第八章_阿片样镇痛药-zjb

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磷酸可待因（ 磷酸可待因（Codeine Phosphate） ）
N CH3 . H3PO4 . 1.5H2O H3CO O OH
化学名称： 二脱氢环氧- 甲氧基化学名称： （5α,6α）-7,8-二脱氢-4,5-环氧-3-甲氧基） 17-甲基吗啡喃- 醇磷酸盐倍半水合物。 17-甲基吗啡喃-6-醇磷酸盐倍半水合物。 旋光：左旋性。 旋光：左旋性。 鉴别：水溶液加氨试液后不生成沉淀。可与盐酸吗啡、 鉴别：水溶液加氨试液后不生成沉淀。可与盐酸吗啡、盐 酸乙基吗啡相区别。 酸乙基吗啡相区别。 与含亚硒酸的硫酸试液反应即显绿色，逐渐变为蓝色， 与含亚硒酸的硫酸试液反应即显绿色，逐渐变为蓝色， 此反应可与其它阿片生物碱相区别。 此反应可与其它阿片生物碱相区别。
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吗啡结构的阐明
HO HOC10H5 C H2 HOH O C N CH3 HO HO O Korr, 1899 HO O NCH3 HO Pschorr, 1902 HO N CH3
Korr, 1889 HO
O N HO von Braun, 1914 CH3
O N HO Faltis, 1924 CH3
N CH3
制备注射液 及储存时应 注意
O N CH3
HO H3C N
O N CH3
OH
+ HO O OH HO O OH HO O OH
+
CH3NH2
伪吗啡
N-氧化吗啡
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显色鉴别反应
吗啡与盐酸或磷酸加热反应生成阿扑吗啡， 吗啡与盐酸或磷酸加热反应生成阿扑吗啡，阿扑吗 阿扑吗啡 啡氧化生成暗紫红色邻醌化合物。 啡氧化生成暗紫红色邻醌化合物。 阿扑吗啡水溶液在碳酸氢钠碱性条件下， 阿扑吗啡水溶液在碳酸氢钠碱性条件下，加碘试液生 成的氧化产物能溶于乙醚显宝石红色，水层显绿色。 成的氧化产物能溶于乙醚显宝石红色，水层显绿色。用 于检查盐酸吗啡中的阿扑吗啡 阿扑吗啡。 于检查盐酸吗啡中的阿扑吗啡。
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吗啡的应用和研究历史
1806年 Surtürner首次分离得 年 首次分离得 到吗啡，后命名为Morphine 到吗啡，后命名为 （Morpheus，梦神）； ，梦神）； 1847年确定吗啡的分子式。 年确定吗啡的分子式。 年确定吗啡的分子式 1923年 Gulland和Robinson 年 和 确定了吗啡的化学结构； 确定了吗啡的化学结构； 1952年 Gates和Tschudi完成吗 年 和 完成吗 啡的化学全合成工作。 啡的化学全合成工作。 1968年确定吗啡的绝对构型。 年确定吗啡的绝对构型。 年确定吗啡的绝对构型
• 烯丙吗啡具有激动 - 拮抗双重作用，可以拮抗吗啡的 烯丙吗啡具有激动 拮抗双重作用， 具有 全部生理作用。单独使用时具有镇痛作用， 全部生理作用。单独使用时具有镇痛作用，而且几乎 无成瘾性，但在镇痛剂量时有严重的焦虑、 无成瘾性，但在镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精 神症状，不作为镇痛药物使用。 神症状，不作为镇痛药物使用。
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应用
临床应用： 受体强激动剂 镇痛作用强。 受体强激动剂， 临床应用：µ受体强激动剂，镇痛作用强。中小剂量可 用于减轻持续性钝痛， 用于减轻持续性钝痛，中至大剂量可减轻创伤或内脏 引起的锐痛，同时还有镇静作用。 引起的锐痛，同时还有镇静作用。 副作用：可引起呕吐、呼吸抑制、便秘等不良反应， 副作用：可引起呕吐、呼吸抑制、便秘等不良反应， 连续使用可成瘾产生耐受性和依赖性， 连续使用可成瘾产生耐受性和依赖性，一旦停药可产 生戒断症状。 生戒断症状。 解救：使用过量可用纳洛酮解救。 解救：使用过量可用纳洛酮解救。 纳洛酮解救
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理化性质Βιβλιοθήκη Baidu
不稳定，易被氧化。稳定性与溶液的 有关系， 不稳定，易被氧化。稳定性与溶液的pH 有关系，在酸性 条件下较稳定（ 时最稳定）， 条件下较稳定（pH4时最稳定），在中性或碱性条件下极 时最稳定），在中性或碱性条件下极 易被氧化，在日光（紫外线）、 ）、重金属离子存在下可催 易被氧化，在日光（紫外线）、重金属离子存在下可催 化此反应。 化此反应。
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磷酸可待因（Codeine Phosphate） 磷酸可待因（ ）
稳定性：无游离酚羟基，较稳定。 稳定性：无游离酚羟基，较稳定。 代谢： 脱甲基生成吗啡， 代谢：经O-脱甲基生成吗啡，作为代谢物的吗啡在可待因镇痛作用方面 脱甲基生成吗啡 起重要作用。 起重要作用。
H N CH3 O-脱甲基 CYP2D6 H3CO O OH N-脱甲基 CYP450(O2) H N H HO O OH RO O OH H N CH3 H N CH3
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阿片样拮抗剂
盐酸纳洛酮（ 盐酸纳洛酮（Naloxone Hydrochloride） ）
N CH2CH=CH2 OH HCl HO O O
1）化学名：4,5-环氧 ）化学名： 环氧-3,14-二羟基 二羟基-17-（2-丙烯基）吗啡喃 丙烯基） 环氧 二羟基 （ 丙烯基 吗啡喃-6酮盐酸盐。 酮盐酸盐。 2）作用：阿片受体特异拮抗剂，可有效的拮抗具有激动活 ）作用：阿片受体特异拮抗剂， 性或混合的激动-拮抗活性的阿片样镇痛药的作用 拮抗活性的阿片样镇痛药的作用。 性或混合的激动 拮抗活性的阿片样镇痛药的作用。 3）应用：用于当天然的或合成镇痛药过量时引起的呼吸抑 ）应用： 制的解救。 制的解救。
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概论
癌症三阶梯止痛疗法
疼痛消失
强阿片样镇痛药 +辅助药物， 吗 辅助药物， 辅助药物 啡 弱阿片样镇痛药 非甾体抗炎药， +非甾体抗炎药， 可待因+ 可待因+阿司匹 林 非甾体抗炎药， 非甾体抗炎药， 阿司匹林等
Step 3
疼痛持续或增强
Step 2
疼痛持续或增强
Step 1
疼痛发生
3
概论
镇痛药的定义 作用于中枢神经系统， 作用于中枢神经系统，选择性的减轻剧烈锐痛或钝痛的阿片 中枢神经系统 样镇痛剂(opioid agents) 。 样镇痛剂 与非甾体抗炎药的主要区别 作用机理 非甾体抗炎药与花生四烯酸的生物合成有关。 非甾体抗炎药与花生四烯酸的生物合成有关。 花生四烯酸的生物合成有关 镇痛药作用于阿片受体。 镇痛药作用于阿片受体。 阿片受体
概论
镇痛药的分类 天然阿片生物碱类：吗啡、可待因； 天然阿片生物碱类：吗啡、可待因； 吗啡经结构修饰的半合成镇痛药和拮抗剂：氢吗啡酮、 吗啡经结构修饰的半合成镇痛药和拮抗剂：氢吗啡酮、羟 吗啡酮、氢可酮、羟考酮、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮； 吗啡酮、氢可酮、羟考酮、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮； 吗啡经结构简化发展的合成镇痛药： 吗啡经结构简化发展的合成镇痛药： 合成镇痛药 哌啶类：哌替啶、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、 哌啶类：哌替啶、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼 氨基酮类：美沙酮； 氨基酮类：美沙酮； 吗啡烃类及苯并吗喃类：左啡诺、 吗啡烃类及苯并吗喃类：左啡诺、布托啡诺 其他类：喷他佐辛、地佐辛、曲马朵； 其他类：喷他佐辛、地佐辛、曲马朵； 体内存在的具有吗啡样镇痛作用的肽类物质：脑啡肽、 体内存在的具有吗啡样镇痛作用的肽类物质：脑啡肽、 肽类物质 内啡肽、强啡肽及其合成类似物。 内啡肽、强啡肽及其合成类似物。
H
OH
• 左旋吗啡：含有5个手性中心 ：（ ，6S，9R，13S和14R） 左旋吗啡：含有 个手性中心 ：（5R， ， ， 和 ） B／C环呈顺式，C／D环呈反式，C／E环呈顺式； ／ 环呈顺式， ／ 环呈反式， ／ 环呈顺式； 环呈顺式 环呈反式 环呈顺式 质子化状态时的构象成三维的“ 形 质子化状态时的构象成三维的“T”形。
O
氢吗啡酮 羟吗啡酮 氢可酮 羟考酮
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3位烷基化，镇痛活性下降 位烷基化，
烯丙吗啡
N R
HO R -CH2CH2C6H5 -CH2CH=CH2
O
OH
N原子上的甲基被3-5碳原 原子上的甲基被 原子上的甲基 子的取代基取代， 子的取代基取代，活性降 低—— 部分激动剂或拮抗剂
N-2-苯乙基吗啡 烯丙吗啡
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吗啡的衍生物
N CH 3 R'
RO R H H CH 3 CH 3 R' H OH H OH
O
氧化成酮， 6位醇羟基氧化成酮， 位醇羟基氧化成酮 7,8位双键氢化， 位双键氢化 7,8位双键氢化，镇痛 作用增强——氢吗啡酮 作用增强 氢吗啡酮 镇痛作用强8 10倍 ，镇痛作用强8-10倍
氢吗啡酮的14位引入羟基—— 氢吗啡酮的14位引入羟基—— 14 羟吗啡酮，镇痛作用强10 10倍 羟吗啡酮，镇痛作用强10倍
N CH3 HCl or H3PO4 HO O CH3 N (O) CH3 HN
∆
OH HO OH O O
阿扑吗啡
暗紫色
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显色鉴别反应
吗啡在酸性条件下与亚硝酸钠反应生成2 吗啡在酸性条件下与亚硝酸钠反应生成2-亚硝基吗啡 加入氨水至碱性时显黄棕色。应用此法可检查可待 ，加入氨水至碱性时显黄棕色。应用此法可检查可待 因中混入的微量吗啡。 因中混入的微量吗啡。
吗啡
N-脱甲基 CYP450(O2) H N H O H N CH3
HO H3CO O OH HO O OH
OR
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R=葡萄糖醛酸
二、早期对吗啡的结构修饰
叔氨基
H3C N H 14 C
8 7
氢原子
酚羟基
双键
HO
O
H
H OH
醇羟基
醚键
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吗啡的衍生物
可待因， 活性， 3位酚羟基烷基化镇痛作用减弱 位酚羟基烷基化镇痛作用减弱——可待因，1/10活性， 镇咳 烷基化镇痛作用减弱 可待因 1/10活性 异可待因， 6位醇羟基烷基化镇痛作用增强 位醇羟基烷基化镇痛作用增强——异可待因，惊厥，毒性强 烷基化镇痛作用增强 异可待因 惊厥， 6位酯化活性增强—— 海洛因，毒品！！！ 位酯化活性增强 海洛因，毒品！！！ 位酯化活性增强
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第一节 吗啡及其衍生物
一、阿片生物碱类
阿片（ 阿片（opium）是罂粟科植物 罂粟的未成熟的蒴果被划 ）是罂粟科植物—罂粟的未成熟的蒴果被划 破后流出的白色浆汁，干燥后呈棕黑色膏状物， 破后流出的白色浆汁，干燥后呈棕黑色膏状物，内含生物 三萜类和甾类等多种复杂成分。 碱，三萜类和甾类等多种复杂成分。
O
N
CH3
HO Gulland, 1925 morphine
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吗啡结构的剖析
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10 9 1 11 B 15 14 A 12 13 C 2 E 3 4 O 5 HO 多氢菲
D
N
CH 3
8 吗啡喃 7 6
OH
9
吗啡的立体结构
H3C 16 N 10 D
HO
9 H 1 11 8 B 15 12 14 2 7 A 13 C E 6 3 H 4 O 5
镇痛药的主要缺点 •中枢副作用：麻醉、抑制呼吸中枢（麻醉性镇痛药） 中枢副作用：麻醉、抑制呼吸中枢（麻醉性镇痛药 中枢副作用 •耐受性、成瘾性（成瘾性镇痛药） 耐受性、 耐受性 成瘾性（成瘾性镇痛药） •戒断症状，海洛因等（列入《麻醉药物管理条例》管理） 4 戒断症状， 戒断症状 海洛因等（列入《麻醉药物管理条例》管理）
第八章 镇痛药
Analgesics
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本章学习重点
阿片生物碱类镇痛药和合成镇痛药的主要结构 阿片生物碱类镇痛药和合成镇痛药的主要结构 类型和发展过程 和发展过程。 类型和发展过程。 代表药物盐酸吗啡、盐酸哌替啶、枸橼酸芬太 代表药物盐酸吗啡、盐酸哌替啶、 盐酸吗啡 盐酸美沙酮、喷他佐辛的化学名 结构、 的化学名、 尼、盐酸美沙酮、喷他佐辛的化学名、结构、 理化性质及用途。 理化性质及用途。 哌替啶的合成方法。 哌替啶的合成方法。 镇痛药与受体的相互作用和构效关系。 镇痛药与受体的相互作用和构效关系。
N CH3
RO R CH3 C2H5 H COCH3
O R' H H CH3 COCH3
OR' 可待因 乙基吗啡 异可待因 海洛因
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珍爱生命，远离毒品！ 珍爱生命，远离毒品！
每年6月26日，“反麻醉品 的滥用和非法贩运国际 日”(即“国际禁毒日”) ；
2008年6月1日，《中华人 民共和国禁毒法》实施。
N CH3 NaNO2 HCl HO O OH N CH3
ON HO O OH
2-亚硝基吗啡
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代
H N CH3
谢
H N CH3
葡糖醛酸苷化
无活性代谢物
HO O OH N-脱甲基 CYP450(O2 ) H N H 葡糖醛酸苷化 H N CH3 RO OH R=葡萄糖醛酸 O
活性代谢物
HO O OH HO O R=葡萄糖醛酸 OR