基于生命周期方法的工艺验证及要求
制药系统工艺验证
GMP对工艺验证的要求
第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅 料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境 （或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当 进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门 批准。 第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次 确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再 确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进 行再验证，确保其能够达到预期结果。
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为什么工艺验证
• 因为有法规要求，监管机构（CFDA）要求工 艺验证。 • 因为验证的工艺能更好地保证产品的质量。
不能对产品进行100%检测，并且挑选出所有的次品 和废品
• 因为验证的工艺能够保证持续稳定地生产
不是为监管机构 ，不仅为产品质量，而是为生产商
自身：持续的，可靠的，拥有竞争力的，高盈利的生 产。
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GMP对工艺验证的要求
• 第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应 当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的 原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定 用途和注册要求的产品。 • 理解： 1.商业化生产工艺应该在规定的原辅料、规定的包装 材料、规定的设备、规定的批量、规定的生产环境、 规定的工艺、规定的检验方法、规定的人员条件下生 产。 2. 生产工艺具有重现性、稳定性、可控性。 3.目标：保持持续的验证状态，能够始终生产出符合 7 预定用途和注册要求的产品。
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工艺验证的设计与策略（1）
验证产品规格选择 首次工艺验证：所有规格 后续工艺验证：有代表性规格-基于对产品工艺的 理解和风险评估，可适当减少验证批次 验证批量设计 工艺验证批量:通常与预定的商业批的批量一致 验证批数 首次工艺验证至少连续三批成功，后续验证批数 应取决于对产品，工艺的理解和风险评估
工艺验证的一般原则和方法
工艺验证的一般原则和方法2008年11月 美国FDA发布草案 2009年6月 药审中心组织翻译 萌蒂制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I. 前言 (1)II. 背景 (2)III. 工艺验证的法规要求 (3)IV. 对企业的建议 (5)A. 工艺验证的一般考虑 (5)B. 药品生命周期中工艺验证的具体阶段与内容 (5)1. 第1阶段——工艺设计 (5)2．第2阶段——工艺评价 (8)3. 第3阶段——持续工艺确证 (11)V． 性能确认批次的同步放行 (12)VI．文件整理 (13)VII.分析方法 (13)工艺验证的一般原则和方法I.前言本指南概述了工艺验证的一般原则与方法，这些原则与方法是FDA认为对生产化学药品以及生物制品，包括活性药物成分（活性药用成份（API）或原料药）的工艺进行验证的适用要素，所生产的对象在本指南中统称为药物或产品。
本指南综合了一般的原则和方法，所有的生产企业都可以将这些原则和方法应用于生产工艺的验证。
本指南将工艺验证与产品生命周期概念以及现有FDA指南1进行了整合。
生命周期这一概念将产品与工艺开发、规模化生产工艺的确认以及保持工艺在日常规模化生产中的可控状态连结在一起。
本指南提倡现代化的生产原则，工艺改进和创新，以及合理的科学。
以下类别的药品涵盖于本指南所讨论的范围内：•人用药品•生物制品和生物技术产品•制剂产品与活性药用成分（API或原料药）2•复方产品（药物和医疗设备）中的药物成分本指南不适用于以下类别的产品：•A类添加药物的产品与添加药物的饲料•医疗设备•膳食补充剂•公共卫生服务法361节下的移植用人体组织3本指南没有具体说明哪些信息应包括在注册提交文件中，有兴趣的人士可以参照适当的指南或与相应的中心联系，以确定哪些信息应包括在内。
本指南也没有专门讨论自动化工艺控制系统的验证（例如计算机硬件和软件1参见FDA/ICH行业指南:Q8药品研发，Q9质量风险管理以及完成后的Q10药品质量体系(2007年5月的ICH-Q10草案可以在2007年7月13日发布的联邦公报(72 FR 38604)中获得)。
工艺验证系列：第四节--基于生命周期的工艺验证之持续工艺确认阶段
工艺验证系列：第四节--基于生命周期的工艺验证之持续工艺确认阶段持续工艺确认第三阶段验证的目标是在商品化生产期间持续保证工艺处于受控状态（已验证状态）。
持续工艺确认计划提供一种手段，来确保工艺确认阶段成功后工艺仍处于受控状态。
持续工艺确认计划必须建立一个持续和不断发展的监测程序，收集和分析与产品质量有关的信息和数据，从而使探测出非期望的工艺变异。
通过评估工艺性能，发现问题和确定是否采取行动整改、提前预见和防止问题，从而使工艺保持受控。
除此之外，为了维持验证状态，持续工艺确认计划还需建立基于事件的审核系统，就审核结果与生产、质量、药政利益相关者进行沟通，修改控制策略（改进或出于法规符合性等原因）。
1持续工艺确认计划的文件编制某产品特定的持续工艺确认计划应包括至少以下要素：o各职能小组的角色和职责o取样与测试策略o数据分析方法的选择与应用o可接受标准o超趋势（OOT）和超标准（OOS）结果处理策略o质量体系内定期审核的要求（如，偏差、变更，物料及产品质量，投诉，设备设施维护状况等）o确定哪些工艺变更/趋势要求追溯至第一阶段和/或第二阶段的机制o重新评估持续工艺确认测试计划的时间2持续工艺确认监测计划的开发持续工艺确认监测计划一般开始于第一阶段的控制策略制定时期。
理想状态下，持续工艺确认监测计划大部分的控制策略是在第二阶段之前，实施工艺性能确认时建立的。
图1列举了整个生命周期内开发持续工艺确认监测计划的策略。
图1 持续工艺确认监测计划的开发当将持续工艺确认概念用于既有产品时，应以评估的方法来决策。
若老工艺有良好的检测和控制，则无需过多行动。
但决策前应进行大量历史工艺、监控数据的评价，并对工艺变异性进行评估，以此为基础进行决策。
如图2所示：图2 老产品持续工艺确认监测计划判断3基于事件的审核系统进入商业生产阶段后，除了建立持续监测程序，对工艺趋势进行分析描述外，还应需要一个基于事件的审核系统，通过及时分析、评价缺陷投诉、对偏差/变更的调查、工艺偏离报告、生产率差异、批报告，引入的原材料报告及不良事件报告、厂房设施/系统设备的日常监测/维护/校准等，可以探测到变异。
新版GMP对工艺验证要求及思路
新版GMP对工艺验证要求及思路内容工艺验证的新思路工艺验证的新思路工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
中国2010版收集并评估从工艺设计阶段一直到商业化生产的数据用这些数据确立科学证据证明该工艺能够始终如一地生产出优质产品。
FDA2011书面化的证据证明工艺在所建立的参数范围内能有效和重复生产出符合预期标准和质量属性的医药产品。
EU2001规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品。
PIC/S2001确认的定义证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。
验证的定义证明任何操作规程或方法、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。
第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。
确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。
第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验并保持持续的验证状态。
第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录并能以文件和记录证明达到以下预定的目标一设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求二安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准三运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准四性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准五工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前应当验证其常规生产的适用性。
生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。
第一百四十二条当影响产品质量的主要因素如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境或厂房、生产工艺、检验方法等发生变更时应当进行确认或验证。
工艺验证方案
工艺验证方案工艺验证是一项重要的工作，旨在验证和确保生产过程的稳定性和可靠性。
一个良好的工艺验证方案可以帮助企业在产品开发和生产过程中降低风险，并提高产品质量和效率。
本文将探讨工艺验证的目的、方法以及在实施过程中应注意的问题。
一、目的工艺验证的主要目的是通过实验和数据分析，验证生产过程是否满足预期的工艺要求。
具体来说，工艺验证的目标包括：1.验证产品的设计是否满足技术要求。
通过对产品的性能和功能进行测试，以确保产品设计符合规范和客户要求。
2.验证生产过程的稳定性和可靠性。
通过对生产过程的参数和环境条件进行监测和分析，以确保不同批次产品的一致性和可复制性。
3.验证质量控制措施的有效性和可行性。
通过对检验和测试过程的验证，以确保质量控制措施的有效性，并及时发现和纠正问题。
二、方法在实施工艺验证时，需要遵循一系列步骤和方法，以确保验证结果的可靠性和准确性。
以下是一些常用的工艺验证方法：1.小样本试验。
通过对少量样本进行试验和分析，以确定最佳的生产参数和工艺条件。
这种方法在产品生命周期的早期阶段特别有用。
2.正交试验。
通过设计正交表和对各种参数进行组合，以确定对产品性能影响最大的参数和因素。
这可以帮助制定合理的生产方案和工艺控制要点。
3.实际生产验证。
通过在实际生产环境中反复验证和监测，以确保生产过程的稳定性和可靠性。
这种方法需要长期数据积累和分析，对生产流程的控制和调整具有指导意义。
4.统计分析。
通过对试验数据的统计和分析，以确定生产过程中的关键参数和环境条件。
这种方法可以帮助制定合理的生产规范和工艺控制限制。
三、注意事项在进行工艺验证时，需要注意以下几个问题，以确保验证结果的准确性和可靠性：1.合理设计试验方案。
确保试验样本具有代表性，覆盖了生产过程中可能出现的各种情况。
同时，要考虑不同因素之间的相互作用，并进行适当的控制。
2.准确采集和记录数据。
确保试验过程中的数据采集准确无误，并及时记录和整理。
制药企业验证实施
制药企业验证实施摘要：验证是法规要求制药企业需要实施的一系列活动，其目的在于证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果，从而确保产品质量符合规定，保障患者生命安全。
本文详细阐述验证的概念、验证范围的确定、验证方式、验证文件要求、基于产品工艺生命周期的验证流程、验证状态维护，供同行参考。
关键词：验证、验证范围、验证生命周期、验证状态维护1概述1.1验证的概念验证是证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。
验证是GMP法规的要求，是制药企业质量保证体系的一部分。
验证能够确保制药企业有关操作的关键要素得到有效控制，确保产品质量符合规定，保障患者生产安全。
1.2验证的作用验证是制药工业中非常重要的环节，是更为高级的质量保证的方法，在制药行业的发展历程中，验证随着人类对制药工艺的认知而不断发展和完善，其作用如下：1)保障药品质量。
验证是证明产品工艺能够持续、稳定的生产出符合预定用途与注册标准的重要方式之一。
2)降低质量成本，提高经济效益。
新建车间、更换新设备、新产品工艺在正式生产前都需要进行相关验证，以证明设施、设备、工艺符合设计要求，及时发现异常，因此可以避免因故障产生的产品不合格风险。
2验证范围的确定GMP第一百三十八条规定，企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。
确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。
因此，哪些系统或过程需要进行验证，法规并没有明确的规定，需要企业结合自身产品、工艺需求，通过风险评估综合确定。
总的原则是，如果一个系统可能影响药品的安全性、有效性、质量可控性，则认为它是关键要求，应该进行验证。
ISPE基准指南第5卷《调试与确认》推荐使用系统影响性评估这一方法来确定验证的范围。
系统影响性评估根据系统对产品质量的影响分为直接影响系统、间接影响系统和无影响系统，当系统/设备对产品质量有直接影响时（即直接影响系统，如注射用水系统），除了进行GEP和调试外，还需要进行确认；当系统/设备对产品质量为间接影响或无影响时（即间接影响系统或无影响系统，如冷却循环水系统或污水处理系统），只需要进行调试即可。
FDA Guidance Process Validation
Process Validation: General Principles and Practices Guidance for Industry1工艺验证一般原则与规范2011/01本指南代表了FDA目前对于此主题的看法。
它不创造或赋予任何人任何权利，也并不束缚FDA 或公众行为。
可以使用满足适用的法令和法规的要求的替代性方法。
如需讨论替代方法，请联系负责本指南实施的FDA工作人员。
如果不能确认恰当的FDA工作人员，请拨打本指南扉页所列出的适当的电话号码。
目录[隐藏]一. 介绍二. 背景o A.工艺验证与药品质量o B. 工艺验证方法三. 对工艺验证的法规和监管要求四. 建议o A. 对工艺验证的总体考虑o B. 第一阶段- 工艺设计▪ 1. 建立和捕获工艺知识与理解▪ 2. 建立工艺控制策略o C. 第二阶段- 工艺确认▪ 1. 厂房设施设计以及公用设施与设备确认▪ 2. 工艺性能确认▪ 3. PPQ方案▪ 4. PPQ方案的执行与报告o D. 第三阶段- 持续工艺验证五. 工艺性能确认批次的同时放行六. 文件记录七. 分析方法术语表参考资料一. 介绍本指南概述了FDA认为是包括原料药在内的人与动物用药和生物制品（在本指南中合称为药品或制品）生产工艺验证相应要素的一般原则和方法。
该指南收编了所有生产商可用于验证生产工艺的多种原则和方法。
本指南工艺验证活动与产品生命周期的概念和现有FDA指南一致，包括FDA/ICH行业指南，Q8(R2)《药品研发》、Q9《质量风险管理》和Q10《药品质量体系》2。
尽管本指南不复述那些指南解释的概念或原则，但FDA鼓励在药物工艺生命周期所有阶段使用现代药物研发概念、质量风险管理和质量体系。
生命周期概念衔接产品和工艺开发、商业化生产工艺确认3、以及日常商业化生产中处于受控状态的过程维护。
本指南支持通过合理的科学对工艺进行改进和创新。
本指南涵盖下列类别的药物：•人用药•兽用药•生物和生物技术制品•制剂产品和活性药物成分（原料药或药用物质）4•组合产品（药物和医疗器械）的药品本指南不涵盖下列类型产品：•A类添加药物产品或添加药物饲料•医疗器械5•膳食补充剂•受《公共卫生服务法》第361节监管的拟用于移植的人体组织6本指南没有详细说明哪些信息应该包括在监管提交文件部分中。
新版GMP对工艺验证要求及思路
新版GMP对工艺验证要求及思路内容工艺验证的新思路工艺验证的新思路工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
中国2010版收集并评估从工艺设计阶段一直到商业化生产的数据用这些数据确立科学证据证明该工艺能够始终如一地生产出优质产品。
FDA2011书面化的证据证明工艺在所建立的参数范围内能有效和重复生产出符合预期标准和质量属性的医药产品。
EU2001规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品。
PIC/S2001确认的定义证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。
验证的定义证明任何操作规程或方法、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。
第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。
确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。
第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验并保持持续的验证状态。
第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录并能以文件和记录证明达到以下预定的目标一设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求二安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准三运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准四性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准五工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前应当验证其常规生产的适用性。
生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。
第一百四十二条当影响产品质量的主要因素如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境或厂房、生产工艺、检验方法等发生变更时应当进行确认或验证。
工艺验证的一般原则和方法20110124稿比较解读
FDA工艺验证指南新旧版透彻比较解读【整理者提醒】1-左侧文本为2011年1月最新修订版本，右侧文本为2008年11月草案版本。
2-蓝色文本为修订后文本或者新增加文本。
3-下划线文本是比旧版本增加的部分内容。
4-删除线文本表示该部分存在于旧版本中，在新版本中删除。
5-注释前面加【注释】2字注明。
6-Zhulikou431关于FDA2008年11月草案彻底解读版本可以在丁香园论坛搜索到，欢迎下载阅读、讨论。
7-不得用于商业用途，转载请注明丁香园信息。
8-增加了新旧版本的中文译文。
9-欢迎各位朋友提出宝贵建议，联系邮箱zhulikou431@.丁香园zhulikou431 2011年2月3日Guidance for IndustryProcess Validation: General Principles and PracticesFinal Version January 2011 Draft 2008I. INTRODUCTIONI. INTRODUCTION简介This guidance outlines the general principles and approaches that FDA considers appropriate elements of process validation for the manufacture of human and animal drug and biological products, including active pharmaceutical ingredients (APIs or drug substances), collectively referred to in this guidance as drugs or products. This guidance incorporates principles and approaches that all manufacturers can use to validate manufacturing processes. 本指南概括了一般的原则与方法，这些原则与方法是FDA 认为进行工艺验证的恰当要素，这些工艺被用于生产人用药、动物用药以及生物制品，包括活性药物成分(API 或药用物质)，在本指南中以上统称为药品或产品。
工艺验证的方法
工艺验证设备验收中的“工艺验证”是否可以更改为“试件验证”？工艺“确认”说工艺验证之前一定要先说“确认”，因为其是工艺验证的内核，工艺验证过程中的每一个“确认”都是为最终确保可以持续稳定一致地生产试验出具有期望的质量水平的产品。
我简单的画了一个“确认”流程图如下：上图可以简单理解为在设备终验收前需要做的“确认”工作是，厂房、系统配套、人员状态、物料状态，最终是为了生产过程的验证可以顺利完成，生产过程的验证也要从工艺过程、清洁保障、分析测量方法进行分解进行确认。
工艺验证从“产品全生命周期”角度考量，工艺验证是：要在产品研发阶段通过工艺认知和对产品质量的理解来识别关键厂房设备、工艺参数、关键质量属性，来识别出对人机料法环测的要求。
在设备安装后确认其是否达到了前期的人机料法环测的要求，并进行工艺试件验证，从而加深过程认知和质量控制。
测试阶段需要进行持续稳定性确证和产品质量验证，进一步加深对质量波动性、关键工艺参数、设备性能的理解、认知，细化产品质量控制策略。
这样，才是持续保持在了有效的验证状态。
如果发生变更，从变更的事项方面，思考对上述这些的潜在影响，来评估变更的可行性、需要控制的方面，是否需要重新发起验证。
工艺验证的目的官话是——证明工艺可以持续一致地生产出符合预期用途、预定质量（认可限度范围内）的产品。
非官话是——因为要保障产品质量、质量/国军标审核要查看、质量体系有要求，其实就是要验证在这样的设备上，用这样的设备，按照所拟定的那些关键工艺参数和范围，能够满足这样的设计要求。
工艺验证过程其实也是一种知识管理的过程，将验证过程梳理汇总的关键要点、尤其是失败和不足方面的知识，与生产、质量、设备、研发、登相关人员去做交流沟通，加深产品生产质量相关人员对工艺的理解和对工艺控制的认知。
以及关于缺陷与不足方面，对之后产品的设计研发、生产和控制是否有可借鉴之处？综述工艺验证要验证的是：设备生产线、厂房、公用系统的适用性；提出的核心物料的关键质量参数控制的有效性；提出的关键工艺参数和限度范围、关键过程控制的有效性；一些与工艺过程无关、但与生产组织相关并且可能影响产品生产和质量的控制的有效性。
践行生命周期模式的工艺验证指南
践行生命周期模式的工艺验证指南下载提示：该文档是本店铺精心编制而成的，希望大家下载后，能够帮助大家解决实际问题。
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食品企业设备及工艺验证要点
食品企业设备及工艺验证要点工艺验证定义工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
工艺验证可有不同的验证方法，一般包括：传统工艺验证(前验证、同步验证)以及基于生命周期的新的现代工艺验证(工艺设计、工艺确认、持续工艺确认)。
食品生产企业被鼓励采用新的现代工艺验证方法，即基于生命周期的方法，将工艺研发、商业生产工艺验证、常规商业化生产中持续工艺确认相结合，来确定工艺始终如一地处于受控状态。
工艺验证的一般要求企业应当在验证总计划中规定工艺验证的方法和方针。
企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。
一般企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证，同时应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。
企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。
工艺验证方案工艺验证方案中至少要包含但不限于以下要素。
①参考文件及相关法规。
②产品和工艺描述(包括批量等) 及相关的主批记录。
③关键质量属性的概述及其接受限度。
④关键工艺参数的概述及其范围。
⑤应当进行验证的其他质量属性和工艺参数的概述。
⑥建议的中间工艺控制参数范围与验收标准。
⑦成品放行的质量标准。
验证前需检查确认的包括设备设施/公用系统验证及监控状态、分析方法验证状态、检测仪器验证状态、物料检查确认、人员培训、仪器仪表校准情况等。
工艺验证实施工艺验证实施必须由经过培训的人员进行，并按照规定的验证时间计划进行。
工艺验证期间，车间人员的一切行为均应按照相关的管理、操作SOP 进行。
操作人员按生产工艺规程规定进行操作，生产工艺规程要对所要求的工作进行充分描述。
在工艺验证过程中，将对所列出的关键工艺参数进行检查确认。
工艺验证系列：第三节--基于生命周期的工艺验证之工艺确认阶段
⼯艺验证系列：第三节--基于⽣命周期的⼯艺验证之⼯艺确认阶段1 ⼯艺确认（第⼆阶段）第⼆阶段的⼯艺确认证明了⼯艺如预期进⾏并可重复产出商业化产品。
应在商业化批次放⾏前完成，包括：设施、设备与公⽤设施的设计与确认（应在⼯艺确认前完成）。
⼯艺性能确认，⽤以证明对变异的控制及⽣产出符合预定质量属性产品的能⼒。
1.1 系统设计与确认策略在⽣产⼯艺中使⽤的设施、设备、公⽤设施与仪器（统称为系统）应适当并适⽤于⼯艺⽤途，其操作期间的性能应稳定可靠。
影响产品质量的系统应经过确认，已减少设备性能中的⼯艺变量。
应按预先制定的项⽬计划对这些系统进⾏审核和确认，并在第⼆阶段的⼯艺性能确认活动前完成，并处理完所有偏差。
系统确认顺序如图1图1 系统确认顺序确认研究确保了⽣产系统按照设计与运⾏的要求处于受控状态。
为了保持⼯艺有效期且受控，系统必须保持在类似于确认期间呈现的状态。
因此，重要的是要定期评估、评价系统，以判断其控制状态。
评估审核的信息应包括，但不仅限于：校准记录预防和纠正维护记录设备⽇志培训记录标准操作规程变更⼯作指令监测结果与趋势不符合项报告与偏差故障调查再确认研究对系统的定期评估可引起额外的相关确认或测试。
⼯艺的有关变更、超标数据结果与趋势、调查等也可引发事件驱动评估与重新确认。
1.2 ⼯艺性能确认a）⼯艺性能确认遵循的⼀般原则及策略：⼯艺性能确认标志着将开发和临床⽣产转移到⽇常商业化⽣产中。
其证明了商业⽣产规模中⼯艺设计的有效性及⼯艺控制策略的适⽤性。
同时使⽇常⽣产中的系统监控及规程能够探测并修复产品⽣命周期中潜在的⼯艺变异源头。
⼯艺性能确认应结合实际设施、公⽤设施、设备、以及在商品化制造⼯艺、控制程序和⽣产商品批次组份⽅⾯接受过培训的⼈员。
⼯艺性能确认⽅法应该基于可靠的科学，以及⽣产商对产品和⼯艺的理解和⼯艺控制⽔平。
为充分理解商品化⼯艺，⽣产商需考虑规模效应。
不过，如果有⼯艺设计阶段数据提供保证，通常不需要在商品化⼤规模⽣产探索整个运⾏范围。
还不错-原料药的工艺验证及IPC--叶非老师
产品关键属性的考虑因素
y 产品的关键质量属性主要考察的因素在于客户的要求，而 并非仅仅是药典的要求。
y 需要特别注意的是，考虑的因素中，还应考虑到客户的潜 在需求：
建立工艺控制的策略
y 相对于建立和捕获工艺知识与理解是找到影响工艺的内因， 那么建立工艺控制的策略，就是找到影响工艺的外因。
y 影响工艺的外因是指所开发工艺在商业化生产时，所要求 的外部因素，例如：设备、厂房、公用工程系统等。
y 在该阶段，需要结合找到的内外部因素，制定出合理的监 控指标。
y 控制策略 基于当前对产品和工艺的了解，为确保工艺性能和产品质量而计划进行的 一系列控制。这些控制可包括与相关的参数和属性，设施和设备运行条件， 过程控制，成品质量标准，以及相关的监测和控制方法与频率
y 确定关键质量属性和关键工艺参数 Ø 关键质量属性和关键工艺参数的确定必须根据对产品和工艺的理 解和认识
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பைடு நூலகம்
关键质量属性
1.什么产品质量属性是产品有效和客户要求的, 需要进行控制？ 关键点：建立客户需求和产品质量属性之间的关联关系
2.如何测量产品质量属性 (什么测量方法) ？ 3.什么产品规格和质量标准需要进行控制 (什么质量标准)？
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y 问题： y 老产品的关键工艺参数和关键质量指标如何确定？
四.工艺验证第二阶段 ------工艺验证阶段
工艺验证的分类
y 首次工艺验证 Ø 当引入新的产品, 或者新的工艺
y 后续工艺验证 Ø 技术转移验证：当现有产品, 现有工艺从一个生产线, 车间或工厂转 移到其他的生产线, 车间或工厂 Ø 变更后的验证: 影响产品质量的重大变更 Ø 工艺的再验证: 通常基于时间，或基于生产批次数量 Ø 持续工艺确认：基于产品生命周期 - 新方法
FDA 2011工艺验证指南培训
前言 概述 范围 生命周期 法规要求
前言
• 验证工作是实施 GMP 规范的基础，而工艺验证又是验证工作中的关键 性环节。1987年FDA发布了关于工艺验证的指南文件，FDA关于工艺验 证的要求和理解深深地影响着世界各国药政当局和制药行业。2008年 11月，FDA再次发布最新的工艺验证指南（草案），对工艺验证的概 念和文件要求进行了大幅度修改和更新。经过2年多的收集制药行业 的意见和激烈争论,2011年1月24日,FDA发布了工艺验证指南的正式版 指 南 文 件 《Process Validation: General Principles and Practices》。修订后的指南文件更加明确和具体 , 毫无疑问 , 这个指 南文件将对GMP实施产生巨大影响,尤其对于以国际市场为主的外向型 制药企业,影响必将是深远的。新指南对原来的观念有了颠覆性的转 变，尤其是将验证概念延伸到了研发阶段，这对中国企业是个很有难 度的课题 。最大的变化是将整个验证过程分成3个阶段，制药企业需 要在目前验证管理的基础上，将前期在研发和中试阶段的数据进行分 析整理，作为验证的第一部分。与上一版本不同的是，没有针对具体 的工艺验证进行规范，而是将ICH-Q8,Q9和Q10的理念整合到了新的指 南中。不再从技术指南文件上提出具体措施，而是鼓励制药企业在原 则范围内进行技术革新。
概述
• 此版指南将产品生命周期概念和工艺验证活动结合 起来，将工艺验证分为工艺设计、工艺确认、持续 的工艺核实三个阶段。 • 工艺验证是指从工艺设计阶段到商业生产的整个过 程中，对数据进行收集和评价，建立能够使工艺始 终如一的传递到优质产品中的科学证据。 • 对已经上市的产品则直接执行持续工艺核实这一阶 段的工作。制作商应该保持持续的信息收集和对工 艺的定期评价，以发现常见的工艺变异情况，进而 增加对工艺和变异的理解，评价和控制工艺参数， 并建立科学的参数评价方法，在商品生产这一阶段 内做到对工艺的逐步改进（如缩小参数范围等）。 在此阶段如发现有重大变异或工艺有较大改动，而 现有数据不足以进行分析时，可以回到工艺设计或 工艺确认阶段。
请阐述基于产品生命周期的验证流程
请阐述基于产品生命周期的验证流程产品生命周期验证流程是指通过不同阶段的验证活动来确保产品的质量和性能。
The product lifecycle validation process refers to the verification activities at different stages to ensure the quality and performance of the product.在概念阶段，验证流程包括需求分析、市场调研和竞品分析。
In the concept phase, the validation process includes requirement analysis, market research, and competitive analysis.概念验证需要确认产品的市场需求和可行性。
Concept validation requires confirming the market demand and feasibility of the product.在设计开发阶段，验证流程包括设计评审、原型验证和功能测试。
In the design and development phase, the validation process includes design review, prototype validation, and functional testing.设计验证需要确保产品的设计满足客户需求和规范要求。
Design validation needs to ensure that the product design meets customer requirements and specification requirements.在制造阶段，验证流程包括制造过程验证、工艺验证和可靠性测试。
In the manufacturing phase, the validation processincludes manufacturing process validation, process validation, and reliability testing.制造验证需要确认产品在批量生产中的稳定性和一致性。
GMP管理之确认与验证
生命周期
第2条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证 明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认和验证的范 围和程度应根据风险评估的结果确认。确认与验证应当贯穿 于产品生命周期的全过程。
验证总计划
第3条 所有的确认与验证活动都应当事先计划。确认与验证的关 键要素都应在验证总计划或同类文件中详细说明。
– 当产品批量发生变更时
– 当关键工艺、关键工艺参数、关键设备等变更…… –是否需要工艺验证：
– 应建立在对产品和工艺进行基于风险、基于科学的系统和 综合评估之上!
–应建立在法规要求上（变更技术指导原则）！
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产品和工艺的控制策略
• 控制策略 基于当前对产品和工艺的了解，为确保工艺性能和产品质量而计划
第5条 对于大型和复杂的项目，可制订单独的项目验证总计划。
对供应商（第三方）机构要求
第7条 供应商或第三方提供验证服务的，企业应当 对其提供的确认与验证的方案 数据或报告的适用性和 符合性进行审核、批准。
验证的偏差与变更管理
第8条 确认或验证活动结束后，应当及时汇总分析获得的数据和结果， 撰写确认或验证报告。企业应当在报告中对确认与验证过程中出现的偏差 进行评估，必要时进行彻底调查 并采取相应的纠正措施和预防措施；变 更已批准的确认与验证方案，应当进行评估并采取相应的控制措施。确认 或验证报告应当经过书面审核、批准。
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工艺验证设计与策略 (1)
• 验证产品规格选择 Ø 首次工艺验证：所有规格。 Ø 后续工艺验证：有代表性规格 - 基于对产品工艺的理解和风险评 估，可适当减少验证批次。
• 验证批量设计 Ø 工艺验证批量：通常与预定的商业批的批量一致。
• 验证批数 Ø 首次验证至少连续三批成功，后续验证批数应取决于对产品、工 艺的理解和风险评估。
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FDA行业指南‐基于生命周期的工艺验证
– 必须建立一个持续和不断发展的程序,收集和分析与 产品质量有关的产品和工艺数据。
– 所搜集的数据,应包括相关的工艺趋势和引入物料或 组分、过程物料和成品。
– 数据应进行统计学趋势分析,并由经过培训的人员审 核。
– 对所收集信息，应核实质量属性在整个工艺中正受到 适当控制。
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FDA行业指南‐基于生命周期的工艺验证
– 建议由统计学家或是在统计学工艺控制技术方面受过 充分训练的人员，开发用于测定和评估工艺稳定性和
– 程工序艺应能说力明的如数何据进收行集趋方势案分、析统和计计学算方，法还及应程防序止。对个 别事件的过度反应，以及防止不能探测到意外的工艺
– 应变收异集。生产数据对工艺稳定性和工艺能力进行评估。 – 质量部门应审核这类信息。
• 生产需求有限的药品（例如罕见病用药，较少使用及次要物种 用兽药）
• 半衰期短的药品（例如放射性药品，包括正电子发射断层扫描 术用药）
• 医学上需要或与FDA协调生产，用来减缓供应短缺的药品
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第三部分
如何执行工艺验证？
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验证方案
– 介绍：涉及的厂房、车间、产品的简介 – 目的：描述本次验证的主要目的，通常应含有产品基本信息，和
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FDA行业指南‐基于生命周期的工艺验证
– 用于探测出计划之外与设计工艺偏离的一个或多个体 系，对完成这一目标至关重要。
– 遵守cGMP 要求，特别是，收集和评估关于工艺性能 的信息和数据，使探测出并非期望的工艺变异成为可
– 评能估。工艺性能，发现问题和确定是否采取行动整改、 提前预见和防止问题，从而使工艺保持受控。
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验证方案
– 所参考的法规和指南：如FDA的行业指南、PDA、WHO、EU或 CFDA验证指南、药典等
– 文中涉及的缩略语或专有名词的解释 – 产品和工艺的描述
• 产品的描述：产品的名称、规格、批量、特点（如是否无 菌）、产品的批准文号、在药典中的信息、包装形式等。
• 工艺涉及的厂房、设施、设备等信息
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工艺验证-一个生命周期的方式 • FDA 希望控制的包括物料质量检查和设备监控。两
种可能的情况下应对工作极限和中间工艺监控控制 工– 艺1. 的由于特取别样关或注可检测性限制（例如病毒清除或微生物污
染），产品属性不容易测量的情况 – 2. 中间体和产物不能被高度表征,以及定义明确的质量属
确认的第二个要素。 使用过程分析检测（PAT）的生产工艺可能需要一种不同的工艺 性能确认方法证明。无论如何，验证任何生产工艺的目的只有 一个：为工艺可重现和始终如一地产出优质产品建立科学证据。
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FDA行业指南‐基于生命周期的工艺验证
• 第三阶段 ‐ 持续工艺确证
第三个验证阶段的目标,是在商品化生产期间持 续保证工艺处于受控状态（已验证状态）
性不能被3
FDA行业指南‐基于生命周期的工艺验证
• 第二阶段 ‐ 工艺确认
– 在工艺验证的工艺确认（PQ）阶段，对工艺设计进 行评估以确认在此阶段，以确认工艺是否具备可重现
– 该的阶商段品具化有生两产个能因力素。：
• 1 厂房设施设计以及设备和公用设施确认 • 2 工艺性能确认（PPQ）
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工艺验证-一个生命周期的方式
– 至关重要的是，用文件记录下导致工艺理解的活动和 研究。
– 文件记录应反映工艺的决策基础。
• 例如，生产商应该用文件记录单元操作研究的可变因素，以 及这些变化因素被认为是有意义的理由。该信息在工艺确认 和持续工艺核实阶段是有用的，包括设计修改或控制策略完 善或变更的情况。
所预期符合的标准（FDA、CFDA、WHO等） – 范围：本次验证的包括和不包括的范围，一般应当说明工艺的范
围（如非无菌原料药和无菌原料药生产工艺）、所在厂区、车间 – 职等责信：息描述所有参与方的职责，一般应包括工艺开发方、生产车
间、工程部、设备部（维修部）、仓储（物流部）、QC、QA，必 要时可能会有对行政部门等的要求
大家好
1
大家好
2
工艺验证-一个生命周期的方式
– 设计具备有效的工艺控制方法的高效工艺，有赖于获 得的工艺知识和理解。
– 通过揭开包括多种变异输入的多元相互作用（例如， 组分特性 或工艺参数）以及结果输出（例如，在加 工材料、中间体、或成品）关系，可以获得这些知识。
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工艺验证-一个生命周期的方式
– 实验设计（Design of Experiment (DOE) ）研究能有助 于开发工艺知识。
– 风险分析工具可用于甄选实验设计（DOE）研究的潜 在变异以最大限度地减少开展的实验总数，以此同时
– 实使验获设得计的（知D识O最E）大研化究。的结果能为建立即将来临的组 分质量、设备参数和在加工材料质量属性范围提供正 当理由。
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工艺验证-一个生命周期的方式
• 2. 建立工艺控制策略
– 工艺知识和理解是对所有单元操作和工艺总体上建立工艺 控制方法的基础。工艺控制策略可设计用来减少输入变异， 在生产中调整输入变异（并因此降低对输出的影响），或
– 工艺强调控制变异以保证产品质量。 将两种方法结合。
– 控制可由重要工艺控制点的物料分析与设备监控组成。
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验证方案
– 产品和工艺的描述（续）
• 原辅料信息 • 分析方法及QC检验仪器设备信息 • 涉及的SOP（主要的），对SOP的检查应当涵盖所有与之相
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FDA行业指南‐基于生命周期的工艺验证 • 工艺性能确认批次的同时放行
– 特殊情况下，可以设计工艺性能确认方案，在完全执 行方案步骤和活动之前放行工艺性能确认批次，即同 时放行。FDA 希望很少使用同时放行。
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FDA行业指南‐基于生命周期的工艺验证
• 同时放行可能适用于由于多种原因不经常使用的工艺， 如：
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FDA行业指南‐基于生命周期的工艺验证 • 在第二阶段，必须遵照符合CGMP 的程序。进入
商业流通前，第二阶段的成功完成是必需的。 在此阶段生产的产品，如果可以被接受，可以 放行流通。
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FDA行业指南‐基于生命周期的工艺验证
• 1.厂房设施设计以及公用设施与设备确认 • 2. 工艺性能确认‐工艺性能确认（PPQ）是第二阶段工艺