北京协和医学院 临床流行病学讲座期末考试

临床流行病学讲座期末考试

2013年

（总分30分）

一、请阅读Cesar M. Pena et al. Significance of Perioperative Blood Transfusions in Patient Undergoing Resection of State I and II Non-small-cell Lung Cancers

Chest, 1992, 102: 84-88

简要回答下列问题：

1.作者的研究问题或研究假说是什么？这个研究用的是哪类研究设计？

研究的问题是：对于I/II期非小细胞肺癌病人，在围手术期输血对预后（生存、无病生存）的影响，及影响围手术期输血的相关因素

研究设计：该研究是一个预后研究，本文中称该研究为“回顾性研究”。但我认为其实是“回顾性队列研究”。因为研究对象（1980~1984年I/II期非小细胞肺癌围手术期的病人），按照其暴露（接受输血或不接受输血）分为两组：输血组和非输血组，然后收集相关基线资料，对两组病人的预后（生存和无病生存时间）进行观察性研究。研究对象是在过去（1980~1984）进入队列，研究的结局在研究时可能已经发生，但收集资料是由暴露倒结局的方向。

2.研究的是什么病人？如何界定的？主要的研究解释变量和结局变量是如何界定的？结

局变量指标是如何测量的？

A．研究病人：1980~1984年在Cleveland Clinic Foundation 接受了肺癌切除术的I/II期非小细胞肺癌患者。

B．病人的界定：

文章中给出了明确的病人界定标准，1980~1984年在Cleveland Clinic Foundation 接受了肺癌切除的病人。在这些病人中进一步选择：

入选标准：I/II期非小细胞肺癌病人，无伴发肿瘤，未接受术前放化疗。

排除标准：术后立即死亡的病人，或病人的最终病理报告中有证据表明切除肿物任一边缘有残存肿瘤（即肿瘤未切净）。术后输血时间不在围手术期范围之内的病人也被排除。

围手术期输血的界定：术前24h、术中、术后48小时输注任何血液制品。

基于该定义，研究对象分为两组：围手术期输血组、围手术期未输血组。而未在围手术期输血的病人均被排除。

C．研究解释变量和结局变量界定：

主要的研究解释变量：围手术期是否输血。

其他研究变量：人口学、肿瘤、手术特征，具体包括：年龄、性别、种族、吸烟史、血型、术前血红蛋白值、外科医生、切除范围、组织学结果、肿瘤大小、TNM分期（仅I 期和II期）、输血时间、血制品质量和数量。

结局变量：生存，无病生存。（或生存/死亡、无病/肺癌复发）。继而得到：

生存时间(Survival time)定义为：手术日期至死亡日期或末次随访日期。

无病生存（Event/disease free survival time）定义为：自手术日期起，无肺癌复发或进展的这段存活时间，或从手术到死亡的的时间段。

*肿瘤学上的DFS是无该肿瘤复发或进展的生存时间。

D．局变量指标测量：

病人术后到该中心常规复查，并由医生评估其术后状态。对于转诊病人，由参与病人术后随访及护理的私人医生通过口头交流或书信进行随访。如果不可行，研究者直接同病人联系。收集的信息包括：最近体检结果新出现呼吸道症状的证据、最近胸部X光片。基于以上信息将病人的存活状态分类为：无病存活、有病存活，存活但不清楚是否有病，无病死亡，有病死亡，死亡但死因不明；并统计肺癌复发情况。

继而计算：

生存时间(Survival time)：手术日期至死亡日期或末次随访日期。

无病生存（Event/disease free survival time）：自手术日期起，无肺癌复发或进展的这段存活时间。

3.主要的研究结果是什么？

本研究主要的问题是：定义I/II期非小细胞肺癌病人，在围手术期输血对预后（生存、无病生存）的影响，及影响围手术期输血的相关因素。故主要结果为：

A．输血组（BT）和非输血组（No BT）1年、3年、5年的生存和无病生存均无统计学差别（经过Logrank检验p=0.29和0.26）。（见Table 4）

B.影响围手术期输血的相关因素: 仅年龄（p=0.01）、术前血红蛋白值（p<0.01）与

输血有关。

次要结果及亚组分析：

C.基线资料的变量中，仅分期与预后有关。II期患者的生存（p=0.003），无病生存

（p=0.01）都较I期差。

D.调整分期后，再次分析BT对于生存和无病生存的影响。BT与生存、无病生存

仍然没有统计学关联。（Table5）

E．运用cox比例风险模型，分期仍然是生存和无病生存的主要预测因素；而术前血红蛋白值是预测总生存的另一重要因素。（术前Hb高，生存期长），分期与血红蛋白交互作用不显著，故二者是独立的。

其他结果：127名I/II期非小细胞肺癌的手术病人中，30（23.6%）接受BT，97（76.4%）未接受BT。

4请你对这个研究的质量（例如，研究结果的真实性，精度（稳定性）等）做出评价？

将从以下方面进行文献评价：

一．研究结果的真实性（即内部真实性）

1.随机误差：该研究得出的结论是阴性的，围手术期BT与OS DFS无统计学关联，该

研究总共纳入了127名患者，应该考虑样本量足够大，是否因为随机误差导致的假

阴性，而不能简单的认为二者真的无关。

2.系统误差：

A.零点偏倚：该研究选取的“零点”是肺癌的手术日期，非常明确，基本保证了

每个观察对象被始点相同。故零点偏倚较小。

B.选择偏倚：医生对于围手术期BT和No BT的病人会有一定的选择性，而非随

机，会产生选择偏倚，例如：假设甲乙两个肺癌病人的血红蛋白（Hb）相同，

分期（stage）也相同，但甲病人的病情更加危重或一般情况、营养状况差，

合并基础疾病多，医生考虑其对贫血不耐受，而对其进行BT，而乙病人一般情

况好，贫血症状轻，营养状况好，医生考虑其可以通过补充营养、注射EPO（促

红细胞生成素）或补铁治疗可以恢复，而未对其BT。很明显甲病人的OS DFS

可能较乙病人差。正是因为这种选择而非随机的干预，而导致错误的下结论。

该研究是回顾性队列研究，存在这种局限性是在所难免的。

C．检出症候偏倚：接受围手术期输血的病人可能因为免疫抑制更易发生肺部感染，而频繁就医，这样更早的发现肿瘤复发，提早进行挽救治疗，这样DFS较No BT

组短，但因为更积极的治疗 OS反而长一些。

D. 信息偏倚：该研究虽为回顾性队列研究，但是对于病人的基线资料、随访记录

都非常明确和详细；测量的指标非常可观和明确，收集的信息包括：最近体检

结果新出现呼吸道症状的证据、最近胸部X光片。基于以上信息将病人的存

活状态分类为：无病存活、有病存活，存活但不清楚是否有病，无病死亡，有

病死亡，死亡但死因不明；并统计肺癌复发情况。所以信息偏倚较小。

E．失访偏倚:由Table 2可以看出No BT组有10.3%截尾数据，BT组有20%截尾数据，BT组截尾数据比例较高，影响结果真实性。但文章未交待截尾的原因，

也未指出在分析无病生存率时如何处理失数据的，也没有做敏感性分析来分析

由于失访造成的结局变量测量误差的范围。

3.混杂因素的影响扭曲了真实情况？

A．术前Hb值既与输血状态有关，又与生存率有关，且不是中间变量，是

混杂因素。分析时没有对该因素分层或调整。

B．营养状态、一般情况差、合并基础疾病多的病人更需要输血，而这些病

人本身预后就差。

C.与输血相关的治疗影响预后。如输血的同时会用激素，激素可能对肺癌的

预后产生影响。

D.接受输血的病人经济条件较好，而可以更好的治疗。

还有一些混杂因素在队列研究中很难被察觉和均衡，文章虽对分期做了调整，但仍有其他因素需要调整。在文章的统计分析里可以用倾向性分析或

者多因素分析，减少已知混杂因素的影响。但最好有前瞻性的RCT研究探索，

虽然操作较难。

4.BT与预后差，孰为因孰为果？

A可能是同假说所提出的，输血导致免疫力差进而手术未切净的瘤细胞增

殖，而病人预后差。即：输血→预后差。