2020肠道微生物与免疫的研究进展

2020肠道微生物与免疫的研究进展

人体正常的肠道微生物数量达1012~1014,其平均质量约为1.5

kg[1-2],约6~10个类群(3 000种)微生物组成[2-3]。婴儿在出生之后不久就有微生物在肠道定植,直到肠道微生物达到一个稳定的共生群[4]。肠道微生物对于宿主是有益的,在过去10年的研究中,已经发现肠道微生物在人体发育、肠道屏障、免疫调节、物质代谢、营养吸收、毒素排出，以及疾病的发生、发展等方面发挥着巨大的作用。肠道菌群的紊乱可能导致肥胖、肝硬化、糖尿病、心血管疾病，以及孤独症等各种疾病的发生。肠道微生物的主要功能是帮助宿主代谢,使能量和营养物质更好地被利用,为肠道上皮细胞提供营养,增强宿主免疫功能,帮助寄主抵抗病原菌[5]。最近，大量的研究表明,肠道微生物的代谢功能是非常重要的,并且效率远远超过肝的代谢功能。例如肠道微生物不仅可以影响视网膜的脂肪酸组成和眼睛晶状体、骨骼的密度、肠道血管的形成[6];而且可以提供必需的营养物质(生物素、维生素K、丁酸等)和消化食用纤维素[7]。肠道微生物同脊柱动物已经一起进化了几千年,因此，免疫系统正常功能(抵抗细菌病原体)的实施需要依靠肠道微生物。同时,肠道微生物是刺激“黏膜免疫系统”(mucosal immune system)和“全身免疫系统”(systemic immune system)成熟的重要因子[8-9]。许多实验研究发现肠道微生物的组成及代谢产物对免疫和炎性反应有很重要的影响。如果肠内部免疫系统

崩溃就会引起慢性肠炎疾病,例如克罗恩病和溃疡性结肠炎[10],然而,由于共生肠道微生物的多样性和很难断定哪种细菌是共生菌还是条件致病菌,所以对于肠道微生物定植反应的免疫调控是复杂的。近几年,肠道菌群与免疫的研究受到越来越多人们的关注。因此,本文就肠道微生物与免疫系统的关系做一综述。

1 肠道微生物群相关的疾病

近年来,大量肠道微生物与肠道生理功能关系的研究表明,肠道微生物在宿主健康与疾病方面有重要的作用[11],通过对炎性反应动物模型的研究已经确定肠道微生物与肥胖、糖尿病、过敏和哮喘等疾病的发展和变化有重要关系[12]。目前,已经有许多实验发现肠道微生物与肥胖和糖尿病有关,其中一个最新的研究表明，在遗传或者饮食诱导的肥胖小鼠肠道内Akkermansia muciniphila(一种存在于黏液层的黏液素降解菌,在健康情况下,它占肠道微生物菌群总数量的3%~5%)菌急剧减少,在饮食诱导的肥胖小鼠肠道内A. muciniphila的丰度比对照组小鼠低100倍,在饮食诱导的肥胖小鼠口服A. muciniphila后发现小鼠的体质量降低和身体指数得到改良;进一步研究发现,A. muciniphila可以降低胰岛素耐受性,控制脂肪储存、脂肪代谢、甘油酯和葡萄糖的稳态[13]。另一个研究通过比较Ⅱ型糖尿(T2D)和正常70岁欧洲妇女的肠道微生物组成,发现在有糖尿病的群体中,4个乳酸

杆菌(Lactobacillus species)的丰度增加,5个梭菌芽孢杆菌(Clostridium species)的丰度降低,乳酸杆菌与血糖指数和糖化血红蛋白(glycosylated haemoglobin，HbA1c)呈显著正相关的,而梭菌芽孢杆菌与血糖指数、HbA1c、胰岛素、C肽以及血浆三酰甘油呈显著负相关[14]。同样,已经有许多的证据证明有过敏和哮喘疾病的病人肠道微生物群发生了改变[15],JOHANSSON，等[16]研究发现婴儿在出生1个星期后肠道内乳酸杆菌(Lactobacilli)的早期定植可以大大降低婴儿5岁时过敏性疾病的发生率。另一个证明这个现象的实验是选择76位年龄分别是3周和3个月大的婴儿,他们得过敏性疾病的概率都有很高,在这些婴儿中,过敏性疾病正在发生的婴儿与没有发生的婴儿在肠道微生物组成上有很大的差异,即使过敏性疾病还没有发生,他们的肠道微生物种类就已不相同[17]。日常食用发酵的食物可以维持肠道所需乳酸菌的数量,并且可以减少过敏性疾病的发生。由于发酵食品没有使用抗生素[15],如果人们使用发酵食品的量比较高,就可以使肠道微生物维持稳定,从而降低了哮喘和过敏性疾病的发生率[15]。总之,上述这些数据表明肠道微生物中的特定菌种对于疾病的发展可能有致病作用,也可能有保护作用。合理有效地利用微生态制剂来抑制肠道潜在的致病菌繁殖或者增加益生菌的繁殖以达到肠道共生微生物的稳定,对于疾病的预防、延缓及治疗都有着重要的临床意义[18-19]。

2 肠道菌群和免疫系统

最近几年才认为肠道微生物对免疫系统有很大的影响,肠道微生物的组成和代谢产物不仅可以促进宿主免疫系统的发育,而且可以调节机体的免疫系统。

2.1 肠道微生物诱导调节性T细胞

CD4+T细胞包括Th1、Th17和调节性T细胞(CD4+、CD25+、Foxp3+),在非病原共生微生物菌群存在时,它们在维持肠道免疫内环境的稳态是十分重要的[20]。只有肠道中存在复杂微生物菌群时,才会产生比较多的Th1和Th17调节性T细胞,在无菌小鼠中这2个调节性T细胞的含量非常少[21-22]。单个细菌群也可诱导调节性T细胞反应，例如分节丝状菌(Segmented filamentous),可以诱导Th17细胞反应[23-24],Foxp3+调节性T细胞也稳定存在于肠道黏膜和肠道相关的淋巴组织,它对于肠道炎性反应是非常重要的[25]。黏膜调节性T细胞可以由维A酸诱导特定的轴突细胞不断产生[26-30]。肠道内的梭状芽孢杆菌(Clostridia)是诱导黏膜免疫系统和全身免疫系统的重要因子[31]。实验通过用无菌鼠和用ASF( altered Schaedler flora)(包括2个乳酸杆菌、1个拟杆菌、1个Flexistipes属的螺旋型细菌、4个氧气极其敏感的梭菌)定植的无菌鼠比对研究,发现ASF定植的无菌小鼠在结肠固有层黏膜免疫调节性T细胞激活和重新产生[32-33]。在缺少黏膜Th17或者Th1细胞反应的情况下,为了CD4+ T细胞的体内平衡,调节性T细胞的诱导是非常重要的。高效调节T 细胞的激活需要Toll-like受体衔接分子MyD88和Ticam-1。另外,