21基因Oncotype+Dx对乳腺癌预后研究的进展

《中国癌症杂志

》2009年第19卷第12期 CHINA ONCOLOGY 2009 Vol.19 No.12

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21基因Oncotype Dx对乳腺癌预后研究

的进展

［摘要］　目前最为有效的乳腺癌治疗模式是多学科综合标准化治疗。然而长期以来缺乏有效的预后预测手段来指导患者的个体化治疗，以至于相当一部分化疗获益甚少的低风险患者也不得不接受化疗。随着基因组学的发展，已有数个基因系列的检测结果被证实可以用于乳腺癌预后的预测，进而判断测患者从化疗中的获益，避免过度治疗。21基因Oncotype Dx检测正是其中之一，其有效性及准确性已在各种临床研究中得到了证实。本文就21基因Oncotype Dx对乳腺癌预后研究的进展进行综述。 ［关键词］　乳腺癌；　21基因Oncotype Dx；　预后；　预测

中图分类号：R737.9 文献标识码：A 文章编号：1007-3639(2009)12-0953-06

Progress in the research on 21-gene Oncotype Dx in breast cancer prognosis LIAO Ning,ZHANG Xu-chao (Department of Breast Cancer, Cancer Center, Guangdong General Hospital, Guangzhou Guangdong 510080，China)

Correspondence to：LIAO Ning E-mail：drliao_ning@

［Abstract ］ Currently the most effective treatment strategy for breast cancer is standardized multi-discipline comprehensive treatment. However, there are no effective models that can accurately predict prognosis, so that no guidance of individualized treatment has yet been set up, resulting in a proportion of patients with low risk who received chemotherapy with little benefit . With the development of genomics, several gene sets have been demonstrated to be helpful in predicting of breast cancer prognosis and grading the patients’ benefit from chemotherapy, thus avoid overtreatment. 21-gene Oncotype Dx was reported as one of them and has been demonstrated to be effective and accurate in various clinical studies. This paper summarizes researches on 21-gene Oncotype Dx in breast cancer. ［Key words ］　breast cancer; 21-gene Oncotype Dx; prognosis; prediction

通讯作者：廖宁　E-mail:drliao_ning@ 乳腺癌是威胁女性的恶性肿瘤之一，近20年来，以手术为中心，化疗、放疗、内分泌治疗为辅助的多学科综合治疗模式�到长足的发展，使乳腺癌的复发和死亡率显著降低，但仍然缺乏有效的方法能够较为准确地预测患者的复发风险并给予相应的治疗。近几年来，随着基因组学的研究深入，已发现几个能够比临床病理学指标更能准确预测肿瘤复发的多基因标记物。针对雌激素受体阳性患者的“21基因检测”（Oncotype Dx）已经被证实比临床病理学指标更能准确预测雌激素受体阳性、腋下淋巴结阴性且降低服用他莫昔芬患者的远处转移风险［1-4］。该项检测不仅可以作为一种诊断

方法，而且还可以预测上述患者接受内分泌治疗或化疗的获益情况。本文就21基因检测的内容、研制和认证的研究及其在临床实践中的运用等方面作一综述。

1　乳腺癌21基因检测的由来

1.1　21基因检测的目的　临床和病理学的疾病分期是早期乳腺癌风险预测的基础。疾病分期对于病情程度的�述虽有限制，但却是目前最为广泛的预测手段。肿瘤科医师给早期乳腺癌患者治疗时面临的首要挑战在于决定哪些患者需要接受辅助性化疗。一直以来,治疗方案的选择是以肿瘤的临床病理特征为依�,比如淋巴结的转移以及组织学分级。但淋巴结中的微小转移，以及一些重要的肿瘤特征如雌激素受体的表达和Her-2的过表达等因素的不确定性，不但

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�响着疾病的预后，更�响着机体对治疗方案的反应。然而没有预测因素能100%准确地估计个体患者能从�给定的治疗方案中的获益程度。最近,基因组学的深入研究使�乳腺癌标志基因的表达参数测定成为可能，21基因检测技术能够对肿瘤的生物学特性提供更为详尽的信息，从而为个体病例提供更为精确的治疗决策与预后信息，使临床医师能够选择出真正能够从内分泌或化疗中获益的患者［1-2］。

1.2　21基因检测的组成　Pai�等［3］�用美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组（NSABP）B-14试验研究中的患者组织蜡块标本，应用RT-PCR技术从用4%甲醛固定和石蜡包埋的肿瘤中提取出RNA并即时进行逆转录聚合酶链反应，选出了21个经他莫昔芬治疗后的淋巴结阴性、ER阳性乳腺癌患者远期复发相关的基因（图1）。这21个基因包括16个肿瘤相关基因及5个参考基因。其中肿瘤相关基因包括：增殖相关基因（Ki-67、STK15、Survivin、CyclinB1、MYBL2）；侵袭相关基因（Stromelysin3、Cathepsin L2）；Her-2相关基因（GRB7、Her-2）；激素相关基因（ER、PR、Bcl-2、SCUBE2）；GSTM1；BAG1；C D 68。而5个参考基因则为B e t a -a c t i n 、 GAPDH、RPLPO、GUS、TFRC ［3-4］

。

图 1　21基因检测的组成基因Fig. 1 Panel of 21 genes

1.3　复发风险评分（recurrence score，RS）的计算方法及RS的分级　结果由估算的复发风险评分（表1）来表现。其中 “有利”基因 （雌激素受体ER组，GSTM1，BAG1）的高表达将导致一个较低的RS值，而“不利”基因（增殖组、Her-2组、侵袭组和CD68）的高表达将导致一个较高的RS值。NSABP B-20的试验结果表明，RS<18时为低度复发风险；18≤RS<31时为中度复发风险；当RS≥31时，为高度复发

风险［3,5-6］。

表 1　复发风险评分的计算方法

2　乳腺癌21基因检测有效性及准确性的验证2.1　21基因检测RS值与标准临床病理特征的联系　50%以上确诊的乳癌患者显示淋巴结阴性，激素受体阳性。这些患者经他莫昔芬治疗后，5年内复发率为20%，而化疗后复发危险度只是降低了2%～10%，难以预测添加化疗后给患者带来的利益。目前，给予化疗的依�是临床病理学参数，这些参数包括患者年龄、肿瘤大小、分级以及其组织学。从2004年10月至2006年10月，来自�有主要的以色列肿瘤诊�的70位不同外科医师选择了300例以色列乳癌患者进行了RS测定。按照先前定义的危险性范畴将患者分为低危组（RS<18），中危组（RS：18～30）和高危组（RS≥31）3组，例数分别为109(36%)、134(45％)和57(19％)。分析显示3组患者的年龄分布差异不大，提示年龄和RS间无关联。尽管观察到高危组中患者的肿瘤明显大些，但组间的绝对差异却无任何临床意义（高危组为1.8 cm，而其他组为1.6 cm），说明肿瘤大小和RS值之间差异无统计学意义。另外，该研究还首次报道了3种病理特征（Her-2表达，组织学和淋巴结微转移）与RS之间的联系。研究发现Her-2表达与高RS值密切相关，但考虑该项研究群体中只有14例患者存在Her-2表达，因此RS值仍有待进一步验证。研究还发现主要包含浸润小叶癌（ILC）的非浸润癌组织学很少发生在高危组患者中（6％），在低危组中则占有23％。结果提示非浸润性导管癌（主要是ILC）与低RS 值有关。关于淋巴结转移的病理特征，20个伴淋巴结微转移的患者中只有1例患者的RS�分很高，提示RS分值与淋巴结微转移的发生之间无相关性［7］。综上�述，标准的临床病理学特征与RS有密切的联系，但并不能与RS完全重

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