手性所控制.Chart 97 手性WO3-[(DHQD)2-PYR]非均相催化剂2003年, Sudalai等报道了手性WO3-[(DHQD)2- PYR]非均相催化剂催化硫醚不对称氧化和动力学拆分消旋亚砜(Chart 10), 获得了较高收率和中等对映选择性的亚砜产物[68]; 并且催化体系循环五次不降低反应的收率和对映选择性. 对于潜手性芳基烷基及芳基苄基硫醚类底物, 能得到化学收率为78%～90%, 对映选择性为35%～65% ee的亚砜产物(Scheme 6). 催化动力学拆分消旋芳基烷基类亚砜, 得到亚砜的收率为25%～44%, 光学纯度为44%～90% ee. 该反应体系应用于抗胃溃疡药物兰索拉唑(Lansoprazole, 54)的制备, 也获得84%收率和88% ee对映选择性的好结果(Scheme 6).504有 机 化 学 V ol. 25, 2005Chart 10Scheme 68 结论与展望硫醚的不对称金属催化氧化经过近二十来年的探索和研究, 已得到了很大的发展. 近年来, 多种手性金属络合物催化剂已被应用于潜手性硫醚的不对称氧化, 包括手性钛络合物、手性钒络合物、手性锰络合物、手性铁络合物、手性锆络合物、手性铌络合物及手性钨络合物等. 相比而言, 对于手性钛络合物(Kagan 体系和Uemura 体系)和手性钒络合物(Bolm 体系)的研究较为深入, 可是仅有部分硫醚能够获得高的对映选择性, 底物的适应性也不广. 即使在目前最成功的Kagan 体系, 也要求底物硫醚的两个取代基必须具有高度的不对称性, 才能获得较好的对映选择性. Bolm 体系的底物适应性也很窄, 除对二硫醚底物有好的对映选择性外, 对芳基烷基硫醚类底物只获得中等程度的对映选择性.总之, 目前使用的一些手性金属催化氧化体系都不是很理想; 一方面, 不具有底物普适性, 只对于特殊的底物才有较好的选择性; 另一方面, 很多具有高对映选择性的体系都涉及到动力学拆分过程, 如手性钛催化 剂[33,69], 从而导致其化学收率大大地降低. 最近, Brad-ley 等首次发现用稀土金属Sc(OTf)3作催化剂进行硫醚氧化时, 显示了很高的化学选择性, 在大大过量的氧化剂下, 几乎无过氧化产物砜产生[70]; 并且对含有多种官能团, 甚至固载底物都有好的适应性. 这将为我们设计新型的手性金属催化体系, 以避免硫醚的过氧化而降低亚砜的收率提供了一种思路.最近, Sudalai 等报道了手性WO 3-[(DHQD)2-PYR]非均相催化体系[68], 成功地实现了催化剂的回收和循环; 另外, 反应中使用的氧源为30% H 2O 2, 其不但价廉、易得, 而且环保. 因此, 理性设计绿色、环保且实用的手性金属催化体系进行硫醚的不对称催化氧化也是当前研究的方向之一.References1 For the reviews dealing with the synthesis and applicationof chiral sulfoxides:(a) Fern ández, I.; Khiar, N. Chem . Rev . 2003, 103, 3651. (b) Ellman, J. A.; Owens, T. D.; Tang, T. P. Acc . Chem . Res . 2001, 35, 984.(c) Davis, F. A.; Zhou, P.; Chen, B. C. Chem . Soc . Rev . 1998, 27, 13.(d) Carre o, M. C. Chem . Rev . 1995, 95, 1717. (e) Solladi é, G. Synthesis 1981, 185. 2 Posner, G. H. Acc . Chem . Res . 1987, 20, 72.3 Hua, D. H. Adv . Heterocycl . Nat . Prod . Synth . 1996, 3, 151.4 Solladi é, G.; Carre o, M. C. In Organosulphur Chemistry .Synthetic Aspects , Ed.: Page, P. C. B., Academic Press, New York, 1995, p. 1.5 (a) Arai, Y.; Koizumi, T. Sulfur Rep . 1993, 15, 41.(b) Lee, A. W.; Chan, W. H. Top . Curr . Chem . 1997, 190, 103.(c) Garcia Ruano, J. L.; Carretero, J. C.; Carre o, M. C.; Martin, L. C.; Urbano, A. Pure Appl . Chem . 1996, 68, 925. (d) Garcia Ruano, J. L.; Cid, B. Top . Curr . Chem . 1999, 204, 1.6 (a) Renaud, P.; Gerster, M. Angew . Chem ., Int . Ed . 1998,37, 2562.(b) Toru, T.; Watanabe, Y. Pure Appl . Chem . 1996, 68, 711. 7 Matsuyama, H. Sulfur Rep . 1999, 22, 85. 8 Kjaer, A. Pure Appl . Chem . 1997, 49, 137.9 (a) Khiar, N.; Fern ández, I.; Alcudin, A.; Alcudin, F. InAdvances in Sulfur Chemistry 2, Ed.: Rayner, C. M., JAI Press Inc., Stamford, CT, 2000, p. 57.(b) Rayner, C. M. Contemp . Org . Synth . 1994, 1, 191.(c) Solladi é, G. In Comprehensive Organic Synthesis , Vol. VI, Eds.: Tost, B. M.; Fleming, I., Pergamon, Oxford, 1991, p. 148.(d) Walker, A. J. Tetrahedron : Asymmetry 1992, 3, 961. (e) Procter, D. J. J . Chem . Soc ., Perkin Trans . 1 2001, 335. 10 (a) Toda, F.; Tanaka, K.; Mak, T. C. W. Chem . Lett . 1984,。
手性叔丁基亚磺酰胺的制备方法及其在化学药物合成中的应用价值
也使得成本不会过高。
非对称氧化反应以低催化量的Schiff 碱-钒复合物作为催化剂，在反应完成后需要先进行蒸馏处理，将其中的构性转换副产物去除掉，再进行胺基锂亲和取代反应。
在亲和取代反应完成后，需要将粗产物重新结晶才能够得到最终的叔丁基亚磺酰胺。
这两个反应的总产率约为70%。
采用非对称选择性氧化法能够有效地解决过去存在的两相体系内无法扩大生产的问题。
另外，通过采用缓慢滴加双氧水的方法对合成方案进行改进后，能够有效地解决反应过程中由于发热而引发的局部稳定过高的情况，同时也能够避免发生催化剂中毒等问题，使得反应的实用性提高。
另外，由于该反应能够将叔丁基二硫醚转化为氧化物，这样就缩减了氧化物纯化处理这一步骤。
目前该方案也是手性叔丁基亚磺酰胺合成的首选方案，多被用于工业生产中。
1.2 手性辅助物参与的非对称选择性合成对于手性亚砜的合成，科研人员已经对此进行了大量的研究，并通过不断的改良，终于发现了由手性亚砜转化为手性亚磺酰胺的技术，其中还包括了对于光学纯叔丁基亚磺酰胺合成方法。
手性辅助物选择双丙酮-d-葡萄糖，采用化合物诱导合成技术，可制成手性叔丁基亚磺酰胺，并能达到光学纯度。
随后相关研究以茚醇作为手性辅助位，在碱性条件下与1,3,5-三甲基苯基磺酰氯发生反应，得到了叔丁基亚磺酰胺，接着该研究进一步提出，以去甲麻黄碱作为手性辅助物，经过合成制得R-叔丁基亚磺酰胺，该方法制备出的光学纯R-叔丁基亚磺酰胺的总产率能够达到85%左右。
2 手性叔丁基亚磺酰胺在药物合成中的应用在很多化学药物的合成中，自手性叔丁基亚磺酰胺发挥了重要作用，为手性胺类药物的合成开拓了新的途径。
2.1 抗帕金森病药物雷沙吉兰雷沙吉兰(rasagiline)是第二代选择性单胺氧化酶-B 抑制0 引言目前临床中很多常用的化学合成类药物在制备过程中都需要用到手性胺功能团，因此手性胺类化合物的不对称合成的应用范围极为广泛[1]。
手性叔丁基亚磺酰胺是近年来常用的一种新型医药中间体，也是大部分手性胺类药物和中间体合成过程中关键的手性源，手性叔丁基亚磺酰胺在应用过程中具有以下六个方面的优势：(1)极易与常用的各类醛类或者酮类物质反应，形成亚胺；(2)由于其本身具有良好的活化作用，生成的亚胺类产物具有着极强的亲电性，能够诱导出较高的非对称选择性；(3)在加成产物过程中，能够起到良好的保护效果，且对于反应过程中的强碱以及过渡金属等也有着良好的耐受性；(4)在酸性条件下，其能够很容易被脱去，反应得到盐酸盐再进行纯化处理后，收率极高；(5)成本低廉；(6)底物使用范围较为广泛。
_2_2_对环芳烷类平面手性配体在不对称催化反应中的应用
2003年第23卷第9期,906~913有机化学Chinese J ournal of Organic ChemistryVol.23,2003No.9,906~913综述与进展[2.2]对环芳烷类平面手性配体在不对称催化反应中的应用巫循伟a 孙 威a 侯雪龙 ,a,b(a中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室 上海200032)(b中国科学院上海有机化学研究所沪港化学合成联合实验室 上海200032)摘要 [2.2]对环芳烷类平面手性配体在不对称催化反应中的应用近年来引起化学家们的较大关注.综述了这类手性配体在不对称催化反应中的应用.关键词 [2.2]对环芳烷,平面手性,不对称催化Applications of Planar Chiral[2.2]Paracyclophane Ligands inAsymmetric Catalytic ReactionsW U,Xun Wei a SUN,Wei a HOU,Xue Long ,a,b(a State Ke y Laboratory of Organometallic Chemistry,Shanghai I nstitute o f Organic Chemistry,Chinese Academy of Sciences,Shanghai200032)(b Shan ghai H on g Kon g J oint Laboratory in Che mical Synthesis,Shanghai Institute of Organic Chemistry,Chinese A cademy o f Sciences,Shanghai200032)Abstract Recently,planar chiral[2.2]paracyclophane ligands attract more interests in asymmetric catalytic reactions.Applications of these planar chiral ligands in asymmetric catalysis are reviewed.Keywords [2.2]paracyclophane,planar chirality,asymmetric catalysis手性配体的结构是不对称催化反应取得成功的关键因素之一.在过去的几十年里,数以千计的手性配体应用于各种不对称催化反应之中,并取得了许多很好的结果.但从这些研究结果来看,一个配体往往只适合一类或几类反应,设计合成一个普适的配体几乎是不可能的.因此,根据反应特点进行新型配体的设计合成一直是不对称催化反应中的研究重点.中心手性、轴手性和平面手性是构建手性配体的三种基本手性因素.与中心手性配体(如Bisoxazoline[1],PHOX[2]等)和轴手性配体(如BI NOL[3],BI NAP[4]等)相比,平面手性配体作为一类独特而重要的配体近年来在不对称催化反应中得到了广泛的应用并且取得了一些好结果.平面手性配体主要包括二茂铁类[5]、羰基金属络合物类[6]以及[2.2]对环芳烷类等(Sche me1).目前,二茂铁类[5]和羰基金属络合物类[6]平面手性化合物是不对称催化反应中应用最为广泛的两类平面手性配体.然而构成这两类平面手性化合物的基本骨架对光、热、空气、氧化剂、强酸以及强碱等的不稳定性,在一定程度上限制了它们的进一步应用.与二茂铁类和羰基金属络合物类平面手性化合物相比, [2.2]对环芳烷类配体同样存在有平面手性并具有以下几个特点:(1)平面手性的引入较为方便,在其骨架的苯环上只需引入一个取代基就可形成平面手性,而在二茂铁或羰基金属络合物中必须至少引入两个不同的取代基才能形成平面手性;(2)这类化合物的基本骨架对光、热、酸、碱、氧化剂以及还原剂等具有高的化学稳定性[7];(3)骨架不易消旋化(一般在200附近才发生消旋化)[8];(4)由于受分子内张力限制,[2.2]对环芳烷骨架具有高刚性[9].同时,由于[2.2]对环E mail:xlhou@mail.sioc.ac.c nReceived September7,2002;revised and accepted January8,2003.国家自然科学基金(No.29790127)、国家重点基础研究发展规划(No.G2000077506)、中国科学院、国家杰出青年基金(No.29925206)、上海市科委资助项目.Scheme 1芳烷骨架的一个苯环的对映面被分子中另一苯环所屏蔽,使得手性[2.2]对环芳烷化合物在参与反应时同样有可能提供有效的不对称环境,从而能得到较好的不对称诱导结果.[10]尽管早在上世纪50年代初,Cra m [11]和Bro wn [12]就已实现了[2.2]对环芳烷1([2.2]paracyclo pha ne)的合成,并通过拆分的方法首次获得了光学纯的[2.2]对环芳烷化合物4 羧酸[2.2]对环芳烷(R p ) 2a 和(S p ) 2b (Eq.1)[13],但是,平面手性[2.2]对环芳烷化合物在不对称合成方面的应用研究直到上世纪90年代初才开始.在最初的研究中,人们通常将平面手性[2.2]对环芳烷类化合物作为手性辅基[14]应用于不对称合成,但从仅有几个反应实例来看,反应结果不是十分理想.与作为手性辅基相比,化学家们更为关心的是如何将平面手性[2.2]对环芳烷类化合物作为手性配体应用于不对称催化反应之中.然而,直到上世纪90年代后期,文献中才有不对称催化反应方面的研究结果报道.最近数年,这方面的研究有日渐增多的趋势.本文将对以[2.2]对环芳烷为基本骨架的环芳烷类平面手性配体在不对称催化反应中的应用作一综述.1 不对称氢化反应早在1955年,Cra m [13]就已获得了光学纯的[2.2]对环芳烷化合物4 羧酸[2.2]对环芳烷(R p ) 2a 和(S p ) 2b ,但是[2.2]对环芳烷类平面手性化合物作为手性配体在不对称合成中的应用直到最近才由Pye 和Rossen [15]第一次报道.手性双膦配体特别是C 2对称性的双膦配体如BIN AP 在不对称催化反应中取得了巨大的成功.平面手性的双膦配体如二茂铁类XY LI PHOS 和JOSI PHOS 参与的不对称氢化反应更是应用于工业化生产中[16].1997年,Pye 和Rossen [15]由外消旋[2.2]对环芳烷的双溴化合物3出发成功地合成了双膦配体(R p ) [2.2]P HANEPHOS (4a),该配体具有以下几个特点:(1)单一平面手性;(2)C 2对称性;(3)二苯基膦基处于假邻位(Pseudo ortho)取代.从4a 出发,他们合成了催化剂前体5,在氢化反应条件下5可以现场产生活性铑催化剂6,对去氢氨基酸甲酯化合物的不对称氢化可以取得最高达99 6%的对映选择性.铑催化剂6具有高反应活性,反应即使在-45 也能在1h 内顺利进行,ee 值仅略下降.在制备爱滋病病毒(HIV)蛋白酶抑制剂(Crixivan)的中间体7的氢化反应中,铑催化剂5相对于BINAP (56%ee )或Et DuP HOS (50%ee )给出更高的对映选择性,ee 值为86%(Sc he me 2).随后,他们将双膦配体(S p ) 4b 应用于钌催化 酮酸酯的不对称氢化反应中[17],同样也显示了高反应活性和高对映选择性,其ee 值达96%(Eq.2).他们还发现当将双膦配体(R p ) 4a 或(S p ) 4b 应用于外消旋[2.2]对环芳烷的双溴化合物3的钯催化胺化反应时,可以实现动力学拆分(Eq.3)[18].反应中生成的平面手性双溴化合物(R p ) 3a 或(S p ) 3b 无疑为双膦配体(R p ) 4a 或(S p ) 4b 或其它类似结构配体的合成提供了极大便利.在Pye 和Rossen 工作的基础上,2000年,Burk [19]合成了双膦配体(R p )/(S p ) Xylyl [2.2]P HANEP HOS (8a/8b),并由此合成了钌催化剂9a 和9b.对于芳酮、杂环芳酮以及 , 不饱和酮的不对称氢化反应,催化剂9a 显示了高的反应活性(底物/催化剂之比最高达40000)和高的对映选择性(up to 99%ee ).需要指出的是,这些结果与目前最好的Tol BI NAP Ru DAIPEN 催化体系[20]结果相当,但Bur k 在催化剂9a 中使用的手性二胺是更为廉价的DPEN 或DACH.当双膦配体(R p ) 4a 用于该反应时,苯乙酮底物也给出了99%的对映选择性(Sc he me 3).2001年,Za notti Ge rosa [21]从双溴化合物(S p ) 3a 出发合成了与[2.2]PHANEP HOS(4)类似的亚膦酸酯型双膦配体907No.9郁建平等:[2.2]对环芳烷类平面手性配体在不对称催化反应中的应用Scheme2Scheme3(S p) 10,进而合成了铑催化剂11.在去氢氨基酸以及去氢氨基酸甲酯的氢化反应中,铑催化剂11给出最高为99%的对映选择性(Scheme4).Scheme4在Bur k和Zanotti Gerosa的工作中,催化剂9和催化剂11中的中心手性和平面手性存在匹配关系,平面手性在反应中起了主导作用.908 有机化学Vol.23,2003[2.2]P HANEPHOS (4)类型的双膦配体是目前为止在[2.2]对环芳烷类平面手性配体中应用最为成功的配体.这类配体在不对称氢化反应中所取得的优秀结果无疑为[2.2]对环芳烷类平面手性配体在不对称催化反应中的应用展示了良好发展前景.2 不对称硅氰化反应在P ye 和Rosse n 利用[2.2]P HANEP HOS (4)双膦配体在氢化反应取得成功的同时,Rozenber g [22]在[2.2]对环芳烷类平面手性配体研究方面也进行了开创性工作.1997年,Rozenber g 从光学纯4 羟基 5 甲酰基[2.2]对环芳烷(R p ) 12出发,与乙二胺反应合成了类似Sale n 结构的平面手性配体(R p ) 13.他们发现对于苯甲醛底物的硅氰化反应,配体(R p ) 13给出最高为84%的对映选择性(Scheme 5).同时,他们也注意到使用手性环己二胺代替乙二胺时,反应对映选择性却大大下降,仅为48%.Scheme 53 硫醚的不对称氧化反应1998年,Berke ssel [23]由光学纯(S p ) 12b 及(R p ) 12a 出发合成了具有席夫碱结构的氧氮型配体(S,S p ) 14b 及(S,R p ) 14a ,并将其应用于钒(IV)催化的硫醚不对称氧化反应中.他们注意到配体(S,R p ) 14a 和(S,S p ) 14b 中平面手性和中心手性存在一定匹配关系,匹配配体(S,S p ) 14b 给出最高为48%的对映选择性(Sc he me 6).4 不对称环丙烷化反应和不对称氢转移反应具有联吡啶结构的配体在许多过渡金属催化的反应中Scheme 6应用广泛,但是手性的联吡啶结构型配体在文献中却鲜有报道.1999年,V gtle [10,24]巧妙地将联吡啶结构单元引入到[2.2]对环芳烷骨架中,从而合成了单一平面手性双氮型配体(R p ) 15和(R p ) 16,(R p ) 15和(R p ) 16是通过制备级的手性HPLC 拆分得到.V gtle 将配体(R p ) 15和(R p ) 16应用于铜催化不对称环丙化反应以及铱催化不对称氢转移反应中,但是反应对映选择性均较低(Scheme 7).Scheme 7909No.9郁建平等:[2.2]对环芳烷类平面手性配体在不对称催化反应中的应用5 不对称环氧化反应著名的Sharpless 环氧化反应[25]是使用金属钛(IV)/酒石酸酯催化体系,而利用金属钒(V)催化的烯丙醇环氧化反应却少有报道.最近,Bolm [26]从光学纯的4 羧酸[2.2]对环芳烷(S p ) 2b 合成了一系列单一平面手性异羟肟酸配体(S p ) 17a~17e,在该反应中取得了中等到良好的对映选择性,其中配体(S p ) 17c 给出最高为71%对映选择性(Sche me8).Scheme 86 不对称烯丙基取代反应[2.2]对环芳烷类化合物作为平面手性配体在不对称催化反应中的应用研究文献报道较少,其中一个最主要的原因就是这类光学纯化合物的获得存在相当难度.就目前而言,绝大多数[2.2]对环芳烷类手性配体的合成都是基于消旋体拆分,这无疑给合成带来了一定困难.2000年,我们小组[27]通过外来手性的引入,利用唑啉化合物18的邻位锂化,柱层析顺利分离得到六个平面手性唑啉硫/硒配体19~21.其中苯硫基或苯硒基在[2.2]对环芳烷苄位取代的配体21a 和21b 结构类型在钯催化不对称烯丙基取代反应中相对于苯环取代的配体19和20表现出更好的反应活性和给出更高的对映选择性,配体21a 和21b 分别给出94%和93%的对映选择性(Scheme 9).在该模型反应中,配体中的平面手性是产物绝对构型的决定性因素.从反应结果来看,配位原子在苄位取代的配体结构具有良好的研究前景.7 有机锌试剂对醛以及亚胺的不对称加成反应2000年,Roze nbe rg [28]首次报道了单一平面手性的氧氧配体(S p ,S p ) 22的合成(Eq.4).尽管这一配体应用于二乙基锌对苯甲醛的加成反应时仅仅取得36%的ee 值和37%的收率,但是配体(S p ,S p ) 22的联[2.2]对环芳烷结构却值得关注.Ligand 19a 20a 21a 19b 20b 21b T /h3221.5 1.520302ee /%546394577393Confi gn.RSSRSSScheme 92001年,Soai [29]将平面手性[2.2]对环芳烷类配体应用于有机锌试剂对醛的不对称加成反应之中.对于一个特定的杂环芳醛23,发现当4 羧酸[2.2]对环芳烷(S p ) 2b 作为配体时,配体的ee 值由99%降为29%时,反应的对映选择性均为95%.同样,对于配体(S p ) 24和(S p ) 25也有类似的现象,因此他们认为在该反应中,配体2b ,24和25仅作为手性引发剂从而可以实现该反应的不对称自催化过程.在该反应中,反应的对映选择性最高为97%(Eq.5).910有机化学Vol.23,2003我们小组[30]从消旋的4 羧酸[2.2]对环芳烷2出发,利用酰胺26a~26d中羰基导向定位溴化作用可以顺利得到唑啉溴化合物29和30.非对映异构体29和30可通过柱层析分离.显然,光学纯的唑啉溴化合物化合物29和30是一类非常有用的反应中间体.由此合成得到一系列唑啉醇配体31和32.对二乙基锌对醛的加成反应,配体31和32中平面手性和中心手性存在强烈匹配关系,在配体31中平面手性和中心手性相匹配,反应活性高,对映选择性也高,其中配体31c给出最高为95%的ee值(Sc heme10).Br se[31]利用Roze nberg[32]合成的具有酮亚胺结构的氧氮型配体(S,R p) 33和(S,S p) 34在有机锌试剂对醛的加成反应中也获得了成功(Sche me11).Scheme10911 No.9郁建平等:[2.2]对环芳烷类平面手性配体在不对称催化反应中的应用Schem e 11Br se 首先将配体33和34用于烯基锌试剂对醛加成反应[31a],对于平面手性和中心手性匹配的配体(S,R p ) 33a,反应能够给出>98%的对映选择性.而且,当底物为脂肪醛如环己基甲醛或叔丁基甲醛时,反应的ee 值均>98%,明显高于芳香醛底物(64%~97%ee ),这是目前为止这类底物在该反应中所取得的最好结果(Eq.6).在二乙基锌对醛的加成反应中[31b],他们发现产物的绝对构型是由配体33和34的平面手性决定.同样,在该反应中,脂肪醛(如环己基甲醛或叔丁基甲醛)相对于芳香醛底物(41%~88%ee ),反应的对映选择性更高,最高达99%(Eq.7).此外,他们还发现当配体(S,S p ) 34b 催化量降低到0.1mol%,反应活性和对映选择性几乎保持不变,这种现象在二乙基锌对醛加成反应中是极为少见的.Br se 也将配体33和34用于二乙基锌对亚胺的加成反应中[31c ].在该反应之中,他们巧妙地使用了现场生成亚胺进行反应.利用优化配体(S,R p ) 33a,反应对映选择性最高达95%(Eq.8).这是第一例实现二乙基锌对亚胺催化不对称加成的氧氮型配体.综上所述,从上世纪九十年代后期[2.2]对环芳烷类平面手性化合物作为一类崭新的手性配体结构在不对称催化反应中的应用正引起化学家们越来越多的关注.但是,我们必须看到这类平面手性配体的应用仅仅处于起步阶段,进一步的更深层次的应用和研究仍有很长的路要走.首先,[2.2]对环芳烷类化合物特别是手性化合物的合成方法较少,可以说这是制约环芳烷类平面手性配体进一步发展和应用的关键问题,应该大力发展利用不对称催化的方法直接合成平面手性[2.2]对环芳烷的研究.其次,对平面手性[2.2]对环芳烷类配体骨架在不对称催化反应中作用的认识有待研究,以便进一步有目的地设计、合成和发展高效[2.2]对环芳烷类手性配体.第三,扩大平面手性[2.2]对环芳烷类配体的应用范围,一是丰富和发展配体类型;二是尽可能多地将配体应用于其它类型的不对称催化反应.相信随着在不对称催化反应中应用的不断拓宽和深入,[2.2]对环芳烷类平面手性配体必将显示其独特而广泛的应用前景.References1(a)Evans, D.A.;Tregray,S.W.;Burgey, C.S.;Paras,N.A.;Vojkovsky,T.J.A m.Chem.Soc.2000,122,7936.(b)Evans, D. A.;Johnson,J. C.;Olhava, E.J.J.Am.Chem.Soc.2000,122,1635.(c)Johnson,J. C.;Evans, D. A.Acc.Chem.Res.2000,33,325.(d)Yang,R.;Chen,Y.;Dai,L.Acta Chim.Sinica 1991,49,1038(in Chinese).(杨瑞阳,陈云海,戴立信,化学学报1991,49,1038.)2M att,P.V.;Pfaltz, A.Angew.Che m.,Int.Ed.Engl.1993,32,566.3(a)Sasai,H.;Suzuki,T.;Arai,S.;Arai,T.;Shibasaki,M.J.Am.Chem.Soc.1992,114,4418.(b)Mikami,K.;Narisawa,S.;Shimizu,M.;T erada,M.J.Am.Chem.Soc.1992,114,6566.4(a)Miyashita, A.;Yasuda, A.;T akaya,H.;T oriumi,K.;Ito,T.;Souchi,T.;Noyori,R.J.Am.Chem.Soc.1980,102,7932.(b)Kitamura,M.;Tokunaga,M.;Ohku ma,T.;Noyori,R.Tetrahedron Lett.1991,32,4163.c)Kitamura,M.;Tokunaga,M.;Ohkuma,T.;Noyori,.Synth.1992,71, 1.5For reviews see:(a )Togni, A.;Hayashi,T.Ferrocenes ,VC H,Weinheim,1995.(b)Richards, C.J.;Locke, A.J.Tetrahedron:Asymmetry 1998,9,2377.(c )Zhang,J. L.;Dong, C. E.;Han,J.;Yu,Z. L.;Zhang,L. F.Chin.J.Org.Chem.2001,21,573(in912有机化学Vol.23,2003Chinese).(张俊龙,董春娥,韩杰,于作龙,张良辅,有机化学2001, 21,573.)Some examples of studies on the planar chirali ty:(d)Bolm, C.;Femandez,K.M.;Seger, A.;Raabe,G.;Gunther,.Chem.1998,63,7860.(e)Du,X. D.;Dai,L. X.;Hou,X. L.;Xia,L. J.;Tang,M. H.Chin.J.Chem.1998,16,90.(f)You,S. L.;Zhou,Y. G.;Hou,X. L.;Dai,L. X.mun.1998,24,2765.(g)Deng,W. P.;You,S. L.;Hou,X. L.;Dai,L. X.;Yu,Y. H.;Xia,W.;Sun,J.J.Am.Chem.Soc.2001, 123,6508.(h)You,S.L.;Hou,X.L.;Dai,L.X.;Yu,Y.H.;Xia,.Chem.2002,67,4684.6(a)Bolm, C.;Muniz,K.Chem.Soc.Re v.1999,28,51.(b)Kundig, E.P.;Quattropani, A.;Inage,M.;Ripa, A.;Duprue, C.;Cunningham,Jr. A. F.;Bourdin, B.Pure Appl.Chem.1996,68,97.(c)Merlic, C. A.;Miller,anometa llics2001,20,373.7Rozenberg,V.;Khari tonov,V.;Antonov, D.;Sergeeva, E.;Aleshkin,A.;Ikonnikov,N.;Orlova,S.;Belokon,Y.Angew.Chem.,I nt.Ed.En gl.1994,33,91.8Reich,H.J.;Cram, D.J.J.Am.Chem.Soc.1969,91, 3517.9Keehn,P.M.;Rosenfeld,S.M.C yclophanes,Academic Press, New York,1983.10W rsd rfer,U.;V gtle, F.;Niegtle,M.;Waletzke,M.;Grimme,S.;Glorius, F.;Pfaltz, A.Synthesis1999,4,597. 11Brown, C.J.;Farthing, A. C.Nature1949,164,915.12Cram, D.J.;Steinberg,H.J.Am.Che m.Soc.1951,73, 5691.13Cram, D.J.;Allinger,N.L.J.Am.Chem.Soc.1955,77, 6289.14(a)Reich,H.J.;Yel m,K. .Chem.1991,56, 5672.(b)Antonov, D.Y.;Belokon,Y.N.;Ikonnikov,N.S.;Orlova,S. A.;Pisarevsky, A.P.;Raevski,N.I.;Rozenberg, V.I.;Sergeeva, E.V.;Struchkov,Y.T.;T ararov,V.I.;Vorontsov, E.V.J.Chem.Soc.,Pe rkin Trans.11995, 1873.(c)Sergeeva,V.V.;Rozenberg,V.I.;Vorontsov, E.V.;Danilova,T. D.;Tarikova,Z. A.;Yanovsky, A.I.;Belokon, Y.N.;Hopf,H.Tetrahedron:Asym metry1996,12,3445.(d)Pelter, A.;Kid well,H.;Crump,R. A.N. C.J.Chem.Soc.,Perkin Trans.11997,3137.(e)Cipiciani, A.;Fringuelli, F.;Piermatti,O.;Pizzo, F.;Ruzziconi,.Chem.2002,67,6462.15Pye,P.J.;Rossen,K.;Reamer,R. A.;Tsou,N.N.;Volante,R.P.;Reider,P.J.J.Am.Chem.Soc.1997, 119,6207.16Borman,S.Chem.En g.News1996,(July12),38.17Pye,P.J.;Rossen,K.;Reamer,R. A.;Volante,R.P.;Reider,P.J.Tetr ahe dr on Lett.1998,39,4441.18Rossen,K.;Pye,P.J.;Maliakal, A.;Volante,R.P.J.Org.Chem.1997,62,6462.19Burk,M.J.;Hems,W.;Herzberg, D.;Malan, C.;Zanotti Gerosa, .Lett.2000,2,4173.20Docucet,H.;Ohkuma,T.;Murata,K.;Yokozawa,M.;Katayama, E.;England, A. F.;Ikariya,T.;Noyori,R.Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.1998,37,1703.21Zanotti Gerosa, A.;Malan, C.;Herzberg, .Lett.2001, 3,3687.22Belokon,Y.;Moscalenko,M.;Ionnikov,N.;Yashkina,L.;Antonov, D.;Vorontsov, E.;Rozenberg,V.Tetrahedron: Asymmetry1997,19,3245.23Vettte, A.H.;Berkessel, A.Tetrahedron Lett.1998,39, 1741.24W rsd rfer,U.;V gtle, F.;Glorius, F.;Pfaltz, A.J.Prakt.Chem.1999,341,445.25(a)Katsuki,T.;Sharpless,K. B.J.Am.Chem.Soc.1980, 102,5974.(b)Gao,Y.;Hanson,R.M.;Klunder,J.M.;Ko,S.Y.;Masamune,H.;Sharpless,K. B.J.Am.Chem.Soc.1987, 109,5765.26Bol m, C.;Kuhn,T.Sy n lett2000,6,899.27Hou,X. L.;Wu,X. W.;Dai,L. X.;Cao, B. X.;Sun,J.mun.2000,1195.28Rozenberg,V.I.;Antonov, D.Y.;Zhuravsky,R.P.;Vorontsv, E.V.;Khrustalev,V.N.;Ikonni kov,N.S.;Belokon,Y.N.Tetrahe dr on:Asymmetry2000,11,2683.29Tanji,S.;Ohno, A.;Sato,I.;Soai,.Lett.2001,3, 287.30Wu,X. W.;Hou,X. L.;Dai,L. X.;Ju,T.;Cao, B. X.;Sun,J.Tetrahedron:Asymmetry2001,12,529.31(a)Dah men,S.;Br se,.Lett.2001,3,4119.(b)Dahmen,S.;Br se,mun.2002,26.(c)Dahmen,S.;Br se,S.J.Am.Chem.Soc.2002,124,5940.32Rozenberg,V.;Danilova,T.;Sergeeva, E.;Vorontsov, E.;Starikova,Z.;Lysenko,K.;Belokon,.Chem.2000,3295.(Y0209173 LI,L.T.;DONG,L.J.)913No.9郁建平等:[2.2]对环芳烷类平面手性配体在不对称催化反应中的应用CHINESE JOURNAL OF Volume 23 Number 9ORGANIC CHEMISTRYSeptember 2003(YOU JI HUAXUE )CONTENTSC hemistry of Electron Deficient Cyclopropane DerivativesYUAN,Mei Fei;CHEN,Ya Li ;DING ,Wei Yu;CAO,Wei Guo.Chem .2003,23(9),901The reaction of electron deficient cyclopropane derivatives,cis 1,2 di substituented 6,6 di alkyl 5,7 dioxa spiro [2,5] 4,8 octadiones (3)with nucleophiles containing oxygen,ni tro gen and sulfur was su mmarized in this paper.Applications of Planar Chiral [2.2]Paracyclophane Ligands in Asymmetric C atalytic ReactionsWU,Xun Wei;SUN,Wei;HOU ,Xue Long .Chem.2003,23(9),906Applicati ons of chiral cyclophanes in asymmetric catalysis are reviewed!Resin C apture Release ∀Technique in Organic SynthesisHU,Chun Ling;C HE N ,ZU Xing ;YANG,Gui Chun;TIAN,Juan.Chem.2003,23(9),914The !resin capture release ∀hybrid technique,which has merged the merits of solid and solu tion phase synthesis,allows solution phase synthesi s of small molecular libraries and uses functionalized polymer scavenger to trap selectively the desired products away from solution phase reagents or byproducts.The method is simple,rapid,and easy manipulation and isola tion.Progress in Preparation and Application of C hiral Phosphine Ligands in A sym metricC atalysisXU,Li Wen;XIA,Chun Gu;SUN,Wei;LI,Fu Wei;WANG,Hong Wang .Chem .2003,23(9),919A vast number of mono ,bi and poly dentate phosphine ligands have been successfully ap plied in asymmetric catalysis.The synthesis and the application of chiral phosphine ligands are continuous cen tral theme in organic chemistry.This review deals with recent progress in preparation and application of phosphine ligands in asymmetric catalysis.Recent Progress in Synthesis o f Novel Aminophosphonic Acid and Aminophosphonates w ith Optical Activity SONG,Bao An ;WU,Yang Lan;HE,Xiang Qiong;HU,De Yu;LIU ,Gan;YANG,Song ;JIN,Lin Hong;JIANG,Mu GengAminophosphonic acid and aminophosphonates have been attracted great attenti on due to their unique chemical s tructures and the wide range of biological activities.Recent progressof the synthesis and separation of optical activity aminophosphonates and aminophospho nic acid are reviewed in detail.。
2001诺贝尔奖不对称催化工业化典型案例
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案例4 金属催化硫醚的不对称氧化：左旋奥美拉唑的工业制备
奥美拉唑是Astra Zeneca公司开发的一种质子泵抑制剂，主要用于治疗胃溃疡。 前期主要以消旋体上市，后来发现左旋即（S）-构型奥美拉唑具有更好的临床疗效。 2006年奥美拉唑的全球销售额就达到了53亿美元。而其中的左旋奥美拉唑的生产技 术一直被Astra Zeneca公司垄断。 最初， Astra Zeneca公司通过以（S）-BINOL（联萘酚）为拆分剂，两个光学
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共同结构：连续的三个手性中心的杂环酮化合物4AA
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日本高沙（T989年，Noyori等与之合作的日本高沙公司首次报道了通过结合不对称催化氢 化和动态动力学拆分的方法，以BINAP（联萘二苯磷）-钌配合物为催化剂，不 对称催化还原α-官能化的β-酮酸酯，获得了98%的对映选择性和88%的非对映选 择性的顺势产物。1992年就通过该路线实现了年产量50t规模的4AA的工业生产。
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读后感： 从20世纪六十年代Knowles等人以手性甲基丙基膦为配体，对α -苯基丙烯酸的 不对称催化得到15%的ee值开始，不对称催化开始进入研究者们的领域中，并一步步 发展起来，仅仅四年后Knowles就实现了L-多巴的工业化，并得到诺贝尔奖。Astra
公司对奥美拉唑生产工艺的改进也是从Kagan体系的5%的ee值经过6年的时间提高到
美国孟山都公司的威廉 S．诺尔斯（William S.Knowles)
日本名古屋大学的野依良治 （Ryoji Noyori) 美国斯克里普斯研究所的夏普雷斯（K.BarrySharpless) 以表彰他们在不对称催化反应研究领域取得的突出贡献。 自1968年Knowes等首次实现不对称催化反应以来，这一领域已经取得了巨大的 进展，尤其是已经成为了在制药工业上合成手性物质的重要方法。世界手性药物市 场在迅猛发展，1999年的全球销售额超过1000亿美元，2005年超过1700亿美元，甚 至2010年超过2500亿美元。
有机硫醚催化的烯丙基磺酰胺不对称分子间碘化双官能化反应
正文作为亲电卤化反应的一个重要分支，烯烃的亲电碘化官能化反应在过去的几十年里受到了特别的关注。
一方面，这种转化可通过在温和条件下在烯烃双键上同时引入碘原子和另一个官能团，以直接获取官能化的烷基碘化分子。
众所周知，烷基碘化分子具有重要意义，不仅存在于海洋天然产物等活性分子中（Scheme 1a），还可以很容易地被转化为高价值的复杂分子。
另一方面，这类由亲电碘物种所引发的反应，为其他亲电试剂难以实现的挑战性转化提供了可能。
尽管具有众多优点，该领域中大部分研究关注于烯烃的分子内环化反应，通过将外源亲核试剂引入烯烃的分子间不对称碘化反应的研究是很少的（Scheme 1b），尽管该方法在构建复杂手性化合物中更具前景。
迄今为止，仅有通过金属催化实现特定底物官能化的少数成功例子，其关键步骤依赖于底物控制或亲核试剂控制，例如冯小明院士团队通过共轭加成/α-碘化过程实现的α,β-不饱和羰基化合物的双官能化反应（Scheme 1c），以及Arai课题组通过金属离子键、氢键、卤键、π-π堆积共同作用实现的α-烷基苯乙烯的碘化酯化反应（Scheme 1d）。
Scheme 1. Catalytic Enantioselective Iodofunctionalization of Alkenes近年来，不对称Lewis碱性硫属化合物催化备受关注，已成为不饱和化合物（尤其是烯烃）的不对称亲电官能化的强有力工具。
中山大学赵晓丹教授课题组也一直在这一领域开展工作，并发展了基于茚骨架的手性硒硫醚催化剂，高效实现了烯烃的不对称亲电硫化和氯化反应。
近日，该课题组使用他们所发展的基于茚骨架手性双官能硫醚催化剂，通过亲电碘物种控制的策略，实现了γ,γ-双取代烯丙基磺酰胺和1,1-双取代烯丙基磺酰胺的不对称亲电碘化双官能化反应（Scheme 1e），所得产物可转化为高价值的α-芳基酮、手性二级胺、氮杂环丙烷等手性分子。
考虑到对N-保护的烯丙基胺的直接官能化是构建高价值的胺衍生物的简便方法，作者认为N-保护的γ,γ-双取代烯丙基胺可能是不对称碘化双官能化的理想底物。
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3. 8 钾离子通道开放剂
Aprikalim (RP52891) 是一种钾离子通道开放剂，其亚砜中间 体17 的合成与RP73163 采用的催化体系相似，主要不同点在 于所用DET 为L 构型，前手性硫醚16 经钛催化氧化获得 90%—92% ee 的亚砜17，经重结晶ee 值提高到99% ( 式15)。
3. 5 血小板黏附抑制剂
血小板黏附抑制剂OPC-29030 ( 式12) 是1995 年由大冢公司研 究发现的药物，该药物含有手性亚砜结构，亚砜中间体12可以 通过钛催化不对称氧化硫醚11 得到。Matsugi等采用Kagan 催 化体系得到54% ee，而采用(R) -扁桃酸为配体的钛催化体系则 能够获得76% ee。亚砜12 再经过两步反应就可以得到OPC29030 ( 式12)。该方法条件温和，在室温25℃反应，不怕湿气， 且手性配体扁桃酸便宜，容易通过萃取回收使用。
2. 1 钛/ 酒石酸酯催化体系
• 1984 年，Kagan 及其合作者首次报道了不对称催化硫醚 氧化，他们采用水改性的钛催化体［Ti(O-i-Pr)4 / (R，R) 酒石酸乙酯( 缩写为DET) /H2O= 1∶ 2∶ 1］分别对芳基烷 基硫醚和烷基甲基硫醚进行了考察，以叔丁基过氧化氢( 缩 写为TBHP) 对于芳基烷基硫醚在不对称氧化中获得高达 91%ee 的对映选择性，对于烷基甲基硫醚最高只能取得 71%ee 。式1
3 钛催化不对称硫醚氧化在合成手性药物 中的应用
3. 1 质子泵抑制剂 奥美拉唑( 商品名赛洛克) 是一种新型的抗消化性溃疡药和质子 泵抑制剂，也是世界上第一个应用于临床的质子泵抑制剂。 2000 年Astrazeneca 公司的Cotton 等报道钛催化不对称硫醚7 氧化合成埃索美拉唑的路线，采用改进的Kagan 催化系统来进 行，使用二异丙基乙基胺作添加剂、CHP 作氧化剂和30mol% 的催化剂可以稳定获得91% ee ( 式7)。
几乎同时，Modena 等采用不同的催化体系［TBHP /Ti(O-iPr)4 / (R，R) -DET = 1 ∶ 1 ∶ 4］对硫醚进行了不对称催化 氧化，与Kagan的水改性催化剂相比，产率和对映选择性都比 较接近，最高可获88%ee，但该体系对1，3-二硫醚的催化氧 化效果较好( 式2)。
手性亚砜可以通过手性拆分、手性辅剂诱导、手性试剂转化和 不对称催化合成等4 种化学方法和生物催化方法来制备，不对 称催化合成方法最佳，是工业生产发展的必然方向。合成手性 亚砜的手性催化剂体系主要有钛和钒的催化体系。
2 钛催化不对称硫醚氧化简介
受到1980 年Sharpless的钛/ 酒石酸酯催化体系在烯丙醇不 对称环氧化取得巨大成功的启发，钛/ 酒石酸酯体系最早被 Kagan和Modena 两个小组应用于硫醚不对称氧化;后来， Uemura 和其他化学家进一步发展了钛/ 联萘二酚( 缩写为 BINOL) 及其他的钛/ 二醇体系。
3. 6 抗精神病药
由阿斯利康公司开发的候选药物ZD3638 ( 式13) 是一种S 构型的亚砜，2002 年，Hogan 等利用不对称硫醚氧化完 成该药物最后一步的合成，通过优化Kagan 催化体系氧化 硫醚前体13 得到90% ee，经重结晶获得99. 5% ee和73% 的ZD3638。
3. 7 调血脂药
3. 2 抗炎药
舒林酸( sulindac) 是一种新型的非甾体抗炎药，通常用于 治疗类风湿性关节炎、骨关节炎和急性痛风性关节炎。 2001 年，Maguire 和他的同事们报道了第一个舒林酸的不 对称合成方法。Maguire 采用Kagan的钛催化体系，用(R， R) -和( S，S) -DET 得到的两种对映体的产率都几乎相同 ( 分别为56% 和54% ) ，并且得到的ee 值都较高( 分别为 89% ee 和90%ee) ，再经过一步反应得到( R ) -和( S ) -舒 林酸( 式8)。
后来，Kagan小组对催化系统进行了改进，在4分子筛的存在 下，并且将氧化剂改为枯烯过氧化氢( 缩写为CHP) ，采用 ［Ti ( O-i-Pr)4 / ( R，R) -DET / H2O = 1∶ 4∶ 4］的催化体 系，催化剂用量减少至10% ，对映选择性也有所提高( 75%— 95% ee )( 式3)。
RP73163 ( 式14) 是一种降胆固醇药物，1997 年，Pitchen 等报道了RP73163 消旋体的合成方法，最后一步亚砜的合 成使用Kagan 的Ti ( O-i-Pr)4 / ( ± ) -DET /H2O催化体系。 但由于异构体中只有( S) -RP73163 才具有生物活性， Pitchen 等尝试其前体硫醚的不对称氧化，但是对映选择性 较低。他们发现以硫醚14 为底物，以D-DET 为配体，钛催 化不对称氧化合成( S) -RP73163 的前体亚砜15，产率达 71% ，对映选择性高达99% ee ( 式14)。
3. 9 神经激肽抑制剂
目前，ZD6021、ZD2249、ZD4974、ZM394979 等4 种已经 进入毒理和临床药理阶段。这几种神经激肽抑制剂的合成都采 用Kagan 的钛催化体系合成手性亚砜。例如，ZD2249 的合成， 硫醚18 在钛催化下被CHP 不对称氧化生成亚砜19，70%— 85% 产率，高达94% ee;手性亚砜中间体19 再经多步反应得等采用钛/ 手性二苯基乙二醇催化体系，以 TBHP 为氧化剂，获得96% ee、产率49% 的舒林酸叔丁酯 ( 式9)。
3. 3 抗肿瘤药物
1994 年，日本Kosio等从稻类植物花序上由稻曲病拟黑粉菌 引起的假孢子团的水提物中分离得到ustiloxin A ( 式10)。后来， ustiloxin B 也随之被发现( 式10) ，两者均是强有力 的抗有丝分裂剂，能抑制人类癌细胞的增长，特别是对人类 乳腺癌和肺癌细胞的抑制非常有效。早在1997 年，Hutton 和 White报道了合成该两种药物的中间体(2S，4S，6R) -8 的方 法，由钛催化氧化硫醚中间体9 得到( 式10)。
3. 4 抗生素
消旋的斯帕索霉素很早就有报道用NaIO4氧化相应硫醚中间体 得到。1998 年，Nakajima 和Ubukata 等报道了一种对映选 择性氧化的合成方法，他们尝试各种经典的钛催化硫醚氧化 的方法，最终发现Uemura 的催化方法最佳，采用( R) BINOL作为配体，TBHP 作为氧化剂，得到68% 产率、 85%ee 的亚砜中间体10 ( 式11)。
硫醚的不对称氧化反应
在不对称合成领域中, 硫醚不对称氧化反应一直受到广 泛的关注。硫醚不对称氧化可以使潜手性的硫醚转化为手性 亚砜化合物。手性亚砜是一种重要的手性辅助试剂, 广泛应 用在不对称合成上, 包括不对称Michael 加成反应、C-C 键 形成反应、羰基的还原反应、Diels-Alder 反应以及自由基 加成反应等。同时, 手性亚砜还可以作为手性配体应用于对 映选择性催化反应。 手性亚砜具有广泛的用途，其中一个 重要用途就是作为手性药物，现在越来越多的手性亚砜化合 物被发现具有药理活性。
2. 2 钛/联萘二酚类及其他二醇类催化体系
1995 年 Uemura 等报道了用( R ) -( + ) -BINOL 代替DET 的钛催化体系，在过量的TBHP 和少量水存在下，10mol% 的催化剂可使得芳基甲基硫醚发生硫醚氧化/ 动力学拆分过 程，取得高达96%的 ee 值，但产率较低( 28%—44% ) ( 式 4 )。
2. 4 其他催化体系
2001 年冯小明等合成手性唑啉配体，与Ti(O-i-Pr)4生 成的配合物催化对甲苯基甲基硫醚的不对称氧化，产率 为38% ，ee值为81% ee( 式5)。
2008 年Delamare 等开发了一种新的钛催化体系Ti(O-i-Pr)4 / ( + ) -(1R，2S) -顺-1-氨基-2-茚满醇，该体系用于新型质 子泵抑制剂泰妥拉唑( tenatoprazole) 的合成，在极性非质 子溶剂中，获得高达≥99% ee，产率达90% ( 式6)。