多巴胺受体与毒品依赖
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作者单位： !"##$% 西安， 西安交通大学法医学国家重点学科实验室
毒品是指国际公约明令禁止的、 能够使人成瘾的麻醉药品 和精神药物的统称。由于 “ 成瘾” （ &’’()*(+, ） 这一术语用途太 宽泛， 世界卫生组织建议用 “ 依 赖” （ ’-.-,’-,)- ） 来代替 “成 瘾” 。毒品的依赖性表现为精神 （ 心理） 和躯体 （ 生理） 两个方 面， 多数有依赖性特征的物质或药物同时导致精神依赖和生理 依赖。 一、 毒品躯体依赖的发生机制 躯体依赖也叫生理依赖 （ ./01(+2+3()&2 ’-.-,’-,)- ） 是指一 旦中断用药便出现停药综合征或戒断综合征 （ 4(*/’5&4&2 +5 &67 1*(,-,)- 10,’5+8-） 。阿片受体及其亚型的发现和成功地克隆， 揭示了阿片类物质易成瘾的分子机制， 也使人们对成瘾行为的 认识更加科学化， 成瘾是一种脑病 （ -,)-./&2+.&*/0） 。大脑垂体 分泌内啡肽， 而内啡肽能够使人兴奋。人脑有自我调节能力， 内啡肽的分泌量是受大脑控制的， 能够限制人的兴奋在正常范 围内。经常吸毒抑制了自我分泌内啡肽的能力， 而变成依靠外 来的毒品， 打乱了人体机能的自我平衡， 当个体长期慢性使用 阿片类药物时， 由于阿片受体长时间过度被激活， 引起机体发 生一系列的适应性变化。 适应性变化的发生是一个非常复杂的生物学过程， 其可发 生在神经组织、 细胞和分子三个不同水平。受体后细胞和分子 水平的适应性变化更为重要。有资料表明受体后的适应性变 化主要为 （"） )9:; 通路功能上调。阿片类药物可使神经元内 )9:; 信号转导通路活动增强， 包括腺苷酸环化酶 （ &’-,02&*)0)2&1- 9< ） 、 )9:;7依 赖 蛋 白 激 酶 9 （ )9:;7’-.-,’-,* .5+*-(, =(,&1- 9， ;>9） 及相关分子浓度的增加； 撤药后， 已被上调的 )9:; 通路仍然维持其功能的亢进， 从而引发相应的依赖和撤 药症状。 （?） @9 或吗啡受体与 A 蛋白家族的耦联 （ A .5+*-(, )+B.2(,3 5-)-.*+5） 及受体后信号系统效应。阿片和 @9 受体是 阿片类药物急性作用的关键中介， 同属受体7A 蛋白耦联家族， 给予相应的受体激动剂后， 其耦联效应在短时程内可发生复杂 的脱敏及下调。 （%） 长时程适应性变化。突触的可塑性变化主 要发生在 @9 能神经元分布区， 形态表现为树突分支和树突棘 密度增加， 功能上表现为突触传递的长时程增强 （ CD; ） 等变
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・综述・
多巴胺受体与毒品依赖
冯区。另外， 实验结果也表明前 额叶皮层 （ ;J< ） 、 杏仁核 （ 9K ） 以及一些与 @9 相关的脑区如 LD9、 K9)、 CG、 ;9A、 海 马、 ;J< 内 侧、 被盖脚桥核 （ .-’B,)B7 2+.+,*(,- *-38-,*&2 ,B)2-B1） 都参与药物成瘾。 二、 毒品精神依赖的发生机制 精神依赖 （ .10)/+2+3()&2 ’-.-,’-,)- ） 是指用药才能达到心 理满足， 驱使其觅药和滥用。关于毒品精神依赖的发生机制， 目前主要有两种假说： 以 >++6 和 M2++8 为代表的 “ 戒断 N 依赖” 学说认为慢性使用阿片类物质导致的躯体依赖及逃避撤药时 的戒断症状 （ 负性强化作用） 是导致持续用药的首要因素。而 以 O(1- 和 M+P&5* 为代表的 “ 精神刺激” 学说则认为追求阿片类 药物带来的欣快感和奖赏效应 （ 正性强化作用） 是引起成瘾的 始动因素。 药物的正性强化效应主要涉及三个大脑系统， 即： 中脑边 缘多巴胺系统， 内源性阿片肽系统， !7氨基丁酸 N 谷氨酸能神经 系统。现在已经知道， 中枢神经系统内存在的边缘中脑多巴胺 系统相关核团在药物依赖中起着非常重要的作用。 中脑7边缘系统中的多巴胺奖赏回路主要由 LD9、 K9) 和 杏仁核等构成。研究实验动物的犒赏过程发现， 犒赏性电刺激 能激活犒赏环路， 首先是内侧前脑束的下行纤维， 然后是中脑 边缘多巴胺通路的上行部分。微透析研究也发现， 在犒赏性电 刺激时， 中脑边缘多巴胺系统释放增加。 三、 依赖的神经生理学基础7多巴胺受体 精神依赖和躯体依赖有着一样的神经生理学基础， 其中， 多巴胺能神经系统释放的 @9 在成瘾中起到了重要的作用。 @9 是一小分子神经递质， 在儿茶酚胺类递质的生物合成过程 中， 多巴胺是去甲肾上腺素的前体。 @9 受体属于 A 蛋白偶联 家族。脑内多巴胺受体根据对腺苷酸环化酶的活力不同分为 @" 和 @? 两种类型。对多巴胺受体进行结合性研究， 归纳出五 个亚型， @" ， @? ， @% ， @Q ， @F 。根据分子结构和药理学作用的相 @? 、 @% 和 @Q 称为 @ # 样受 似性， @" 和 @F 称为 @ " 样受体， 体。已知 @2 样受体与 A1 蛋白偶联， 促进 )9:; 的形成； @? 样 受体则通过与 A( N A+ 的偶联， 抑制 )9:; 的形成。 多巴胺受体亚型之间的共同之处有： 它们都是由大约 Q## 个氨基酸构成， 分子量大约在 F#>’ 左右， 氨基酸链在细胞外为 K 末端， 在细胞内为 < 末端， 所有亚型都穿透膜 ! 次。 @" 受体 主要存在于纹状体、 尾壳核、 嗅球、 K9)、 和前额叶皮层等处； 在 大脑皮层的 @" 受体是 @? 受体的 "# 至 ?# 倍， 而且， @? 受体局 限于第$层， @" 受体则广泛分布于 "、 #、 %、 &、 $ 各层。在 有 @? 受体分布的海马尚未发现有 @" 受体， 在没有 @? 受体的 杏仁核却有较多的 @" 受体分布。@% 受体的分布与 @? 受体相 比只有少量存在， 主要分布在嗅结节、 K9)、 海马、 黑质、 LD9， 少 量分布在纹状体和大脑皮质， @? 受体较多的尾状核和壳核几 乎不存在 @% 受体。@Q 受体在脑内的分布量可能与 @% 受体相
毒品是指国际公约明令禁止的、 能够使人成瘾的麻醉药品 和精神药物的统称。由于 “ 成瘾” （ &’’()*(+, ） 这一术语用途太 宽泛， 世界卫生组织建议用 “ 依 赖” （ ’-.-,’-,)- ） 来代替 “成 瘾” 。毒品的依赖性表现为精神 （ 心理） 和躯体 （ 生理） 两个方 面， 多数有依赖性特征的物质或药物同时导致精神依赖和生理 依赖。 一、 毒品躯体依赖的发生机制 躯体依赖也叫生理依赖 （ ./01(+2+3()&2 ’-.-,’-,)- ） 是指一 旦中断用药便出现停药综合征或戒断综合征 （ 4(*/’5&4&2 +5 &67 1*(,-,)- 10,’5+8-） 。阿片受体及其亚型的发现和成功地克隆， 揭示了阿片类物质易成瘾的分子机制， 也使人们对成瘾行为的 认识更加科学化， 成瘾是一种脑病 （ -,)-./&2+.&*/0） 。大脑垂体 分泌内啡肽， 而内啡肽能够使人兴奋。人脑有自我调节能力， 内啡肽的分泌量是受大脑控制的， 能够限制人的兴奋在正常范 围内。经常吸毒抑制了自我分泌内啡肽的能力， 而变成依靠外 来的毒品， 打乱了人体机能的自我平衡， 当个体长期慢性使用 阿片类药物时， 由于阿片受体长时间过度被激活， 引起机体发 生一系列的适应性变化。 适应性变化的发生是一个非常复杂的生物学过程， 其可发 生在神经组织、 细胞和分子三个不同水平。受体后细胞和分子 水平的适应性变化更为重要。有资料表明受体后的适应性变 化主要为 （"） )9:; 通路功能上调。阿片类药物可使神经元内 )9:; 信号转导通路活动增强， 包括腺苷酸环化酶 （ &’-,02&*)0)2&1- 9< ） 、 )9:;7依 赖 蛋 白 激 酶 9 （ )9:;7’-.-,’-,* .5+*-(, =(,&1- 9， ;>9） 及相关分子浓度的增加； 撤药后， 已被上调的 )9:; 通路仍然维持其功能的亢进， 从而引发相应的依赖和撤 药症状。 （?） @9 或吗啡受体与 A 蛋白家族的耦联 （ A .5+*-(, )+B.2(,3 5-)-.*+5） 及受体后信号系统效应。阿片和 @9 受体是 阿片类药物急性作用的关键中介， 同属受体7A 蛋白耦联家族， 给予相应的受体激动剂后， 其耦联效应在短时程内可发生复杂 的脱敏及下调。 （%） 长时程适应性变化。突触的可塑性变化主 要发生在 @9 能神经元分布区， 形态表现为树突分支和树突棘 密度增加， 功能上表现为突触传递的长时程增强 （ CD; ） 等变
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多巴胺受体与毒品依赖
冯区。另外， 实验结果也表明前 额叶皮层 （ ;J< ） 、 杏仁核 （ 9K ） 以及一些与 @9 相关的脑区如 LD9、 K9)、 CG、 ;9A、 海 马、 ;J< 内 侧、 被盖脚桥核 （ .-’B,)B7 2+.+,*(,- *-38-,*&2 ,B)2-B1） 都参与药物成瘾。 二、 毒品精神依赖的发生机制 精神依赖 （ .10)/+2+3()&2 ’-.-,’-,)- ） 是指用药才能达到心 理满足， 驱使其觅药和滥用。关于毒品精神依赖的发生机制， 目前主要有两种假说： 以 >++6 和 M2++8 为代表的 “ 戒断 N 依赖” 学说认为慢性使用阿片类物质导致的躯体依赖及逃避撤药时 的戒断症状 （ 负性强化作用） 是导致持续用药的首要因素。而 以 O(1- 和 M+P&5* 为代表的 “ 精神刺激” 学说则认为追求阿片类 药物带来的欣快感和奖赏效应 （ 正性强化作用） 是引起成瘾的 始动因素。 药物的正性强化效应主要涉及三个大脑系统， 即： 中脑边 缘多巴胺系统， 内源性阿片肽系统， !7氨基丁酸 N 谷氨酸能神经 系统。现在已经知道， 中枢神经系统内存在的边缘中脑多巴胺 系统相关核团在药物依赖中起着非常重要的作用。 中脑7边缘系统中的多巴胺奖赏回路主要由 LD9、 K9) 和 杏仁核等构成。研究实验动物的犒赏过程发现， 犒赏性电刺激 能激活犒赏环路， 首先是内侧前脑束的下行纤维， 然后是中脑 边缘多巴胺通路的上行部分。微透析研究也发现， 在犒赏性电 刺激时， 中脑边缘多巴胺系统释放增加。 三、 依赖的神经生理学基础7多巴胺受体 精神依赖和躯体依赖有着一样的神经生理学基础， 其中， 多巴胺能神经系统释放的 @9 在成瘾中起到了重要的作用。 @9 是一小分子神经递质， 在儿茶酚胺类递质的生物合成过程 中， 多巴胺是去甲肾上腺素的前体。 @9 受体属于 A 蛋白偶联 家族。脑内多巴胺受体根据对腺苷酸环化酶的活力不同分为 @" 和 @? 两种类型。对多巴胺受体进行结合性研究， 归纳出五 个亚型， @" ， @? ， @% ， @Q ， @F 。根据分子结构和药理学作用的相 @? 、 @% 和 @Q 称为 @ # 样受 似性， @" 和 @F 称为 @ " 样受体， 体。已知 @2 样受体与 A1 蛋白偶联， 促进 )9:; 的形成； @? 样 受体则通过与 A( N A+ 的偶联， 抑制 )9:; 的形成。 多巴胺受体亚型之间的共同之处有： 它们都是由大约 Q## 个氨基酸构成， 分子量大约在 F#>’ 左右， 氨基酸链在细胞外为 K 末端， 在细胞内为 < 末端， 所有亚型都穿透膜 ! 次。 @" 受体 主要存在于纹状体、 尾壳核、 嗅球、 K9)、 和前额叶皮层等处； 在 大脑皮层的 @" 受体是 @? 受体的 "# 至 ?# 倍， 而且， @? 受体局 限于第$层， @" 受体则广泛分布于 "、 #、 %、 &、 $ 各层。在 有 @? 受体分布的海马尚未发现有 @" 受体， 在没有 @? 受体的 杏仁核却有较多的 @" 受体分布。@% 受体的分布与 @? 受体相 比只有少量存在， 主要分布在嗅结节、 K9)、 海马、 黑质、 LD9， 少 量分布在纹状体和大脑皮质， @? 受体较多的尾状核和壳核几 乎不存在 @% 受体。@Q 受体在脑内的分布量可能与 @% 受体相