手性分子绝对构型的确定

应用MTPA确定手性仲醇绝对构型的研究进展_何玉玲

应用MTPA 确定手性仲醇绝对构型的研究进展何玉玲综述；杜曦1审校（泸州医学院：药化教研室；1化学教研室，四川泸州646000）中图分类号O621.1文献标识码Adoi:10.3969/j.issn.1000-2669.2013.03.028作者简介：何玉玲（1988-），女，硕士生实物与其镜像不能重合的现象称为手性。

手性是自然界的本质属性之一，多数药物都具有手性。

由于手性特征，手性药物分子与体内的药物靶点作用产生药理学效应时必然具有对应选择性，即往往产生不同甚至相反的药理学性，如沙利度胺(thalidomide)[1]和布洛芬(ibuprofen)[2]等。

因此，包括手性药物分子在内的手性分子绝对构型的确定必然成为一个极其重要的课题。

目前确定手性分子绝对构型的方法可以归纳为四类：①有机合成；②基于手性试剂化学反应和NMR 的Mosher 法；③X 射线单晶衍射；④光谱学方法。

其中，Mosher 法[3]是确定手性醇类化合物绝对构型最经典、最常用的方法之一。

本文就应用手性衍生试剂MTPA(α-甲氧基三氟甲基苯基乙酸)确定α-手性仲醇绝对构型的Mosher 法进行综述。

1Mosher 法1973年Mosher 首次报道了应用NMR 法确定仲醇的绝对构型。

将仲醇分别与(R)和(S)-MTPA 反应形成酯(Mosher 酯)后测定其NMR ，通过比较(R)和(S)-MTPA 酯的位移值δ得到△δ(△δ=δS-δR)，然后与Mosher 酯的构型关系模示图比较，根据△δ的符号来判断手性仲醇的绝对构型(图1)。

图1Mosher 酯的构型关系模示图MTPA 可以作为酸或酰氯参与反应，当(R)-MTPA 作为酸参与反应时生成的是(R)-MTPA 酯，而作为酰氯(R)-MT -PA-Cl 参与反应时，与醇反应则生成(S)-MTPA 酯[4,5]。

2012年，Ming Chen 等[6]利用改进的Mosher 法确定了一系列手性仲醇的绝对构型。

应用MTPA确定手性仲醇绝对构型的研究进展

实物与其镜像不能重合的现象称为手性。手性是自然界的本质属性之一，多数药物都具有手性。由于手性特征，手性药物分子与体内的药物靶点作用产生药理学效应时必然具
有对应选择性，即往往产生不同甚至相反的药理学性，如沙
Ｍｅ
．
０．ｎ
图２改进的Ｍｏｓｈｅｒ法确定手性仲醇化合物的绝对构型
Ｍｏｓｈｅｒ法应用ＮＭＲ谱的化学位移值确定分子的绝对
构型，包括利用ＣＦ的９Ｆ — ＮＭＲ谱以及分子中其他基团的
其重要的课题。
１Ｍｏｓｈｅｒ法
１９７３年Ｍｏｓｈｅｒ首次报道了应用ＮＭＲ法确定仲醇的绝
对构型。将仲醇分别与（Ｒ）和（ｓ）一ＭＴＰＡ反应形成￣（Ｍｏｓｈｅｒ酯）后测定其ＮＭＲ，通过比较（Ｒ）和（ｓ）一ＭＴＰＡ酯的位移值８
（ｓ）－ＭＴＰＡＣＩ
Ｉ
图１Ｍｏｓｈｅｒ酯的构型关系模示图
ＭＴＰＡ可以作为酸或酰氯参与反应，当（Ｒ）一ＭＴＰＡ作为
酸参与反应时生成的是（Ｒ）一ＭＴＰＡ酯，而作为酰氯（Ｒ）一ＭＴ —
一
ＭＴＰＡ酯和（ｓ）一ＭＴＰＡ酯的９Ｆ－ＮＭＲ化学位移的不同主

有机化学基础知识点整理手性识别和手性分离的方法

有机化学基础知识点整理手性识别和手性分离的方法手性识别和手性分离是有机化学中的重要基础知识点。

在有机化学的领域中，分子的手性性质非常重要。

本文将整理手性识别和手性分离的基本概念及方法，帮助读者更好地理解和应用手性化合物。

一、手性的定义和意义手性（Chirality）是物质的一个重要性质，它指的是一种物质和其镜像异构体之间不能通过旋转和平移相互重合。

简单来说，手性是指有“左右之分”的物质。

手性分子在光学活性和生物活性中发挥着重要的作用。

二、手性识别的基本方法1. 光学方法光学方法是最常用的手性识别方法之一。

通过光学活性物质和手性分子相互作用，可以观察到光学旋光现象。

其中，旋光度（[α]）是描述光学旋光现象的参数，它可以用来确定手性分子的绝对构型。

光学旋光仪是常用的光学实验仪器，可精确测量旋光度。

2. 核磁共振方法核磁共振（NMR）技术在手性分析中也有重要应用。

通过核磁共振谱图的对比分析，可以得出手性分子的绝对构型信息。

特别是在核磁共振手性对应（NMR enantiodifferentiation）技术的发展下，可以对手性分子进行直接判断。

3. 色谱法色谱法也是一种常用的手性识别方法。

手性分析的色谱技术主要包括气相色谱法（GC）和液相色谱法（LC）。

在手性色谱中，通过手性固定相和手性样品之间的相互作用，实现对手性分子的识别。

三、手性分离的基本方法1. 晶体学方法晶体学方法是手性分离和手性识别的重要手段。

通过晶体生长过程中手性关键因素的调节，可以实现手性分子的分离。

手性晶体学方法具有高分离效率、高拆分选择性的优点。

2. 液-液萃取液-液萃取是一种常用的手性分离方法。

通过液体萃取剂与手性物质之间的配位或溶解、分配等作用，实现手性物质的分离和富集。

3. 手性催化方法手性催化方法是手性分离的重要手段之一。

通过有手性特异性的手性催化剂对手性底物进行催化反应，可以控制手性产物的生成，从而实现手性分离。

四、手性识别和手性分离的应用手性识别和手性分离在药物合成、生物活性研究、食品质量检测等领域具有广泛应用。

手性化合物绝对构型的确定方法

手性化合物绝对构型的确定方法手性（chirality）是三维物体的基本属性，三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系。

具有手性的化合物即称为手性化合物，手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含有手性轴、手性平面、手性螺旋等因素的化合物。

一般来说，如果分子既无对称面也无对称中心，分子就具有手性。

手性分子绝对构型的确定是一个极其重要且长期存在的问题。

目前确定手性分子绝对构型的方法主要有四类：(1) 有机化学法；(2) 核磁共振法；(3) X射线衍射法；(4) 光谱法，如旋光光谱法、圆二色谱、振动圆二色谱等。

1. 有机化学法有机合成是最早的确定分子手性的方法，主要为化学相关法。

即将目标分子反合成分析，从初始已知手性的化合物开始，通过手性控制的有机化学反应，将其转化为目标化合物的方法，然后从他们旋光符号或者相应的气相色谱、液相色谱推导出其绝对构型。

很多富有挑战性的复杂手性化合物的合成如今已被有机化学家们所攻克，然而有机合成始终是一项繁琐而辛苦的选择。

2. 核磁共振法（NMR）NMR 技术是获的化合物结构的首选方法，其耦合常数和NOE谱图是获取化合物相对构型的重要手段，适用于刚性结构非对映体的构型确认。

但是对于光学（对映）异构体而言，一般情况下其NMR谱的信号是相同的，即应用NMR 谱无法直接将其区分，也不能确定其绝对构型。

近年来发展了一些间接方法，借助NMR法，通过手性样品的衍生物来测定对映异构体的绝对构型。

在应用NMR法测定手性化合物绝对构型的方法中，以Mosher 法最为常用。

即通过将样品衍生化为非对映异构体或类似于非对映体，测定样品分子与手性试剂反应后产物的1H-NMR 或13C-NMR 位移数据，得到其化学位移的差值并与模型比较，最后推定底物分子手性中心的绝对构型。

例如，Mosher法是将待测样品的手性仲醇基（或仲胺基）与(R)或(S)-α-甲氧基-α-三氟甲基-α-苯基乙酸（亦称Mosher 酸，缩写MTPA，见图1）反应生成相应的酯或酰胺，然后测定该酯或酰胺的核磁共振氢谱。

振动圆二色谱_一种确定手性分子绝对构型的新方法_甘礼社

2009年第29卷有机化学V ol. 29, 2009第6期, 848～857 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 6, 848～857* E-mail: zhoucx10@Received September 17, 2008; revised October 22, 2008; accepted November 18, 2008.国家自然科学基金(No. 30801429)资助项目.No. 6 甘礼社等：振动圆二色谱: 一种确定手性分子绝对构型的新方法849定手性分子的绝对构型, 该方法要求分子中必须含有某些基团或者需要衍生化, 而且要用到昂贵的手性试剂. 基于Bijvoet法的X射线衍射也时常成为有机化学家的一项重要选择, 而要确定绝对构型需要分子中有“重原子”, 而且适合的单晶培养也时常限制了它的应用. 与前三者相比, 光谱学方法由于对样品(纯度、官能团、结晶与否等)要求不高, 测量过程无损失, 因而得到了广泛应用.在光谱方法中, 最有名和应用最广泛的手性分子光学性质为旋光(OR)和圆二色谱(circular dichroism, CD). 组成平面偏振光的左旋和右旋圆偏光在通过手性介质时吸收系数不同(εR≠εL), 吸收系数之差∆ε随波长变化即可获得圆二色谱(CD). 对映异构体的CD谱图呈现正负相反. 传统的圆二色谱是指波长在200～400 nm之间的吸收谱, 20世纪70年代, 由于“八区律”、“激子手性法”[5]等方法的发现和发展, 圆二色谱得到了广泛应用. 然而, 传统的圆二色谱要求手性分子必须有紫外吸收, 这一点成为限制其应用的重大问题. 由此人们提出: 如何在红外光区频率下测定圆二色谱? 20世纪70年代, Holzwart[6], Nafie和Stephens等[7]先后成功测定了红外光区频率下的圆二色谱, 即振动圆二色谱(vibrational circular dichroism, VCD). 此后, 随着傅立叶变换红外光谱等新技术的发展, VCD的测量范围逐渐扩大为4000～750 cm−1, 测量精度不断提高, 信噪比不断降低. 1997年, 由Nafie等[7]及其公司ABB Bomem/BioTools 开发的第一台VCD光谱仪ChiralIR上市. 其后, 有多家公司分别推出其傅立叶变换红外振动圆二色谱光谱仪(FTIR VCD spectrometer), 包括: Nicolet/Thermo公司的TOM, Jasco公司的JV-2001/FVC-4000, Bio-Rad公司的FTS-60A, Bruker Optics公司的PMA37/PMA50红外附件等. VCD确定手性分子绝对构型已经得到越来越广泛地应用.由于振动光谱谱图的复杂性, VCD很难象传统圆二色谱(electronic circular dichroism, ECD)那样发展出合适的理论来进行结构-谱图的对应解释, 而只能依靠理论计算值和实测值对比来判断手性分子的绝对构型. 事实上, 随着量子化学理论的创新(如从头算ab initio, 密度泛函 DFT等)和计算机技术的进步, 很多的有机化学家已经开始采取纯理论计算, 如计算NMR[8]、旋光(OR)[9]和电子圆二色谱(ECD)[10]等, 结合实际中的实验室测定来解决手性分子构型中的许多问题. 振动圆二色谱(VCD)正是在这样的双重推动下, 近年来才取得了巨大的发展, 逐渐成为一项鉴定手性分子绝对构型的强有力的工具[11,12].本文将简要介绍振动圆二色谱的原理、确定手性化合物绝对构型的方法和应用.1 振动圆二色谱的原理与方法1.1 光的性质和VCD的产生光是一种电磁波, 是由与传播方向垂直的电场和磁场交替转换的振动形成的. 振动方向与传播方向垂直, 为横波. 横波有一个特性, 就是它的振动是有极性的. 在与传播方向垂直的平面上, 它可以向任一方向振动. 如果把这种光通过一个Nicol棱镜(起偏器), 由于它只允许振动方向与其晶轴平行的光线通过, 其它光被阻挡, 一束光线都在一个平面内振动, 称为平面偏振光(polarized light).平面偏振光通过手性物质时, 能使其偏振面发生旋转, 这种现象称之为旋光. 产生旋光的原因是, 组成平面偏振光的左旋光和右旋光在手性物质中传播时, 他们的折射率不同(n R≠n L), 这种性质叫做手性化合物的双折射性, 由此造成两个方向的圆偏光在手性物质中的传播速度不同(v R≠v L), 从而导致偏振面的旋转. 用仪器记录通过手性化合物溶液的平面偏振光的振动面偏转的角度, 即为旋光度α, 我们平常所测定的旋光即为波长在589.6 nm的Na灯的黄光下的比旋光度. 旋光度随波长的变化而变化就可获得旋光光谱(optical rotatory dispersion, ORD).组成平面偏振光的左旋圆偏光和右旋圆偏光在通过手性介质时, 不但产生因折射率、传播速度不同而导致的旋光现象, 而且还产生因吸收吸收系数不同εR≠εL 而导致的“圆二色性”. 用仪器可以记录通过手性化合物溶液的左旋圆偏光和右旋圆偏光的吸收系数之差∆ε, ∆ε随波长变化即可获得圆二色谱(CD). 传统的圆二色谱(CD)所用的平面偏振光的波长范围一般在200～400 nm, 属于紫外区, 由于其吸收光谱是分子电子能级跃迁引起的, 称为电子圆二色谱(ECD). 与此对应, 当平面偏振光的波长范围在红外区时, 由于其吸收光谱是分子的振动转动能级跃迁引起的, 称为振动圆二色谱(VCD). VCD谱即为红外光中的左旋圆偏光和右旋圆偏光的吸收系数之差∆ε随波长变化所给出的图谱(图1).长期以来, 电子圆二色谱由于其干扰少、容易测定而被广泛应用, 而振动圆二色谱在傅立叶变换红外光谱和量子化学计算的双重推动下, 最近几年才得到越来越广泛的应用. 与ECD相比, VCD的最大优势就是不需要分子中含有生色团(紫外吸收), 几乎所有手性分子都在红外区有吸收, 都会产生VCD谱图.850有机化学 V ol. 29, 2009图1 光学活性分类Figure 1 Classification of optical activities1.2 计算原理手性化合物对组成平面偏振光的左旋圆偏光和右旋圆偏光的吸收不同而产生圆二色性[13]. 即∆A ＝A L －A R , 或者 ∆ε＝εL －εR .将手性分子溶于一个无吸收的溶剂而形成的稀溶液中, 摩尔吸光系数和摩尔吸光系数差可以表达为:ε(ν)＝1.09×1038ν∑D j f j (νj ) ∆ε(ν)＝4.35×1038ν∑R j f j (νj )D j 和R j 分别表示在频率为νj 时分子从能级g 到j 时的偶极和旋转张力. 单位分别为esu 2 和cm 2. f j 是归一化洛伦兹峰型. D j 和R j 可以进一步表示为:D j ＝|＜g |µel |j ＞|2R j ＝Im [＜g |µel |j ＞＜j |µmag |g ＞]其中µel 和µmag 分别为电子偶极和磁偶极矩运算子.在函数近似和正常的模式下, 红外吸收强度跟偶极张力D j 成正比, 而VCD 强度则旋转张力R j 成正比.这样, 通过计算基态下原子位移的偶极张力就可得到化合物的IR 图谱, 计算原子位移带来的分子的线性电子振荡和有角度的磁振荡就可以得到VCD 的强度[14].现在, 很多软件都可以直接进行振动圆二色谱的计算. 如商业软件Gaussian 03 (Gaussian Inc., http://www. ) 和免费软件Dalton 2.0 (Dalton Quantum Chemistry Program, http://www.kjemi.uio.no/dalton/ dalton.html)等. 1.3 基本方法要应用VCD 确定化合物的绝对构型, VCD 谱图必须是可以解释的, 然而, 比起电子圆二色谱(ECD), 振动圆二色谱由于其本身的复杂性、应用时间短等因素,很难形成如ECD 那样的经验和半经验规则, 以及像八区律、激子手性法那样的理论将谱图和化学结构关联起来. 在VCD 的早期应用中, 曾有学者提出多种模型来解释VCD 谱图数据, 如Fixed Partial Charge 模型, Atomic Polar Tensor 模型, Localized Molecular Orbital 模型, Coupled Oscillator 模型等[15], 但都没有令人满意的普遍性和有效性. 而后来发展的量子化学计算模拟已经成为目前最有效最成功的VCD 光谱的解释方法. 由于一对映体具有正负相反的计算谱图, 通过比较实测谱图与量子化学计算所得谱图, 从而直接判断得出化合物的绝对构型, 这就是目前振动圆二色谱确定手性分子绝对构型的基本方法.2 振动圆二色谱的测定与计算2.1 VCD 光谱仪VCD 测定仪可以看成是普通的红外测定仪加上CD 部分, 也可以看成是红外光区域的的CD 测定仪. 图2即为傅立叶变换振动圆二色谱仪的组成示意图: 非偏振光经过一个红外滤光器, 然后经过一个偏振器将其转化为平面偏振光. 平面偏振光再经过光弹调制器(photoelastic modulator, PEM)[16], 光弹调制器能在固定频率下将平面偏振光在左旋圆偏光和右旋圆偏光之间转换. 经过光弹调制器的光束穿过样品, 引起红外强度的改变, 利用红外检测器记录光强的变化. 这个红外检测器有两个通道: 一个即为普通的记录红外光谱图的通道, 另外一个通道包括一个与光弹调制器频率保持一致的锁相放大器(lock-in Amplifier), 通过它解调光弹调制器频率下的光谱信息(左旋圆偏光和右旋圆偏光的吸收系数之差∆ε, 相应波长等)并最终生成VCD 图谱.No. 6甘礼社等：振动圆二色谱: 一种确定手性分子绝对构型的新方法851图2 傅立叶变换振动红外圆二色谱仪示意图Figure 2 A schematic overview of a FTIR-VCD spectrometer2.2 VCD 的计算分子是以多种构象存在于溶液中的, 要计算一个分子的VCD 谱图, 首先必须寻找此分子的优势构象及其布居数, 然后对各种优势构象进行几何优化, 最后再根据VCD 的理论基础, 选择一定的计算方法和基组, 求解出该构象的振动圆二色谱谱图, 最后将各个构象的VCD 谱图按照其布居数叠加, 得到此分子的VCD 谱图. 2.2.1 构象搜索和优化VCD 计算的是分子在基态下的振动光谱, 因此在计算其VCD 之前必须对分子的构象进行优化, 得到其最低能量态构象才能进行有意义的计算. 然而, 现代理论化学研究表明, 分子在溶液中不只有一种构象. 用 VCD 测定仪在溶液中所测得的红外和振动圆二色谱图实际上是分子在溶液中各种低能量构象振动的平均结果. 因此, 在构象优化之前, 必须先找出分子的所有可能的低能量态构象及其分布, 即构象搜索(conformational search). 构象搜索的目的就是要寻找手性分子在溶液中所有可能的低能量态构象及其分布. 对于一个刚性的分子来说, 它在溶液中可能只以某一种构象存在. 然而对于一个柔性的分子来说, 它在溶液中可能以几十甚至成百上千种能量相似的构象存在. 每一种构象对应一种能量态, 而这些能量态的相对能量大小决定了每种构象在溶液中的分布概率, 即各种能量态的构象按照其能量称Boltzmann 分布:B B *//e e i i k Ti i k Ti N g N g εε−−=∑ 图3给出了构象搜索的一般过程. 其中有很多方法来完成构象的产生, 基本可以分为4种: (1)以经验规则和数据为基础的方法, (2)以分子片断为基础的方法; (3)构象分析方法; (4)纯数字计算方法. 目前, 能够完成构象搜索软件有HyperChem(Hypercube, Gainesville, FL),Spartan(Wavefunction, Irvine, CA), MacroModel (Schrodinger, Portland, OR), Insight II (Accerlrys, San Diego, CA)以及Confort (Tripos, St. Louis, MO)等. Jens Sadowski 等[17]详细描述了分子构象搜索的方法和软件.图3 构象搜索的一般过程Figure 3 General work flow of conformational search tech-niques搜索到的最低能量构象需要经过几何优化之后才能计算其IR 和VCD 强度, 没有经过几何优化的分子构象不能代表其在溶液中真正存在的最低能量态构象, 因而计算所得的数据是不可信的. 2.2.2 量子化学计算(方法与基组)计算化学有两种方法: 分子力学方法和电子结构理论. 它们所能完成的任务类型基本上是一样的: (1)完成构型优化, 确定全局或局域最小点. (2)计算特定分子结构的能量以及和能量相关的一些性质. 构型优化是化学计算的基础, 任何性质的计算都是在已优化好的分子结构上进行的.分子力学方法是用经典物理的定律预测分子的结构和性质. 很多程序里都有分子力学方法: 如MM3, HyperChem, Quanta, Sybyl 和Alchemy 等. 电子结构理论方法是以量子力学而非经典力学作为计算的基础. 在量子力学中, 分子的能量和其它相关性质是通过求解薛定谔方程得到的. 不过对于太大的体系来说, 准确求解852有机化学V ol. 29, 2009薛定谔方程是不太可能的. 各类电子结构方法的不同主要表现在求解薛定谔方程所做的近似上. 主要有三种: 半经验方法、从头算方法、密度泛函方法.半经验方法: 其特点是用根据实验数据所确定的参数简化薛定谔方程的求解计算. 由于参数的设定是由实验数据决定的, 所以不同的方法适用于不同的体系. 从头算方法方法(ab initio): 计算过程中不使用任何来自实验的参数, 只使用以下几个物理常数: 光速、电子和核的电荷、质量和普朗克常数. 所有计算都建立在量子力学原理上. 如Hartree-Fock方法. 密度泛函方法(density functional theory, DFT)是最近发展起来的第三类电子结构方法, 在很多方面与从头算方法类似. 密度泛函方法的长处在于它包含了电子相关. 比起Hartree-Fock计算法来, 密度泛函理论方法, 特别是杂化了的密度函数, 如B3LYP和B3PW91, 因其计算结果和实验值有相当好的吻合而被广泛应用于IR和VCD的计算[18].在IR和VCD的计算中, 另外一个必须要选择的就是描述分子轨道的基组. 一般而言, 基组越大, 计算结果就越好, 但同时需要的计算量也将成倍增加. 所以, 对于一般的分子, 需要选择一个合适的基组才能事半功倍, 顺利地得到足够精准的数据. 对于IR和VCD计算, 一般选择6-31G(d) 基组或者再大一点的cc-pVTZ基组, 都能给出很好的与实验值相吻合的结果[11].对于一个手性分子的每一个低能态构象逐一计算后, 再将它们的IR和VCD谱图按照Boltzmann分布率加合(2.2.1节), 就可以得到整个手性分子在溶液中的IR 和VCD谱图. 计算所得的VCD图谱与实测的VCD图谱进行比较, 与实测值接近的即为化合物的正确构型, 与实测值相反的即为化合物的对映体. 在实际应用中往往选择一段化合物特征吸收强的数据进行详细的比较才能得出正确的结论[19].3 振动圆二色谱确定有机手性分子绝对构型实例近年来, VCD不断被应用于手性分子绝对构型的测定中, 包括有机合成化合物、天然产物等.3.1 有机合成化合物绝对构型用VCD技术确定了多种类型的合成产物的绝对构型, 如手性亚砜(1)[20]、亚磺酰胺(2)[21]、长链化合物(3)[22]、具有分子间氢键的芳氧基丙酸类化合物(4)[23]、Hydrindacene (5)[24]、螺环化合物(6)[25]、桥环内酯(7)[26]、吡唑(8)[27]、昆虫信息素(9)[28]、植物抗毒素类似物(10)[29]、联苯类化合物(11)[30]、氮杂环抗抑郁药米氮平Mirta- zapine (12)[31]、trioxatricornan (13)[32]、对芳环烷重叠异构体(14)[33]、氧硫杂环己烷(15)[34]、康唑类抗真菌药物(16)[35]、金属有机络合物(＋)-tris(ethylenediaminato)- cobalt(III) [36]以及同位素取代差异[37]、分子溶液态和结晶态构象差异[38]等(Scheme 1).以手性氧硫杂环己烷[(＋)-cis-oxathiane] (15)为例,其平面构型如图4所示. 首先, 对其结构进行构象搜索,其次, 利用Gaussian 98软件分别在6-31G(d)基组水平上用杂化密度泛函B3LYP优化这两种构象并计算VCD图谱, 得到A和B的红外和VCD图谱(900～1700 cm－1),如图5所示. 最后, 对图5中所得的两种构象的VCD和IR图谱按照其布居数比例加合为一张图谱, 与实测的IR和VCD图比较(图6). 由图6可见, 计算值和实测值吻合得相当好, 因此确定了(＋)-cis-oxathiane的绝对构型.图4氧硫杂环己烷15的两种最低能量态构象Figure 4Two lowest energy conformations of compound 153.2 天然产物绝对构型确定VCD已经被广泛应用于各种类型的天然产物的绝对构型的确定之中, 如倍半萜(17～21)[39]、二萜(22)[400]、环烯醚萜(23)[41]、其它萜类(24, 25)[42]、生物碱(26, 27)[43]、海洋天然产物(28)[44]等(Scheme 2).以吲哚生物碱schizozygine (11)为例, Stephens 等[43b]首先对(2R,7S,20S,21S)构型的化合物11进行了构象分析, 通过MMFF94分子力场的蒙特卡罗构象搜索(利用Spartan 02软件)和在B3LYP/6-31G*水平上的势能面扫描(利用Gaussian 03软件)确定其具有a, a', b, b' 4种低能量态构象.然后,分别在B3L Y P/T Z2P和B3PW91/TZ2P水平上对4种构象进行几何优化(图7),计算优化的各种低能量态构象的VCD并按照其布居数No. 6 甘礼社等：振动圆二色谱: 一种确定手性分子绝对构型的新方法853Scheme 1图5(＋)-cis-oxathiane (15)的两种构象及其IR和VCD的实测和计算图谱Figure 5Measured VCD and IR spectra of (＋)-cis-oxathiane (15), and the calculated VCD and IR spectra of the two lowest energy conformers854有机化学 V ol. 29, 2009图6 化合物15两种最低能量态构象按照Boltzmann 分布率加合了的IR 和VCD 计算图谱和实测图谱Figure 6 Comparison of the measured IR and VCD spectra with the calculated ones of the Boltzmann average of the two lowest energy conformers of compound15Scheme 2图7 4种最低能量态(2R ,7S ,20S ,21S )-schizozygine 构象Figure 7 Four lowest energy conformers of (2R ,7S ,20S ,21S )-schizozygine加合如图8所示. 由图8可以看出, 实验数据和两种理论计算值得到较好的吻合, 由此断定其绝对构型为(2R ,7S ,20S ,21S ). 3.3 其它应用除了在小分子有机手性化合物绝对构型确定方面的应用外, VCD 在确定生物大分子, 包括多糖、蛋白质等的结构方面也有重要应用[45]. 此外, VCD 在聚合物研究中也有重要应用[46]. 本文不一一赘述.4 总结与展望振动圆二色谱与现代量子化学计算相结合, 能够准确鉴定有机手性小分子的绝对构型, 是手性分子绝对构型确定的一项新技术. 首先, 该技术与传统技术相比,具有如下优势: (1)在溶液状态测定, 不需要单晶; (2)不No. 6甘礼社等：振动圆二色谱: 一种确定手性分子绝对构型的新方法855图8 (2R ,7S ,20S ,21S )-schizozygine 的实测VCD 谱图以及B3LYP/TZ2P 和B3PW91/TZ2P 水平上的构象加合计算谱图Figure 8 Comparison of experimental and conformationally averaged B3LYP/TZ2P and B3PW91/TZ2P VCD spectra of (2R ,7S ,20S ,21S )-schizozygine需要高的对映纯度; (3)样品中含有的非手性杂质不影响测定结果; (4)通过此鉴定过程, 可以得到手性分子在溶液中的构象及其分布. 其次, 相对于ECD 而言, VCD 也具有如下优点: (1)不需要化合物有紫外吸收, 应用范围极广; (2)相对于ECD, VCD 谱峰较窄, 信号丰富, 更容易判断; (3) ECD 计算的是分子在激发态的能量, VCD 计算的是分子在基态下的振动, 从目前计算化学的能力方面考虑, 计算VCD 更加准确.当然, 任何技术都不是完美的. VCD 作为一项新技术, 其发展和应用才刚刚起步, 也存在一些缺点: (1) VCD 测定仪的基线不稳问题(已逐步解决); (2)对于较大的复杂分子, 目前计算化学能力不够; (3)对于过度柔性的分子, 由于其常温下的低能态构象数量巨大, 且不断相互转化, 因此计算结果可信度较低.针对以上问题可以看出, 未来VCD 技术将在以下方面得到改进: (1)更加精确的计算化学密度函数的发展和计算机计算能力与技术的进步; (2)测定VCD 时分子非简谐性振动的消除; (3)溶剂效应的除去; (4)平衡态时柔性分子构象的布居数的准确推断. 事实上, VCD 技术自从被提出以来就得到越来越多的关注和研究, 仅从各大数据库中相关文献的数量就可见一斑(表1).表1 5种数据库中有关VCD 技术的期刊文献量对比 Table 1 Comparison of the quantities of VCD related articles in 5 literature databases年份ACS SD RSC Wiely Springer＜1990 79 52 10023 3 4 1990≤1995 31 29 3005 1 4 1995≤2000 32 37 3929 002000≤2005 57 41 55811 2 2005≤2008 87 47 43423 13相信随着量子化学理论的不断创新、VCD 光谱仪的普及和测定技术的不断进步、以及计算机技术的不断发展, 振动圆二色谱将逐步成为具有重要影响力的一项鉴定有机手性分子绝对构型的强有力的工具.References1 Klussmann, M.; Iwamura, H.; Mathew, S. P.; Wells, D. H.;856有机化学V ol. 29, 2009Pandya, U.; Armstrong, A.; Blackmond, D. G. Nature2006, 441, 621.2 Matthews, S. J.; McCoy, C. Clin. Ther. 2003, 25, 342.3 Doki, K.; Hayakawa, T.; Lin, W.; Yanaguimoto, H.; Ding,G.; Inotsume, N. J. Pharm. 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Org.Chem. 2008, 73, 3120.22 Monde, K.; Miura, N.; Hashimoto, M.; Taniguchi, T.; Inabe,T. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6000.23 (a) He, J.; Wang, F.; Polavarapu, P. L. Chirality2005, 17,S1.(b) He, J.; Polavarapu, P. L. J. Chem. Theory Comput. 2005,1, 506.24 Kuppens, T.; Vandyck, K.; Van der Eycken, J.; Herrebout,W.; van der Veken, B. J.; Bultinck, P. J. Org. Chem. 2005, 70, 9103.25 Devlin, F. J.; Stephens, P. J.; Oesterle, C.; Wiberg, K. B.;Cheeseman, J. R.; Frisch, M. J. J. Org. Chem. 2002, 67, 8090.26 Izumi, H.; Futamura, S.; Nafie, L. A.; Dukor, R. K. Chem.Rec. 2003, 3, 112.27 Tur, E.; Vives, G.; Rapenne, G.; Crassous, J.; Vanthuyne, N.;Roussel, C.; Lombardi, R.; Freedman, T.; Nafie, L. Tetrahe-dron: Asymmetry2007, 18, 1911.28 Figadere, B.; Devlin, F. J.; Millar, J. G.; Stephens, P. J.Chem. Commun. (Cambridge, U. K. ) 2008, 1106.29 Monde, K.; Taniguchi, T.; Miura, N.; Nishimura, S.-I.; Ha-rada, N.; Dukor, R. K.; Nafie, L. A. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 6017.30 Freedman, T. B.; Cao, X.; Nafie, L. A.; Kalbermatter, M.;Linden, A.; Rippert, A. J. Helv. Chim. Acta2005, 88, 2302.31 Freedman, T. B.; Dukor, R. K.; van Hoof, P. J. C. M.; Kel-lenbach, E. R.; Nafie, L. A. Helv. Chim. Acta2002, 85, 1160.32 Mobian, P.; Nicolas, C.; Francotte, E.; Burgi, T.; Lacour, J.J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 6507.33 Furo, T.; Mori, T.; Origane, Y.; Wada, T.; Izumi, H.; Inoue,Y. Chirality2006, 18, 205.34 Solladie-Cavallo, A.; Balaz, M.; Salisova, M.; Suteu, C.;Nafie, L. A.; Cao, X.; Freedman, T. B. Tetrahedron: Asymmetry2001, 12, 2605.35 Dunmire, D.; Freedman, T. B.; Nafie, L. A.; Aeschlimann,C.; Gerber, J. G.; Gal, J. Chirality2005, 17, S101.36 Freedman, T. B.; Cao, X.; Young, D. A.; Nafie, L. A. J.Phys. Chem. A2002, 106, 3560.37 Freedman, T. B.; Cao, X.; Luz, Z.; Zimmermann, H.;Poupko, R.; Nafie, L. A. Chirality2008, 20, 673.No. 6 甘礼社等：振动圆二色谱: 一种确定手性分子绝对构型的新方法85738 Wang, F.; Polavarapu, P. L.; Drabowicz, J.; Kie-lbasinski,P.; Potrzebowski, M. J.; Miko-lajczyk, M.; Wieczorek, M.W.; Majzner, W. W.; Lazewska, I. J. Phys. Chem. A2004,108, 2072.39 (a) Cerda-Garcia-Rojas, C. M.; Catalan, C. A. N.; Muro, A.C.; Joseph-Nathan, P. J. Nat. Prod. 2008, 71, 967.(b) Stephens, P. J.; McCann, D. M.; Devlin, F. J.; Smith, A.B., III J. Nat. Prod. 2006, 69, 1055.(c) Monde, K.; Taniguchi, T.; Miura, N.; Vairappan, C. S.;Suzuki, M. Chirality2006, 18, 335.(d) Bercion, S.; Buffeteau, T.; Lespade, L.; Couppe, deK.Martin, M.-A. J. Mol. Struct. 2006, 791, 186.40 Cerda-Garcia-Rojas, C. M.; Garcia-Gutierrez, H. A.;Hernandez-Hernandez, J. D.; Roman-Marin, L. U.;Joseph-Nathan, P. J. Nat. Prod. 2007, 70, 1167.41 (a) Stephens, P. J.; Pan, J.-J.; Krohn, K. J. Org. Chem. 2007,72, 7641.(b) Stephens, P. J.; Pan, J. J.; Devlin, F. J.; Krohn, K.; Kur-tan, T. J. Org. Chem. 2007, 72, 3521.42 (a) Rank, C.; Phipps, R. K.; Harris, P.; Fristrup, P.; Larsen,T. O.; Gotfredsen, C. H. Org. Lett. 2008, 10, 401.(b) Munoz, M. A.; Munoz, O.; Joseph-Nathan, P. J. Nat.Prod. 2006, 69, 1335.43 (a) Stephens, P. J.; Pan, J.-J.; Devlin, F. J.; Urbanova, M.;Julinek, O.; Hajicek, J. Chirality2008, 20, 454.(b) Stephens, P. J.; Pan, J.-J.; Devlin, F. J.; Urbanova, M.;Hajicek, J. J. Org. Chem. 2007, 72, 2508.44 Krautmann, M.; de Riscala, E. C.; Burgueno-Tapia, E.;Mora-Perez, Y.; Catalan, C. A. N.; Joseph-Nathan, P. J. Nat.Prod. 2007, 70, 1173.45 (a) Keiderling, T. A.; Pancoska, P. Adv. Spectrosc. (Chich-ester, U. K.) 1993, 21, 267.(b) Yang, J.; Ruan, K.-C. Chem. Life1997, 17, 39 (in Chi-nese).(杨炯, 阮康成, 生命的化学, 1997, 17, 39.)(c) Keiderling, T. A.; Silva, R. A.; Yoder, G.; Dukor, R. K.Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 133.(d) Keiderling, T. A. Pract. Spectrosc. 2001, 24, 55.(e) Keiderling, T. A.; Xu, Q. Adv. Protein Chem. 2002, 62,111.(f) Bochicchio, B.; Tamburro, A. M. Chirality2002, 14,782.(g) Andrushchenko, V.; Tsankov, D.; Wieser, H. J. Mol.Struct. 2003, 661～662, 541.(h) Keiderling, T. A.; Kubelka, J.; Hilario, J. Vib. Spectrosc.Biol. Polym. 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光谱法鉴定手性化合物的绝对构型——从仪器表征到理论计算

ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓａｎｄｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｓ．Ｗｉｔｈｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓｏｆｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｔｈｅＡＣｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｔｅｃｈｎｉｑｕｅｃｏｕｐｌｅｄｗｉｔｈｑｕａｎｔｕｍｃｈｅｍｉｃａｌｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ．ｊＳｅｎｖｉｓａｇｅｄｔｏｂｅｔｈｅｎｅｗｔｒｅｎｄｓｏｆＡＣａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ．
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｔｈｅａｂｓｏｌｕｔｅｃｏｎｉｆｇｕｒａｔｉｏｎ（ＡＣ）ｏｆｃｈｉｒａｌｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｔｈｅｎｅｗ
大学化＇￣（ＤａｘｕｅＨｕａｘｕｅ）
Ｎｏｖｅｍｂｍ．２０１６，３１（１１），３７－４４
３７
・
知识介绍・
ｄｏｉ：１０．３８６６／ＰＫＵＤＸＨＸ２０１６０３０２２

平面手性化合物的绝对构型及其判定的教学方法

图所示，首先选定导向原子Ｐ：Ｐ原子与手性平面内的氧原子直接相连，但是自身却在平面之外，并
面内对称性的平面及面上顺箭头方向的 “ 突起 ” （图１虚线箭头所示）作为模型进行阐述。这２个互为镜像的不对称平面本可以在翻转后相互重叠，
与手柄化合物相似，环蕃化合物指的是桥联的芳环化合物［２］。化合物Ｂ（图３）是一个简单的对环蕃烷，它的２个苯环平行排列，当其中一个苯环
但为２者分别加上 “ 突起 ”后，它们就具有了平面手性。具有平面手性的化合物主要有手柄化合物、环蕃化合物、反式环烯烃、轮烯类化合物、金属茂化合物等
且为连接至溴原子路径最短的面外原子；从与Ｐ直接相连的手性平面上的ａ原子开始，按照原子优先顺序建立趋势线ａ —ｂ —ｃ；从导向原子Ｐ向手性平面观察，趋势线ａ —ｂ — ｃ为逆时针，标记为Ｓ。。用同样方法得到图２右图的趋势线为顺时针，标记为Ｒ。另外需要注意的是： “ 手柄 ”一碳桥的长度要合适，如果过长，碳桥则能够绕着平面自由翻转，那么手柄化合物就会失去平面手性［卜。以化合物Ａ为例，如果大于６，那么碳桥就能够自由翻转，则没有稳定的对映异构体［。
：
ｃＩＨｔＨ２ｃ／｛ＣＨ２）Ｐ２

绝对构型和RS表示法

绝对构型和RS表⽰法
（本⼈⼗分喜欢化学，今天就在这⾥献⼀下丑吧。

）
绝对构型和RS表⽰法
概念：利⽤X射线衍射技术测定对映体结构所得的真实构型叫绝对构型。

它的标记法就是RS构型标记法——由英果尔和凯恩确⽴——即以⼿性碳原⼦所连接的基因在空间不同⽅向上的排布为特征的构型标记法。

绝对构型的确定：
（1）把⼿性碳原⼦所连的4个不同基因（或原⼦）跟据英果尔-凯恩规则，确定先后次序。

（2）将次序最后的基因（或原⼦）D指向背离我们的⽅向，其他三个指向我们，然后观察这三个基团的排列次序。

（3）如果这三个基团从最优先A到第⼆优先基团B，再到第三优先基团C的次序是顺时针⽅向排布则是R-构型；反之，则是S 构型。

再结合⼀般命名法，我们就可以对绝⼤多数⼿性化合物进⾏命名。

振动圆二色谱_一种确定手性分子绝对构型的新方法_甘礼社

2009年第29卷有机化学V ol. 29, 2009第6期, 848～857 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 6, 848～857* E-mail: zhoucx10@Received September 17, 2008; revised October 22, 2008; accepted November 18, 2008.国家自然科学基金(No. 30801429)资助项目.No. 6 甘礼社等：振动圆二色谱: 一种确定手性分子绝对构型的新方法849定手性分子的绝对构型, 该方法要求分子中必须含有某些基团或者需要衍生化, 而且要用到昂贵的手性试剂. 基于Bijvoet法的X射线衍射也时常成为有机化学家的一项重要选择, 而要确定绝对构型需要分子中有“重原子”, 而且适合的单晶培养也时常限制了它的应用. 与前三者相比, 光谱学方法由于对样品(纯度、官能团、结晶与否等)要求不高, 测量过程无损失, 因而得到了广泛应用.在光谱方法中, 最有名和应用最广泛的手性分子光学性质为旋光(OR)和圆二色谱(circular dichroism, CD). 组成平面偏振光的左旋和右旋圆偏光在通过手性介质时吸收系数不同(εR≠εL), 吸收系数之差∆ε随波长变化即可获得圆二色谱(CD). 对映异构体的CD谱图呈现正负相反. 传统的圆二色谱是指波长在200～400 nm之间的吸收谱, 20世纪70年代, 由于“八区律”、“激子手性法”[5]等方法的发现和发展, 圆二色谱得到了广泛应用. 然而, 传统的圆二色谱要求手性分子必须有紫外吸收, 这一点成为限制其应用的重大问题. 由此人们提出: 如何在红外光区频率下测定圆二色谱? 20世纪70年代, Holzwart[6], Nafie和Stephens等[7]先后成功测定了红外光区频率下的圆二色谱, 即振动圆二色谱(vibrational circular dichroism, VCD). 此后, 随着傅立叶变换红外光谱等新技术的发展, VCD的测量范围逐渐扩大为4000～750 cm−1, 测量精度不断提高, 信噪比不断降低. 1997年, 由Nafie等[7]及其公司ABB Bomem/BioTools 开发的第一台VCD光谱仪ChiralIR上市. 其后, 有多家公司分别推出其傅立叶变换红外振动圆二色谱光谱仪(FTIR VCD spectrometer), 包括: Nicolet/Thermo公司的TOM, Jasco公司的JV-2001/FVC-4000, Bio-Rad公司的FTS-60A, Bruker Optics公司的PMA37/PMA50红外附件等. VCD确定手性分子绝对构型已经得到越来越广泛地应用.由于振动光谱谱图的复杂性, VCD很难象传统圆二色谱(electronic circular dichroism, ECD)那样发展出合适的理论来进行结构-谱图的对应解释, 而只能依靠理论计算值和实测值对比来判断手性分子的绝对构型. 事实上, 随着量子化学理论的创新(如从头算ab initio, 密度泛函 DFT等)和计算机技术的进步, 很多的有机化学家已经开始采取纯理论计算, 如计算NMR[8]、旋光(OR)[9]和电子圆二色谱(ECD)[10]等, 结合实际中的实验室测定来解决手性分子构型中的许多问题. 振动圆二色谱(VCD)正是在这样的双重推动下, 近年来才取得了巨大的发展, 逐渐成为一项鉴定手性分子绝对构型的强有力的工具[11,12].本文将简要介绍振动圆二色谱的原理、确定手性化合物绝对构型的方法和应用.1 振动圆二色谱的原理与方法1.1 光的性质和VCD的产生光是一种电磁波, 是由与传播方向垂直的电场和磁场交替转换的振动形成的. 振动方向与传播方向垂直, 为横波. 横波有一个特性, 就是它的振动是有极性的. 在与传播方向垂直的平面上, 它可以向任一方向振动. 如果把这种光通过一个Nicol棱镜(起偏器), 由于它只允许振动方向与其晶轴平行的光线通过, 其它光被阻挡, 一束光线都在一个平面内振动, 称为平面偏振光(polarized light).平面偏振光通过手性物质时, 能使其偏振面发生旋转, 这种现象称之为旋光. 产生旋光的原因是, 组成平面偏振光的左旋光和右旋光在手性物质中传播时, 他们的折射率不同(n R≠n L), 这种性质叫做手性化合物的双折射性, 由此造成两个方向的圆偏光在手性物质中的传播速度不同(v R≠v L), 从而导致偏振面的旋转. 用仪器记录通过手性化合物溶液的平面偏振光的振动面偏转的角度, 即为旋光度α, 我们平常所测定的旋光即为波长在589.6 nm的Na灯的黄光下的比旋光度. 旋光度随波长的变化而变化就可获得旋光光谱(optical rotatory dispersion, ORD).组成平面偏振光的左旋圆偏光和右旋圆偏光在通过手性介质时, 不但产生因折射率、传播速度不同而导致的旋光现象, 而且还产生因吸收吸收系数不同εR≠εL 而导致的“圆二色性”. 用仪器可以记录通过手性化合物溶液的左旋圆偏光和右旋圆偏光的吸收系数之差∆ε, ∆ε随波长变化即可获得圆二色谱(CD). 传统的圆二色谱(CD)所用的平面偏振光的波长范围一般在200～400 nm, 属于紫外区, 由于其吸收光谱是分子电子能级跃迁引起的, 称为电子圆二色谱(ECD). 与此对应, 当平面偏振光的波长范围在红外区时, 由于其吸收光谱是分子的振动转动能级跃迁引起的, 称为振动圆二色谱(VCD). VCD谱即为红外光中的左旋圆偏光和右旋圆偏光的吸收系数之差∆ε随波长变化所给出的图谱(图1).长期以来, 电子圆二色谱由于其干扰少、容易测定而被广泛应用, 而振动圆二色谱在傅立叶变换红外光谱和量子化学计算的双重推动下, 最近几年才得到越来越广泛的应用. 与ECD相比, VCD的最大优势就是不需要分子中含有生色团(紫外吸收), 几乎所有手性分子都在红外区有吸收, 都会产生VCD谱图.850有机化学 V ol. 29, 2009图1 光学活性分类Figure 1 Classification of optical activities1.2 计算原理手性化合物对组成平面偏振光的左旋圆偏光和右旋圆偏光的吸收不同而产生圆二色性[13]. 即∆A ＝A L －A R , 或者 ∆ε＝εL －εR .将手性分子溶于一个无吸收的溶剂而形成的稀溶液中, 摩尔吸光系数和摩尔吸光系数差可以表达为:ε(ν)＝1.09×1038ν∑D j f j (νj ) ∆ε(ν)＝4.35×1038ν∑R j f j (νj )D j 和R j 分别表示在频率为νj 时分子从能级g 到j 时的偶极和旋转张力. 单位分别为esu 2 和cm 2. f j 是归一化洛伦兹峰型. D j 和R j 可以进一步表示为:D j ＝|＜g |µel |j ＞|2R j ＝Im [＜g |µel |j ＞＜j |µmag |g ＞]其中µel 和µmag 分别为电子偶极和磁偶极矩运算子.在函数近似和正常的模式下, 红外吸收强度跟偶极张力D j 成正比, 而VCD 强度则旋转张力R j 成正比.这样, 通过计算基态下原子位移的偶极张力就可得到化合物的IR 图谱, 计算原子位移带来的分子的线性电子振荡和有角度的磁振荡就可以得到VCD 的强度[14].现在, 很多软件都可以直接进行振动圆二色谱的计算. 如商业软件Gaussian 03 (Gaussian Inc., http://www. ) 和免费软件Dalton 2.0 (Dalton Quantum Chemistry Program, http://www.kjemi.uio.no/dalton/ dalton.html)等. 1.3 基本方法要应用VCD 确定化合物的绝对构型, VCD 谱图必须是可以解释的, 然而, 比起电子圆二色谱(ECD), 振动圆二色谱由于其本身的复杂性、应用时间短等因素,很难形成如ECD 那样的经验和半经验规则, 以及像八区律、激子手性法那样的理论将谱图和化学结构关联起来. 在VCD 的早期应用中, 曾有学者提出多种模型来解释VCD 谱图数据, 如Fixed Partial Charge 模型, Atomic Polar Tensor 模型, Localized Molecular Orbital 模型, Coupled Oscillator 模型等[15], 但都没有令人满意的普遍性和有效性. 而后来发展的量子化学计算模拟已经成为目前最有效最成功的VCD 光谱的解释方法. 由于一对映体具有正负相反的计算谱图, 通过比较实测谱图与量子化学计算所得谱图, 从而直接判断得出化合物的绝对构型, 这就是目前振动圆二色谱确定手性分子绝对构型的基本方法.2 振动圆二色谱的测定与计算2.1 VCD 光谱仪VCD 测定仪可以看成是普通的红外测定仪加上CD 部分, 也可以看成是红外光区域的的CD 测定仪. 图2即为傅立叶变换振动圆二色谱仪的组成示意图: 非偏振光经过一个红外滤光器, 然后经过一个偏振器将其转化为平面偏振光. 平面偏振光再经过光弹调制器(photoelastic modulator, PEM)[16], 光弹调制器能在固定频率下将平面偏振光在左旋圆偏光和右旋圆偏光之间转换. 经过光弹调制器的光束穿过样品, 引起红外强度的改变, 利用红外检测器记录光强的变化. 这个红外检测器有两个通道: 一个即为普通的记录红外光谱图的通道, 另外一个通道包括一个与光弹调制器频率保持一致的锁相放大器(lock-in Amplifier), 通过它解调光弹调制器频率下的光谱信息(左旋圆偏光和右旋圆偏光的吸收系数之差∆ε, 相应波长等)并最终生成VCD 图谱.No. 6甘礼社等：振动圆二色谱: 一种确定手性分子绝对构型的新方法851图2 傅立叶变换振动红外圆二色谱仪示意图Figure 2 A schematic overview of a FTIR-VCD spectrometer2.2 VCD 的计算分子是以多种构象存在于溶液中的, 要计算一个分子的VCD 谱图, 首先必须寻找此分子的优势构象及其布居数, 然后对各种优势构象进行几何优化, 最后再根据VCD 的理论基础, 选择一定的计算方法和基组, 求解出该构象的振动圆二色谱谱图, 最后将各个构象的VCD 谱图按照其布居数叠加, 得到此分子的VCD 谱图. 2.2.1 构象搜索和优化VCD 计算的是分子在基态下的振动光谱, 因此在计算其VCD 之前必须对分子的构象进行优化, 得到其最低能量态构象才能进行有意义的计算. 然而, 现代理论化学研究表明, 分子在溶液中不只有一种构象. 用 VCD 测定仪在溶液中所测得的红外和振动圆二色谱图实际上是分子在溶液中各种低能量构象振动的平均结果. 因此, 在构象优化之前, 必须先找出分子的所有可能的低能量态构象及其分布, 即构象搜索(conformational search). 构象搜索的目的就是要寻找手性分子在溶液中所有可能的低能量态构象及其分布. 对于一个刚性的分子来说, 它在溶液中可能只以某一种构象存在. 然而对于一个柔性的分子来说, 它在溶液中可能以几十甚至成百上千种能量相似的构象存在. 每一种构象对应一种能量态, 而这些能量态的相对能量大小决定了每种构象在溶液中的分布概率, 即各种能量态的构象按照其能量称Boltzmann 分布:B B *//e e i i k Ti i k Ti N g N g εε−−=∑ 图3给出了构象搜索的一般过程. 其中有很多方法来完成构象的产生, 基本可以分为4种: (1)以经验规则和数据为基础的方法, (2)以分子片断为基础的方法; (3)构象分析方法; (4)纯数字计算方法. 目前, 能够完成构象搜索软件有HyperChem(Hypercube, Gainesville, FL),Spartan(Wavefunction, Irvine, CA), MacroModel (Schrodinger, Portland, OR), Insight II (Accerlrys, San Diego, CA)以及Confort (Tripos, St. Louis, MO)等. Jens Sadowski 等[17]详细描述了分子构象搜索的方法和软件.图3 构象搜索的一般过程Figure 3 General work flow of conformational search tech-niques搜索到的最低能量构象需要经过几何优化之后才能计算其IR 和VCD 强度, 没有经过几何优化的分子构象不能代表其在溶液中真正存在的最低能量态构象, 因而计算所得的数据是不可信的. 2.2.2 量子化学计算(方法与基组)计算化学有两种方法: 分子力学方法和电子结构理论. 它们所能完成的任务类型基本上是一样的: (1)完成构型优化, 确定全局或局域最小点. (2)计算特定分子结构的能量以及和能量相关的一些性质. 构型优化是化学计算的基础, 任何性质的计算都是在已优化好的分子结构上进行的.分子力学方法是用经典物理的定律预测分子的结构和性质. 很多程序里都有分子力学方法: 如MM3, HyperChem, Quanta, Sybyl 和Alchemy 等. 电子结构理论方法是以量子力学而非经典力学作为计算的基础. 在量子力学中, 分子的能量和其它相关性质是通过求解薛定谔方程得到的. 不过对于太大的体系来说, 准确求解852有机化学V ol. 29, 2009薛定谔方程是不太可能的. 各类电子结构方法的不同主要表现在求解薛定谔方程所做的近似上. 主要有三种: 半经验方法、从头算方法、密度泛函方法.半经验方法: 其特点是用根据实验数据所确定的参数简化薛定谔方程的求解计算. 由于参数的设定是由实验数据决定的, 所以不同的方法适用于不同的体系. 从头算方法方法(ab initio): 计算过程中不使用任何来自实验的参数, 只使用以下几个物理常数: 光速、电子和核的电荷、质量和普朗克常数. 所有计算都建立在量子力学原理上. 如Hartree-Fock方法. 密度泛函方法(density functional theory, DFT)是最近发展起来的第三类电子结构方法, 在很多方面与从头算方法类似. 密度泛函方法的长处在于它包含了电子相关. 比起Hartree-Fock计算法来, 密度泛函理论方法, 特别是杂化了的密度函数, 如B3LYP和B3PW91, 因其计算结果和实验值有相当好的吻合而被广泛应用于IR和VCD的计算[18].在IR和VCD的计算中, 另外一个必须要选择的就是描述分子轨道的基组. 一般而言, 基组越大, 计算结果就越好, 但同时需要的计算量也将成倍增加. 所以, 对于一般的分子, 需要选择一个合适的基组才能事半功倍, 顺利地得到足够精准的数据. 对于IR和VCD计算, 一般选择6-31G(d) 基组或者再大一点的cc-pVTZ基组, 都能给出很好的与实验值相吻合的结果[11].对于一个手性分子的每一个低能态构象逐一计算后, 再将它们的IR和VCD谱图按照Boltzmann分布率加合(2.2.1节), 就可以得到整个手性分子在溶液中的IR 和VCD谱图. 计算所得的VCD图谱与实测的VCD图谱进行比较, 与实测值接近的即为化合物的正确构型, 与实测值相反的即为化合物的对映体. 在实际应用中往往选择一段化合物特征吸收强的数据进行详细的比较才能得出正确的结论[19].3 振动圆二色谱确定有机手性分子绝对构型实例近年来, VCD不断被应用于手性分子绝对构型的测定中, 包括有机合成化合物、天然产物等.3.1 有机合成化合物绝对构型用VCD技术确定了多种类型的合成产物的绝对构型, 如手性亚砜(1)[20]、亚磺酰胺(2)[21]、长链化合物(3)[22]、具有分子间氢键的芳氧基丙酸类化合物(4)[23]、Hydrindacene (5)[24]、螺环化合物(6)[25]、桥环内酯(7)[26]、吡唑(8)[27]、昆虫信息素(9)[28]、植物抗毒素类似物(10)[29]、联苯类化合物(11)[30]、氮杂环抗抑郁药米氮平Mirta- zapine (12)[31]、trioxatricornan (13)[32]、对芳环烷重叠异构体(14)[33]、氧硫杂环己烷(15)[34]、康唑类抗真菌药物(16)[35]、金属有机络合物(＋)-tris(ethylenediaminato)- cobalt(III) [36]以及同位素取代差异[37]、分子溶液态和结晶态构象差异[38]等(Scheme 1).以手性氧硫杂环己烷[(＋)-cis-oxathiane] (15)为例,其平面构型如图4所示. 首先, 对其结构进行构象搜索,其次, 利用Gaussian 98软件分别在6-31G(d)基组水平上用杂化密度泛函B3LYP优化这两种构象并计算VCD图谱, 得到A和B的红外和VCD图谱(900～1700 cm－1),如图5所示. 最后, 对图5中所得的两种构象的VCD和IR图谱按照其布居数比例加合为一张图谱, 与实测的IR和VCD图比较(图6). 由图6可见, 计算值和实测值吻合得相当好, 因此确定了(＋)-cis-oxathiane的绝对构型.图4氧硫杂环己烷15的两种最低能量态构象Figure 4Two lowest energy conformations of compound 153.2 天然产物绝对构型确定VCD已经被广泛应用于各种类型的天然产物的绝对构型的确定之中, 如倍半萜(17～21)[39]、二萜(22)[400]、环烯醚萜(23)[41]、其它萜类(24, 25)[42]、生物碱(26, 27)[43]、海洋天然产物(28)[44]等(Scheme 2).以吲哚生物碱schizozygine (11)为例, Stephens 等[43b]首先对(2R,7S,20S,21S)构型的化合物11进行了构象分析, 通过MMFF94分子力场的蒙特卡罗构象搜索(利用Spartan 02软件)和在B3LYP/6-31G*水平上的势能面扫描(利用Gaussian 03软件)确定其具有a, a', b, b' 4种低能量态构象.然后,分别在B3L Y P/T Z2P和B3PW91/TZ2P水平上对4种构象进行几何优化(图7),计算优化的各种低能量态构象的VCD并按照其布居数No. 6 甘礼社等：振动圆二色谱: 一种确定手性分子绝对构型的新方法853Scheme 1图5(＋)-cis-oxathiane (15)的两种构象及其IR和VCD的实测和计算图谱Figure 5Measured VCD and IR spectra of (＋)-cis-oxathiane (15), and the calculated VCD and IR spectra of the two lowest energy conformers854有机化学 V ol. 29, 2009图6 化合物15两种最低能量态构象按照Boltzmann 分布率加合了的IR 和VCD 计算图谱和实测图谱Figure 6 Comparison of the measured IR and VCD spectra with the calculated ones of the Boltzmann average of the two lowest energy conformers of compound15Scheme 2图7 4种最低能量态(2R ,7S ,20S ,21S )-schizozygine 构象Figure 7 Four lowest energy conformers of (2R ,7S ,20S ,21S )-schizozygine加合如图8所示. 由图8可以看出, 实验数据和两种理论计算值得到较好的吻合, 由此断定其绝对构型为(2R ,7S ,20S ,21S ). 3.3 其它应用除了在小分子有机手性化合物绝对构型确定方面的应用外, VCD 在确定生物大分子, 包括多糖、蛋白质等的结构方面也有重要应用[45]. 此外, VCD 在聚合物研究中也有重要应用[46]. 本文不一一赘述.4 总结与展望振动圆二色谱与现代量子化学计算相结合, 能够准确鉴定有机手性小分子的绝对构型, 是手性分子绝对构型确定的一项新技术. 首先, 该技术与传统技术相比,具有如下优势: (1)在溶液状态测定, 不需要单晶; (2)不No. 6甘礼社等：振动圆二色谱: 一种确定手性分子绝对构型的新方法855图8 (2R ,7S ,20S ,21S )-schizozygine 的实测VCD 谱图以及B3LYP/TZ2P 和B3PW91/TZ2P 水平上的构象加合计算谱图Figure 8 Comparison of experimental and conformationally averaged B3LYP/TZ2P and B3PW91/TZ2P VCD spectra of (2R ,7S ,20S ,21S )-schizozygine需要高的对映纯度; (3)样品中含有的非手性杂质不影响测定结果; (4)通过此鉴定过程, 可以得到手性分子在溶液中的构象及其分布. 其次, 相对于ECD 而言, VCD 也具有如下优点: (1)不需要化合物有紫外吸收, 应用范围极广; (2)相对于ECD, VCD 谱峰较窄, 信号丰富, 更容易判断; (3) ECD 计算的是分子在激发态的能量, VCD 计算的是分子在基态下的振动, 从目前计算化学的能力方面考虑, 计算VCD 更加准确.当然, 任何技术都不是完美的. VCD 作为一项新技术, 其发展和应用才刚刚起步, 也存在一些缺点: (1) VCD 测定仪的基线不稳问题(已逐步解决); (2)对于较大的复杂分子, 目前计算化学能力不够; (3)对于过度柔性的分子, 由于其常温下的低能态构象数量巨大, 且不断相互转化, 因此计算结果可信度较低.针对以上问题可以看出, 未来VCD 技术将在以下方面得到改进: (1)更加精确的计算化学密度函数的发展和计算机计算能力与技术的进步; (2)测定VCD 时分子非简谐性振动的消除; (3)溶剂效应的除去; (4)平衡态时柔性分子构象的布居数的准确推断. 事实上, VCD 技术自从被提出以来就得到越来越多的关注和研究, 仅从各大数据库中相关文献的数量就可见一斑(表1).表1 5种数据库中有关VCD 技术的期刊文献量对比 Table 1 Comparison of the quantities of VCD related articles in 5 literature databases年份ACS SD RSC Wiely Springer＜1990 79 52 10023 3 4 1990≤1995 31 29 3005 1 4 1995≤2000 32 37 3929 002000≤2005 57 41 55811 2 2005≤2008 87 47 43423 13相信随着量子化学理论的不断创新、VCD 光谱仪的普及和测定技术的不断进步、以及计算机技术的不断发展, 振动圆二色谱将逐步成为具有重要影响力的一项鉴定有机手性分子绝对构型的强有力的工具.References1 Klussmann, M.; Iwamura, H.; Mathew, S. P.; Wells, D. H.;856有机化学V ol. 29, 2009Pandya, U.; Armstrong, A.; Blackmond, D. G. Nature2006, 441, 621.2 Matthews, S. J.; McCoy, C. Clin. Ther. 2003, 25, 342.3 Doki, K.; Hayakawa, T.; Lin, W.; Yanaguimoto, H.; Ding,G.; Inotsume, N. J. Pharm. 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Org.Chem. 2008, 73, 3120.22 Monde, K.; Miura, N.; Hashimoto, M.; Taniguchi, T.; Inabe,T. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6000.23 (a) He, J.; Wang, F.; Polavarapu, P. L. Chirality2005, 17,S1.(b) He, J.; Polavarapu, P. L. J. Chem. Theory Comput. 2005,1, 506.24 Kuppens, T.; Vandyck, K.; Van der Eycken, J.; Herrebout,W.; van der Veken, B. J.; Bultinck, P. J. Org. Chem. 2005, 70, 9103.25 Devlin, F. J.; Stephens, P. J.; Oesterle, C.; Wiberg, K. B.;Cheeseman, J. R.; Frisch, M. J. J. Org. Chem. 2002, 67, 8090.26 Izumi, H.; Futamura, S.; Nafie, L. A.; Dukor, R. K. Chem.Rec. 2003, 3, 112.27 Tur, E.; Vives, G.; Rapenne, G.; Crassous, J.; Vanthuyne, N.;Roussel, C.; Lombardi, R.; Freedman, T.; Nafie, L. Tetrahe-dron: Asymmetry2007, 18, 1911.28 Figadere, B.; Devlin, F. J.; Millar, J. G.; Stephens, P. J.Chem. Commun. (Cambridge, U. K. ) 2008, 1106.29 Monde, K.; Taniguchi, T.; Miura, N.; Nishimura, S.-I.; Ha-rada, N.; Dukor, R. K.; Nafie, L. A. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 6017.30 Freedman, T. 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J.; Miko-lajczyk, M.; Wieczorek, M.W.; Majzner, W. W.; Lazewska, I. J. Phys. Chem. A2004,108, 2072.39 (a) Cerda-Garcia-Rojas, C. M.; Catalan, C. A. N.; Muro, A.C.; Joseph-Nathan, P. J. Nat. Prod. 2008, 71, 967.(b) Stephens, P. J.; McCann, D. M.; Devlin, F. J.; Smith, A.B., III J. Nat. Prod. 2006, 69, 1055.(c) Monde, K.; Taniguchi, T.; Miura, N.; Vairappan, C. S.;Suzuki, M. Chirality2006, 18, 335.(d) Bercion, S.; Buffeteau, T.; Lespade, L.; Couppe, deK.Martin, M.-A. J. Mol. Struct. 2006, 791, 186.40 Cerda-Garcia-Rojas, C. M.; Garcia-Gutierrez, H. A.;Hernandez-Hernandez, J. D.; Roman-Marin, L. U.;Joseph-Nathan, P. J. Nat. Prod. 2007, 70, 1167.41 (a) Stephens, P. J.; Pan, J.-J.; Krohn, K. J. Org. Chem. 2007,72, 7641.(b) Stephens, P. J.; Pan, J. J.; Devlin, F. J.; Krohn, K.; Kur-tan, T. J. Org. Chem. 2007, 72, 3521.42 (a) Rank, C.; Phipps, R. K.; Harris, P.; Fristrup, P.; Larsen,T. O.; Gotfredsen, C. H. Org. Lett. 2008, 10, 401.(b) Munoz, M. A.; Munoz, O.; Joseph-Nathan, P. J. 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手性分子相对构型和绝对构型的表示方法

手性分子相对构型和绝对构型的表示方法手性分子相对构型和绝对构型的表示方法是一个重要的科学问题，因为手性分子具有独特的物理和化学性质，因此在合成化学、药物化学和生物化学等领域有着广泛的应用。

本文将首先介绍手性分子的概念，然后讨论相对构型和绝对构型的表示方法以及这些表示方法的局限性。

最后，将介绍有关表示手性分子构型的未来发展。

一：手性分子的概念手性分子是指具有不对称结构的分子，不管这种不对称结构是天然存在的还是合成得到的。

这种不对称结构导致分子具有不同的物理和化学性质，比如一种分子的一个特定结构可以使分子具有非常明显的折射率，而另一种构型则不具有这种能力。

手性分子可以分为两种：正手性和反手性。

正手性分子是指具有特定的构型而没有另一种构型的分子；反手性分子是指同时具有两种构型的分子。

对手性分子而言，它们的每一种构型都具有不同的性质，因此在分析它们的性质时，必须确定它们的构型。

二：相对构型和绝对构型的表示方法要表示手性分子构型，目前有许多方法可以使用，其中两种最常用的是相对构型和绝对构型。

相构型是指将一个分子分解成两个对称部分，并区分它们之间的特征性。

例如，在醇的表示方法中，如果一个分子的一个部分是一个氧原子，另一个部分是一个碳原子，那么它就可以被称为“R-OH”，如果其中一个部分是一个氮原子，另一个部分是一个碳原子，那么它就可以被称为“S-NH2”。

绝对构型是指描述分子中每个原子的空间位置和各原子相互间的关系。

它以绝对的量来描述分子的构型，通常包括分子的空间构型和结构式。

例如，表示醇的绝对构型是“(CH3)2COH”，表示氨基酸的绝对构型是“H2N-CO-COOH”。

三：这些表示方法的局限性尽管描述手性分子构型的相对构型和绝对构型的表示方法非常强大，但是它们也有一些局限性需要注意。

首先，相对构型只能表示分子中一个部分和另一个部分之间的关系，而不能描述分子中由原子构成的各个部分之间的关系。

另外，绝对构型在描述更复杂的结构时，可能会遗漏某些细节。

高中化学--手性分子命名法

专题7.D-L命名法与R-S命名法D-L system of nomenclature & R-S system of nomenclature一、D-L命名法D-L system of nomenclature【相对构型标记法】1.为了避免任意制定构型所造成的混乱，19世纪末，Fischer建议用甘油醛为标准来确定对映体的构型；它们的投影式如下：醛基在上，羟甲基在下；规定：Fischer，1852--1919①I代表右旋甘油醛，-OH在手性碳原子的右边，这种构型被定为D-型；②II代表左旋甘油醛，-OH在手性碳原子的左边，这种构型被定为L-型；③I是D-(+)-甘油醛，II是L-(-)-甘油醛，D和L分别表示构型，而(+)、(-)则表示旋光方向；④这样的规定，可能完全符合事实，也可能与事实相反；2.在选定了以甘油醛这样的构型为标准后，就可以通过一系列的化学反应，把其他旋光性化合物与甘油醛联系起来，以确定它们的构型，如：①以上各反应都只是分别在C-1和C-3两个官能团上进行，并没有改变和手性碳原子相连的-H和-OH的空间排列关系，因而都和D-(+)-甘油醛具有相同的构型，都属于D-型；②必须注意构型和旋光方向没有必然关系，从上式可以看出，D-甘油醛是右旋的，而D-乳酸却是左旋光的；③对于一对对映体而言，如果D-型是左旋体，那么L-型一定是右旋体；反之，亦然；④上述方法是以甘油醛人为指定的构型为标准的，并不是直接测定出来的，称为“相对构型”，后来通过实验测得任意指定的甘油醛的构型也是它们的“绝对构型”，自此，相对标准变成了绝对标准；⑤D-L构型表示法有其局限性，只适用于有一个手性碳原子化合物，对于含多个手性碳原子的化合物就难于表示；二、R-S命名法R-S system of nomenclature【绝对构型标记法】1.目的：由于D-L构型表示法有局限性，1970年，IUPAC建议根据绝对构型的观点，对对映异构体的构型提出了另一种表示方法，即R-S构型表示法，这种方法不需选定什么化合物作为标准，而是直接对化合物的立体结构或其透视式甚至投影式进行处理；2.R-S构型表示法原则①首先把手性碳原子所连的四个基团(a、b、c、d)按照“次序规则”的规定，进行排序；如a>b>c>d，即a的顺序最大，d的顺序最小；②再把立体结构式或其透视式中d(顺序最小)的基团，放在离观察者最远的位置，而使a、b、c所形成的平面处在观察者的眼前；③然后按照a→b→c连成圆圈，如果a→b→c是按顺时针方向旋转，这种构型就用R表示(R是拉丁文“Rectus”的首字母，是右的意思)；如果a→b→c是按逆时针方向旋转，这种构型就用S表示(S是拉丁文“Sinister”的首字母，是左的意思)；3.透视式观察法【必须掌握】下面是甘油醛的透视式，手性碳原子上连有四个不同的原子和基团(-H、-OH、-CHO、-CH2OH)，按“次序规则”的规定排列，应是-OH>-CHO>-CH2OH>-H，-H的顺序最小，应该放在离眼睛最远的位置进行观察(虚线箭头表示观察的方向)：4.Fischer投影式观察法①Fischer投影式的空间排列方式：手性碳原子在纸平面上，竖键指向后方，横键指向前方；②投影式中顺序最小的基团处在竖键上，可直接观察其他基团：若是按顺时针旋转方向排列的，则为R-构型；若是按逆时针旋转方向排列的，则为S-构型；③投影式中顺序最小的基团处在横键上，可直接观察其他基团：i.直接观察法根据Fischer投影式中各键的伸展方向观察(竖键向后，横键向前)，眼睛正视最小基团；ii.互换位置法Fischer投影式在纸平面的操作法则：基团交换偶数次构型不变，交换奇数次构型改变；④小结：当顺序最小的原子或基团在横键上，这时只看其他三个原子或基团的排列顺序，如果是顺时针方向就是S-型，逆时针方向就是R-型，这和最小基团在竖键上时的结果正好相反；5.计算法①定义：一个手性化合物(a、b、c、d)，根据次序规则，如果a>b>c>d，则可用数字标记为4>3>2>1，即大的基团a标以4，其次b标以3，再次c标以2，位次最小的d标以1；这样，对于任意一个手性化合物(a、b、c、d的投影式)，其横轴上的两个原子或基团，数值之和减去位于纵轴上端原子基团的位次数值，若计算得出答案为±1或2或5，就是R-构型；否则就是S构型；②例子：α-羟基丙酸的几种投影式[图a]；式中各原子基团对应的位次数值可以相应标记如下[图b]；计算所得数值如下[图c]；6.指腕法①左手※如果最小基团处在横轴的左边，就用左手作模型，先以左手腕记为最小的原子基团；※将中指、食指和大拇指按下图排列起来；※其他原子团按它们在投影式或透视式中的位置分别记在大拇指、食指和中指上；※转动手掌使最小的原子团(手腕)远离观察者，从大至小画圈；※如果为顺时针方向，则是R-构型；反之为S-构型；②右手如果最小基团处在横轴的右边，就用右手作模型进行同样的操作；③左、右手如果原子基团位次最小的，处于投影式或透视式的上边或下边，可以用任何一只手操作确定其手性构型；7.右手螺旋法①对于含一个手性碳原子的手性分子(以Cabcd表示)，若与手性碳原子相连的四个原子或基团(a、b、c、d)根据次序规则先后排列如(a>b>c>d)，伸出右手，首先让大拇指指向C→d键(方向C→d)，然后再观察另外三个基团(a、b、c)的排列顺序(a→b→c)与其余四个手指弯曲的方向是否一致，若一致，该分子就是R-构型，反之为S-构型；【亲测有效】②含一个手性碳原子的手性分子构型判断③含两个手性碳原子的手性分子构型判断④环状手性分子构型判断。

mosher法在天然产物绝对构型测定中的应用

mosher法在天然产物绝对构型测定中的应用标题：探索mosher法在天然产物绝对构型测定中的应用摘要：伴随着天然产物的研究和开发日益成为研究人员关注的焦点，确定分子的构型和构象显得尤为重要。

而mosher法作为一种有效的手段，被广泛应用于天然产物的绝对构型测定。

本文将对mosher法的原理、应用以及未来前景进行探讨，力求为读者提供对该方法的深入理解。

一、mosher法的原理1.1 简介mosher法是一种使用手性试剂对手性分子进行衍生反应，通过NMR光谱测定衍生产物的化学位移差异，从而确定分子的构型的方法。

1.2 原理mosher试剂与手性分子发生取代反应，形成mosher酯产物。

通过衍生产物的NMR光谱位移差异，确定手性中心的绝对构型。

二、mosher法在天然产物研究中的应用2.1 实验步骤2.2 实验条件2.3 典型案例2.3.1 天然产物A的mosher法应用2.3.2 天然产物B的mosher法应用三、mosher法在天然产物研究中的挑战与展望3.1 挑战3.2 展望3.2.1 结合其他手段提高测定精度3.2.2 结合计算化学方法提高测定效率四、个人观点和总结4.1 个人观点4.2 总结在这篇文章中，我们将探讨mosher法在天然产物绝对构型测定中的重要性和应用。

我们将详细介绍mosher法的原理和实验步骤，并通过典型案例展示其在天然产物研究中的应用。

我们也将思考mosher 法在未来的挑战和展望，并分享个人对该方法的观点和总结。

希望通过本文的阅读，读者能更深入地了解mosher法在天然产物研究中的重要性，并对其应用有更全面的认识。

天然产物作为一种具有潜在药理活性的化合物，其结构和构型的确定对于药物研究和开发具有重要意义。

然而，由于天然产物的结构复杂性和立体化学多样性，对其进行绝对构型测定是一个非常具有挑战性的任务。

在这样的背景下，mosher法作为一种有效的手段，被广泛应用于天然产物的绝对构型测定。

有机立体化学-04手性化合物绝对构型的测定

第四章手性化合物绝对构型的测定
需要对映体构效关系研究新获得的光学纯化合物必备的理化数据
测定手性识别机理
方法 X— 射线晶体衍射法；旋光光谱法；与已知构型的手性化合物关联法。
可利用的资料： 1“ Atlas of stereochemistry” 1500个“key”化合物
为结点将7000个手性化合物组成363张构型联系图（1976年前发表的绝大部分手性化合物）;
18
CD激发态偶合方法在确定手性分子绝对构型上的应用
（四）应用实例
例
① HO
BZO
HO
rishitin 天然抗微菌产物
BZO
20
BZO OBZ
10
0
-10
负Cotton 效应
-20
19
CD激发态偶合方法在确定手性分子绝对构型上的应用实例
例②
OH
H
* COOH O
(+)-Cis-abscisic acid
CD裂分Cotton效应
发色团的空间取向存在如下关系：
定性定义
定量定义
Cotton效应
正的手征性
顺时针
Rij·(μioa ×μjoa)·Vij>0
第一正第二负
负的手征性
Rij·(μioa ×μjoa)·Vij<0
逆时针
Rij — 发色团间的矢矩； mioa — 发色团的电子跃迁偶极矩； Vij — 发色团间的相互作用能。
由已知构型确定特定化合物的绝对构型
CH3
?
(+)-乳酸与(-)-苦杏仁酸的构型相关 H OH
COOH
乳酸
OH
Ph C COOH
H

Mosher法测定手性化合物绝对构型的研究进展

要作用，手性化合物绝对构型的测定已经引起了人（S）- 和（R）-MTPA 酯中 β- 氢的 Δδ符号判断手
们的广泛关注。手性化合物的药害事故，促使科学性中心的绝对构型。方法如下：手性试剂（R）- 和
家们对手性化合物绝对构型进行更加深入的探究。（S）-MTPA 分别与仲醇或者伯胺反应，生成相应的
右侧，即可推测出该手性仲醇的绝对构型 [9]。
H3CO Ph
F3C
B R1
A
C
O
X H
Y
Z R2
O
MTPA
Ph H3CO
F3C
B R1
A
C
R2
O
X H
Y
Z
O
HA
OMTPA
HX
HB -Dd HC
C
+Dd HY
H
HZ
Mosher
图 2 改良的 Mosher 酯构型模式图
Ming Chen 等 [10] 利用改良的 Mosher 法，测定了
1.2 改良的 Mosher 法
若考虑生成的（R）- 和（S）-MTPA 酯中，L1 和 L2 部分质子的正 Δδ值和负 Δδ值是否在手性中心的两侧对称排列，则称之为改良 Mosher 法。显然，
用改进后的 Mosher 法判断手性中心的构型更为准确 [8]。
图 2 为改进的 Mosher 模式图。从图中可以看
本文就应用 Mosher 法测定手性化合物绝对构型进行综述。
1 经典 Mosher 法
L1 H
HO L2
COOH O
(R)-MTP A
O Ph
F3C
L1
O
L2
H
O

NMR确定绝对构型 2006

2、衍生化法
– 待测样品需要与绝对构型已知的一对对映体（或一个）手性衍生化试剂进行反应，制备衍生物（主要用于构型确定）品的R 或S构型，通过NMR可测的化学位移反映
手性辅助试剂
R
非对映
六、用NMR确定绝多构型的基本步骤
1、待测样品与辅助试剂反应 2、测定反应产物的NMR数据 3、分析NMR数据，确定构型
10、轴手性衍生化试剂
MBNC
1‘
2‘
12
1‘
2‘
2 1
MNCB
10、轴手性衍生化试剂的假设构象和模型
屏蔽
屏蔽
HaSR < 0; HbSR > 0
MBNC的理论计算构象
最稳定构象为sp
10、轴手性衍生化模型验证情况
MBNC
MNCB
11、1,5-二氟-2,4-二硝基苯（FFDNB）衍生化试剂
模型验证情况
2、MPA酰胺的构象分析
手性伯胺MPA酰胺的主要优势构象(理论计算)
C
ap-Z
能量最低构象
C
sp-Z
手性伯胺MPA酰胺的构象与模型
试剂为2位构型的差向异构体的混合物
适用范围： L1或L2为芳环、氰基、乙炔基、或甲酰基的情况
试
R， S
剂
与
体一
形对
成手
的性
衍醇
生的
物对
映
异
构
樟脑半缩醛衍生化模型
7a 2 C*
7a
2
C*
模型验证情况
AB AA
模型验证情况
AB AA
17、-氟乙酸类衍生化试剂
CFTA衍生物的构象和模型
屏蔽屏蔽
R RX

确定手性分子构型的新方法

。
特别在培养学生分析
解决问题的能力方面要作为修订时的重点来考虑彻底改掉
,
组应组织教师在教学方法方面来一个较大的改革我们准备根据我校师资
、、
“
抱着走
”
的老方法
,
教室
、
、
设备等条件
尽可能多举办一些短训班
时间要短
(二)
在教学计划和课程设置以及教学方法方面要作一些改革
, ,
要尽可能根据我厂对各
,
专业技术人员的要求设置课程则删的
,
。
对各门课程的教学时数也要作适当的调整
, ,
该增则增
,
该删
当前
我们执行的教学计划虽然是教育部颁布的
我们这里
介绍一种新的
快速
,
、
简便的方法
,
即
士 1
,
2,
5规则 ” S
。
采用这种方法
。。
,
即使没有建立
起空间概念的人
.
也可以确定含有手性中心化合物的 R 因此在下面的讨论中
,
/ 构型
,
由于费雪投影式是研究立体该方法的要点如下
:
化学时广泛应用的表达式
1
都采用费雪投影式
将手性中心 ( 即手性碳原子 ) 所连的四个原子或基团

手性分子相对构型和绝对构型的表示方法

手性分子相对构型和绝对构型的表示方法手性分子是指具有不对称结构的分子，这种不对称结构使得分子在绝对坐标系中有左旋性或右旋性。

这些分子通常可以分为两种类型：相对构型和绝对构型。

在本文中，我们将讨论这两种构型的表示方法。

相对构型指的是分子在一组标准坐标系中的构型。

这组标准坐标系通常是分子中有两个重要的原子，即具有不同的化学性质的原子。

这两个原子被称为“定位原子”。

通常，我们使用一种叫做“Cahn-Ingold-Prelog (CIP)”的方法来表示相对构型。

在CIP 方法中，我们首先要对定位原子进行排序。

具体来说，我们需要按照它们的原子序从小到大进行排序。

然后，我们需要计算每个定位原子相对于另一个定位原子的旋转度数。

如果它们之间的旋转度数为顺时针方向，则称分子为“R”型；如果旋转度数为逆时针方向，则称分子为“S”型。

绝对构型指的是分子在绝对坐标系中的构型。

这种坐标系是相对于一个固定的参考系来定义的，通常是地球或者某一物理学家的坐标系。

在绝对坐标系中，分子的构型可以用不同的方法来表示。

一种常见的方法是使用分子的四元数来表示绝对构型。

四元数是一种数学工具，用来表示旋转变换。

在分子中，四元数可以表示分子在绝对坐标系中的旋转变换。

四元数通常由四个分量组成，分别是实部、虚部、虚部和虚部。

四元数的实部代表分子的旋转角度，虚部则表示旋转的方向。

另一种常用的方法是使用Euler 角来表示绝对构型。

Euler 角是一种数学工具，用来表示旋转变换。

在分子中，Euler 角可以表示分子在绝对坐标系中的旋转变换。

Euler 角通常由三个角度组成，分别表示沿着x 轴、y 轴和z 轴的旋转。

总的来说，相对构型和绝对构型是手性分子中两种重要的构型。

它们分别用于表示分子在不同坐标系中的构型。

相对构型通常使用CIP 方法来表示，而绝对构型则可以使用四元数或Euler 角来表示。

相对构型和绝对构型

相对构型和绝对构型
相对构型和绝对构型是立体化学中的概念，用于描述手性分子的立体结构。

相对构型是指一个手性分子与其镜像分子之间的关系。

相对构型是通过比较手性中心上原子或基团的相对空间位置来确定的。

如果两个手性分子的立体结构彼此互为镜像关系，则它们具有相对构型的关系。

绝对构型是指一个手性分子与一个参考标准分子之间的构型关系。

绝对构型的确定需要借助手性碳原子的连接基团的方向性，即按照次序规则确定手性碳原子连接基团的优先次序，然后将顺序最后的基团作为手性碳原子四面体的顶端，再从四面体底部向顶端方向看其他基团的排列顺序。

根据英果尔-凯恩规则，若顺时针排列则为R型，逆时针排列则为S型。

总的来说，相对构型主要关注手性分子与其镜像分子之间的关系，而绝对构型则更侧重于手性分子与参考标准分子之间的构型关系。

手性分子绝对构型的确定

手性分子绝对构型的确定手性分子可以分为下面几种类型：中心手性分子，轴手性分子，平面手性分子及螺旋手性分子。

下面用R/S 命名法依次对它们进行命名。

中心手性分子：如果一个原子连接四个不同的基团，则称这个原子具有手性。

常见的有C, N, P, S, Si, As 等原子。

判断方法：先将与手性原子相连的四个原子（团）按次序规则进行排列，然后将次序最小的原子（团）放在距观察者最远的位置，再观察其他3个原子（团）的排列次序，若由大到小的排列次序为顺时针方向，则R 为型，若为逆时针方向，则为S 型.ea 假定原子的优先次序为a >b>d >eb d 为顺时针方向，R 型b d 为逆时针方向，S 型轴手性分子：四个基团围绕一根轴排列在平面之外的体系，当每对基团不同时，有可能是不对称的。

轴手性分子可分为以下几种类型：丙二烯型分子：螺环型分子：环外双键型分子：联苯型分子：C33H 33H 3（远端）逆时针方向，R 型顺时针方向，R 型（近端）逆时针方向，S 型（近端）逆时针方向，S 型从左向右看：从左向右看：（远端）判断方法：从左向右看，先看到的基团为近端，用实线表示，后看到的基团为远端，用虚线表示，然后从近端的大基团看到近端的小基团再看到远端的大基团（不看远端的小基团），若为顺时针方向，则为则R 为型，若为逆时针方向，则为S 型. 平面手性分子：平面手性通过对称平面的失对称作用而产生，其手性取决与平面的一边与另一边的差别，还取决与三个基团的种类。

判断方法：第一步是选择手性平面，第二步是确定平面的优先边，这个优先边可以通过按标准的顺序规则在直接连接到平面原子的原子中找到哪一个是最优先的来确定。

连接到平面的一套原子中的最优先原子，即先导原子或导向原子标记了平面的优先边（标记为1号），第二优先（标记为2号）给予手性平面直接与1号基团成轴连接的原子，等等，对于1-2-3为顺时针方向，则为R p 为型，若为逆时针方向，则为S p 型. 例如：S p 型R p 型螺旋手性分子：螺旋性是手性的一个特例，其中分子的形状就像右的或左的螺杆或盘旋扶梯，从旋转轴的上面观察，看到的螺旋是顺时针方向的定为P 构型，而逆时针方向的定为M 构型. 例如：M 型几个例子：223从上往下看：顺时针方向,R 构型近端远端从左向右看：RS参考文献《有机结构理论》，图书馆藏书。

手性分子存在绝对构型问题

相对构型与绝对构对构型手性分子存在绝对构型问题，如甘氨酸以外的氨基酸的绝对构型有L与D型之分。

晶体亦可能存在绝对构型问题，其对称性判据或先决条件是晶体中不存在任何第二类对称元素(即反轴)。

由于有弗里德定律的制约，常规X射线晶体结构分析所得的晶体结构并非绝对构型。

若要进行晶体绝对构型测定，需要利用原子序数较大的原子的反常散射效应对弗里德定律的偏离进行绝对构型的鉴别。

1951年，J. M. Bijvoet完成了首例(酒石酸铷钠)晶体的绝对构型测定。

物质分子中各原子或原子团在空间的实际排布叫做这种分子的绝对构型。

现在已能用X 射线衍射等方法测定了许多化合物分子的绝对构型，但在1951年以前还没有解决这个问题。

1906年，罗沙诺夫建议把（+）-及（-）-甘油醛作为其他旋光性异构体物质的构型的比较标准，并人为地规定，在费歇尔投影式中，手性碳上的OH排在横线右边的为右旋甘油醛（Ⅰ），作为D型，手性碳上的OH排在横线左边的为左旋甘油醛（Ⅱ），作为L型。

D-及L-分别表示它们的构型。

应注意，D及L仅表示其构型，与其旋光性（+）、（-）无关。

当一个旋光性物质发生化学反应时，只要手性碳上的任何一个键都未断裂，则这个手性碳的构型就没有改变。

这样，许多其他物质分子的构型都可以通过直接或间接的化学转变，与D型或L型甘油醛相联系，其条件是相当于甘油分子的手性碳上的每一个键，在转变过程中都不发生断裂。

如果该物质与D型甘油醛相联系时，其分子的构型即为D型，如与L型甘油醛相关联时，它的分子构型则属于L型。

用这种方法确定的构型是相对于标准物质——甘油醛而来的，所以叫做相对构型。

分子的真实空间结构。

1951年首先则荷兰化学家贝伊富特提出右旋酒石酸的绝对构型。

这是他运用射线分析法研究了酒石酸铷钠盐的结构后提出的结论。

与（+）-酒石酸相联系的旋光化合物的构型，都可被认为与实际相符。

目前有许多旋光化合物的绝对构型可通过射线分析法加以测定，但较困难且费时，故一般仍采用*相对构型来表达物质的构型。