柴胡皂苷代谢综述

柴胡皂苷代谢及药动学研究进展
柴胡属（Bupleurum L.）植物是伞形科（Umbelliferae）植物中的大属之一，据报道全世界有柴胡属植物约200种，主要分布在欧亚大陆及北非，我国已报道有42种，17种变种及7种变型。

我国药典规定柴胡（Bupleurum Chinense DC.）或狭叶柴胡（B.Scorzonerifolium Willd.）为正品供药用，二者一般习称为“北柴胡”及“南柴胡”。

我国柴胡资源丰富，北柴胡主产于辽宁、甘肃、河北、山东等地，南柴胡主要产于湖北、四川、江苏、安徽等地。

柴胡性味苦，微寒，归肝胆实经，具有解表和里，疏肝解郁，升提中气之功效，可祛肠胃中结气、饮食积聚、寒热邪气而推陈致新，主治感冒发热、寒热往来、胸胁腹痛、黄疸肝炎及月经不调等症。

近代药理研究表明柴胡不仅具有镇痛、解热、镇咳、抗炎、抗病原体、抗溃疡等作用，还具有保肝、调节免疫的功能，特别是对心血管系统也有显著作用。

八十年代以来，国内外学者对柴胡进行了大量研究，尤其以柴胡皂苷为主。

柴胡皂苷均为五环三萜类齐墩果烷型衍生物，实验证明，其具有解热、镇痛、镇静、抗炎、保肝、止咳、抗病毒、抗溃疡等多种药理活性。

本文对近年来柴胡皂苷在代谢及药代动力学方面的研究进展进行综述，为进一步研究提供思路。

1.体外代谢研究
1.1.运用体外细胞、组织和器官模型进行吸收研究
传统中药的给药方式是口服，口服药物欲在体内发挥其特定的药效，关键在于吸收，小肠被认为是吸收的主要场所。

然而，药物的吸收过程受着多种复杂动态屏障的影响，其中肠上皮作为一个重要的理化屏障和生化屏障限制了大量有活性的候选化合物的口服吸收生物利用度。

肠上皮的理化屏障主要由细胞膜及细胞紧密连接组成。

药物通过肠上皮的理化屏障的能力取决于药物的理化性质，如药物分子的大小、极性、亲脂性及剂型等。

生化屏障由肠上皮表达的各种代谢酶(如细胞色素P450等)和多种外排系统(如P-糖蛋白等)组成，进一步限制着药物的肠吸收。

为了克服这些障碍，必须弄清药物转运的基本机制。

在新药开发中用动物体内实验来评估新药的吸收的效果并不理想，因为整体动物实验变异性大，建立分析生物样本药物方法耗时长且所需药量大，周期长。

因此许多体外模型被用于研究药物转运的基本机制。

近年来被用于研究药物肠吸收的体外模型有离体肠段模型、离体外翻肠囊模型、肠襻法、离体小肠粘膜条模型、离体肠细胞、细胞膜囊模型和细胞培养模型等。

hiroaki等用离体外翻肠囊模型研究了柴胡皂苷b1及其代谢物的通透性，发现柴胡皂苷的通透性按照柴胡皂苷b1，前苷元，苷元的顺序依次提高；刘史佳等用Caco-2单层细胞模型进行细胞摄取和转运实验，推测柴胡皂苷a极低的口服生物利用度可能是由于其极低的膜通透性所致，而其胞旁扩散的机制极可能是引起其膜通透性极低的原因之一。

研究发现，柴胡皂苷的口服吸收较差，而其通透性随着被代谢的程度增加而增加，由此可以推测，柴胡苷元在体内的作用可能更加重要。

1.2.运用胃肠环境及体外模拟胃肠环境进行代谢研究
中药成分在体内发生代谢的部位主要是胃肠道、肝脏、肾脏和肺等组织器官，参与代谢的因素有胃酸、肠道菌群、各种酶系等。

从参与药物代谢的程度看，肠道和肝脏是多数药物的主要代谢器官，也是采用离体实验研究的最多的靶器官。

特别是在肠内菌转化方面，通过对肠内容物及粪便中进行厌氧分离培养肠内单菌株，进行皂苷代谢转化实验。

Shimizu等用大鼠胃液和小鼠肠液对柴胡皂苷进行体外转化，胃液实验中，3h后97%的柴胡皂苷a都已经被转化，在第一个小时内70%的柴胡皂苷a转化为了柴胡皂苷b1，同时3小时内20%的柴胡皂苷a转化成了柴胡皂苷g；柴胡皂苷d在30min的时间内就被完全转化成了柴胡皂苷b2。

肠液实验中，柴胡皂苷a，b1，b2，d，g都以同样的规律转化，在前柴胡苷元在15min达到峰值，而柴胡皂苷在1h之后能完全转化为相应的柴胡苷元。

Kida等用普通大鼠、无菌大鼠和特定细菌感染的大鼠对比研究后发现柴胡皂苷b1可以在肠道菌群中转化为对应的前柴胡苷元和柴胡苷元。

Meselhy证明了柴胡皂苷a，b1，b2，d都能在人肠道菌群的代谢下转化。

YU KU等发现柴胡皂苷c在肠道菌群的代谢下可以经由前柴胡苷元E1、E2、E3转化为柴胡苷元E。

由此可见，柴胡皂苷并不是以原药形式吸收入血，而是通过肠道菌群代谢形成次生苷或苷元而发挥疗效的。

故在考察柴胡皂苷的药效作用时，不能仅考虑原
型药物的作用，还要考虑其在体内是否代谢，代谢物是否有活性及其活性强弱。

2.体内药动学研究
药代动力学是应用动力学原理与数学处理方法，定量的描述药物通过各种给药途径进入机体后的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化规律的一门学科。

人体和动物体是一个复杂的生物体系，从口服药物成分的代谢过程看，不仅有代谢先后的器官顺序，还有多种生物因素作用的相互交叉，更有如肝肠循环这种体内过程导致的一相代谢和二相代谢的逆转和反复。

因此，口服中药成分在体内的最终存在形式，不通过在体研究将无法系统完整的阐明。

中药有效成分含量低，尤其是进入体内后的血药浓度很难检测，近年来，随着中药药代动力学研究的推进，尤其是采用现代分析技术为研究的主要手段，如液相色谱-质谱连用技术，使中药成分的体内代谢研究取得了很大的进展。

Hiroaki等对柴胡皂苷b1进行了药动学考察，在灌胃给予大鼠50mg/kg的柴胡皂苷b1后，以苯甲酸甲酯为内标用HPLC方法获得了原药和代谢产物的药动学数据，获得了较为全面而且有代表性的数据；王胜春等在i.g.给予昆明小鼠以柴胡为主药的五灵胶囊后，用HPLC分析发现柴胡皂苷d在体内的药动学过程符合一级吸收单室模型，且药时曲线出现双峰现象；李秀琴等在将柴胡药材用甲醇回流提取后制得的粗皂苷进行灌胃给予大鼠后，用HPLC法以白杨素甲醇为内标获得了柴胡皂苷b2在肠道菌群作用下转化成的柴胡苷元D的药动学参数，结论是在给予柴胡总皂苷后柴胡苷元D在体内的消除半衰期延长；刘史佳等将柴胡皂苷a灌胃给予大鼠后，用LC-MS方法以非洛地平甲醇溶液为内标液对血样进行了分析，得到的结论是血药浓度较低，无法进行药动学计算，认为柴胡皂苷a 绝对生物利用度较低，口服吸收差。

柴胡皂苷药物代谢动力学的研究相对较少，而研究也主要集中在几种比较主要的皂苷单体上，对于皂苷间的代谢相互影响以及总皂苷的药动学研究还较为缺乏，同时有些药动研究还不是非常完整，检测的对象主要是原型药物而忽略了代谢物。

3.展望
传统的中药以口服用药为主，其化学成分受胃肠道酸碱性、胃肠道微生物及其代谢酶等影响常发生转化，使其生物利用度降低，体内除了中药原型成分以外，还有大量代谢产物的存在（包括中药成分在胃肠道的代谢产物及吸收后的代谢产物）。

这些体内吸收化学成分是阐明中药发挥药效机制的直接物质基础，由此可见，中药体内药效物质是中药深入研究的基础。

要想揭示中药体内药效成分，代谢及代谢产物研究是不可缺少的重要组成部分。

柴胡皂苷结构极易转化，其生物利用度较低，通过酸碱水解、肠道菌群代谢变成水解物进入体内，在体内主要以代谢产物的形式存在，在这种情况下，代谢产物可能是药效的唯一或主要来源。

但是，柴胡皂苷入血后的肝脏代谢过程及代谢物的相关研究较少，这导致了对柴胡皂苷的真正药效物质基础的不确定。

只有将体内实验与体外实验相结合，明确药物的代谢过程，结合代谢物的生物活性研究及动力学研究，才能阐明柴胡皂苷发挥疗效的真正物质基础。