肝癌的靶向治疗

肝癌的靶向治疗

肝细胞癌（Hepatocellular carcinomaHCC）是世界上第三大癌症相关死亡的肿瘤。HCC在亚太地区及非洲广泛流行，在西方国家也呈上升趋势[1]。HCC传统治疗首选手术，但临床上HCC患者多数有肝炎或肝硬化的病史，临床有约80%的患者因各种原因不能手术。且多数患者就诊时已经属于晚期，HCC对放化疗不敏感，治疗副反应重，近年来，随着分子生物学的逐步进展，分子靶向药物不断应用于临床，HCC的治疗也有了较大的改善。肝癌的发病机制十分复杂, 其发生、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关, 其中存在着多个关键性环节[2]，多靶点多激酶抑制剂是近年来研究热点，现将有关研究综述如下。

1索拉非尼

索拉非尼（sorafenib,商品名Nexavar,多吉美），是德国拜尔公司研发的小分子化合物，在筛选Raf激酶抑制剂时被发现，Raf激酶位于生长因子受体级联下游，是丝裂原活化蛋白激酶通路的重要分子，索拉非尼不仅对野生型c-Raf呈现强大的抑制作用，而且对b-RafV600E和其它参与血管和细胞生长的受体酪氨酸激酶也有强大的抑制作用，例如血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）,VEGFR-3，血小板源生长因子受体（PDGFR），Fms-相关酪氨酸激酶-3，和c-kit[3]。

非对照的多中心的II期临床试验对索拉非尼治疗进展期肝细胞癌仅做了简单的讨论，设计良好的SHARP试验是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究（索拉非尼治疗肝细胞癌的随机评估草案），选择标准是经病理证实的进展期肝细胞癌，至少有一处可测量未经处理的病灶，ECOG评分0~2分，肝功能Child-Pugh A级，未经过前期系统治疗，902例患者中筛选出602例被随机分配到索拉非尼400mg 2次/d口服组（n=299）或安慰机组（n=303），在中期分析中，索拉非尼组中位总生存（OS）10.7个月，安慰剂组OS 7.9个月，显示44%的提升（危险比：0.69，P值=0.0006），索拉非尼组进展时间（TTP）5.5个月，安慰剂组2.8个月，显示73%的延长（危险比：0.587，P值=0.000007）[4]。在SHARP试验中，索拉非尼2次/d口服治疗进展期HCC一般耐受性良好，不良事件可控制[5]。最常见的药物相关性不良事件（所有级别）是腹泻，手足皮肤反应，厌食，恶心，脱发，体重减轻，腹痛，呕吐和出血。索拉非尼组药物相关的严重不良事件占13%，安慰剂组占9%。索拉非尼组无4级药物相关不良事件，安慰剂组4级药物相关出血＜1%[5]。

Tao Zhang的META分析了2000年~2008年对比索拉非尼/联合化疗与安慰剂/联合化疗治疗进展期HCC的3个随机对照试验，所有统计结果的检验均为双侧，924例患者被分析，索拉非尼为基础化疗组延长了79%的TPP（危险比=0.58，95%CI=0.49-0.69，P＜0.001），OS延长37.3%（危险比=0.66,95%CI=0.55-0.78，P＜0.001），尽管索拉非尼联合化疗组显著增加了手足综合症和腹泻的频率，但是其他毒性事件无显著差异，这项META分析提出索拉非尼为基础化疗组TPP 和OS优于安慰剂为基础化疗组，无严重毒性反应增加[6]。Ai Shen的META分

析包括了Pubmed, Embase,和Cochrane图书馆资料库的5个随机对照临床试验，共1462例不可切除HCC的患者，提出索拉非尼相对于安慰剂提高了疾病控制率（相对危险，1.85；95%CI，1.55,2.20；P＜0.001）降低了肿瘤进展风险（危险比，0.61；95%CI，0.51,0.73；P＜0.001），降低了致死率（危险比，0.71；95%CI，0.56,0.89；P＜0.001）。亚组分析表明索拉非尼为基础的治疗不论病因、PS评分、巴塞罗那临床肝癌分期、丙氨酸转氨酶/天冬氨酸转氨酶、胆红素、甲胎蛋白水平均是有效的，除了亚组中有前期局部治疗的，索拉非尼相对于安慰剂有更高的不良反应，包括3~4级的手足皮肤反应，皮疹或脱屑，腹泻和高血压，这些不良反应经过治疗后可减轻[7]。

索拉非尼经过较多临床试验证实其有效性及可耐受的不良反应，但有学者近期回顾报道了[8]220例2007年1月~2012年4月可测量的进展期HCC，先前没有接受系统治疗，这些患者中78例接受索拉非尼治疗，另外14例接受4w方案的阿霉素、顺铂和卡培他滨方案化疗，作为历史对照组比较，在组间基线特征相似，索拉非尼组中位OS 7.2个月（95%CI,5.6-8.8），化疗组中位OS 11.2个月（95%CI,8.1-14.2）（P=0.10），中位无进展生存（PFS）索拉非尼组 3.2个月（95%CI,2.2-4.3），化疗组5.9个月（95%CI,3.6-8.2）(P=0.07),最常见的不良反应在两组中是肝功能损害和中性粒细胞减少。结论示虽然一个直接的头对头对照未能做出，但是一些患者呈现了对系统化疗较好的治疗反应，更进一步的评估是有必要的，来研究化疗在不能耐受索拉非尼和难治性HCC中所起的作用。

2舒尼替尼

舒尼替尼(sunitinib) 是一种高选择性多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，它能够抑制VEGFR－1 /2 /3、PDGFR－α/β、C－KIT、FLT3和RET 激酶等多种信号通路，具有广谱的抗肿瘤活性[9]。舒尼替尼被批准用于治疗进展期肾细胞癌（RCC）和伊马替尼耐药或不耐受的胃肠道间质瘤（GIST）[10-11]。舒尼替尼在临床开发中治疗几种固体肿瘤，包括肺癌，结直肠癌和HCC。在临床前研究中，舒尼替尼抑制血管生成中内皮细胞增殖和管样结构的生成[12]，而且它抑制VEGF-和PDGF-诱导的内皮细胞生长[13]。另外，舒尼替尼也有通过抑制肿瘤细胞线性表达它的一些靶点的直接抗肿瘤活性。

一项II期临床试验观察了欧洲和亚洲人群，舒尼替尼显示出抗肿瘤活性。37例不可切除的先前未经系统治疗HCC患者，接受口服舒尼替尼50mg/d 4w，休息2w方案，疾病控制率37.8%，13例患者保持穩定（SD）＞3个月，8例患者保持SD＞6个月，1例患者被确认为PR，中位TTP 4.8个月，中位OS 10.1个月[14]。III期临床试验对比舒尼替尼与索拉非尼治疗进展期HCC安全性和有效性正在进行中。

3贝伐珠单抗

贝伐珠单抗（bevacizumab）是一种抗VEGF重组人源化单克隆抗体，可识别和中和所有的VEGF亚型，阻止VEGF与相应受体结合，进而阻止肿瘤新生血管生成。肿瘤血管存在VEGF受体增加，通透性增高，VEGF依赖性，因此血