IgA肾病研究最新进展

半乳糖缺乏 的IgA1 上呼吸道感染 （病毒、细菌） 针对IgA1的 抗体 增殖、 基质增多 激活系 膜细胞 大分子循环 免疫复合物 清除 减少 系膜区 沉 积
IgA肾病的治疗
• 缺乏特异性治疗。 • 治疗主要强调降低尿蛋白（0.5克/天被认为
是一个比较合理的目标）。 • 和其他肾脏疾病的治疗一样，戒烟、避免 使用非甾体类消炎药、在尿蛋白超过1g的 情况下，血压控制在125/75mmHg.
3.5g/d、血肌酐>=133umol/l的病人进行了RCT。 治疗组 分别在第1、3、5月给予甲强1g/d，连续3天，其余时间给 与强的松0.5mg/kg治疗6个月。对照组只给予支持治疗。 以血肌酐水平增加50%为终点，结果发现：观察5年后治 疗组和对照组分别有9和14位患者到达终点（P<0.048)。 影响预后的因素包括血管硬化（P=0.0347）、女性 （P=0.0163）、类固醇（P=0.0439） 。并未发现明显副 作用。随访10年后，治疗组的十年生存率（97%）明显高 于对照组(53%)，尿蛋白明显下降，且在随访时也无明显 升高。因而认为，类固醇治疗IgA能明显减少尿蛋白，保 护肾功能 Lanct (1999) J AM Soc Nephro(2004)
CIC和聚合形成的大分子IgA1由于分子量太大 而不能被肝脏所代谢。当他们通过肾脏循环时， 由于系膜细胞对高分子量的IgA1有很高的亲和力， 因而结合在系膜细胞区。 （目前部分研究指出在 系膜细胞上有IgA1的特应性受体。研究较多的主 要是CD71（转铁蛋白受体）和Fc α /μ 受体。）
IgA1免疫复合物激动系膜细胞：
IgA肾病的治疗
• ACEI和ARB • 免疫抑制治疗（Glucocorticiods、CTX、
azathioprine、MMF、雷公藤多甙） • 抗凝（肝素、华发林、潘生丁） • 鱼油 • 扁桃体摘除 • Vit E
皮质激素在IgA肾病中的作用：RCT
1. Pozzi C等对86位肾穿刺证实为IgA肾病、尿蛋白在1.0-
Kidney Int (2005)
3.
MMF在IgA肾病中的作用:
4. 陈香美等(2002年)报道麦考酚吗酸酯治 疗62例IgA肾病的前瞻性对照研究,该组IgA 肾病病理分级为IV～V级,尿蛋白大于4 5g/d, 血清肌酐小于355μmol/L,治疗组给予麦考 酚吗酸酯1.0～1.5g/d;对照组每日给予 0.8mg/kg泼尼松,规律减量。经过18个月的 治疗后,两组尿蛋白均显著减少,麦考酚吗酸 酯组完全缓解率和总有效率高于激素组。
扁桃体摘除在IgA肾病中的作用
Xie Y等回顾了118名诊断为原发性IgA 肾病 的患者，其中48名接受了扁桃体摘除手术。以被 诊断为IgA肾病为起点，需要透析为终点。平均观 察了48-326月。在其他条件基本一致的情况下， 10.4%的摘除术后的病人和25.7%的未手术的病 人达到了终点，240月时，肾脏存活率在摘除术后 的病人和未手术的病人中分别为89.6%和63.7%， 有显著的差异。在多因素分析中，扁桃体摘除对 预后有显著的影响。从长期深存活率看，扁桃体 摘除对IgA肾病患者有益。 Kidney Int （2003）
Clin Nephrol（2000）
皮质激素+细胞毒药物：
RCT
在一个多中心联合治疗的前瞻性研究中，38名进 展性IgA肾病患者，控制血压后被随机的分为甲泼 尼龙+细胞毒药物治疗组（环磷酰胺联合用药3个 月,然后给予硫唑嘌呤口服两年以上）和对照组。 治疗组的尿蛋白相对治疗前和对照组减少。经过 2～6年的随访,治疗组3年和5年的肾存活率分别为 82%和72%,显著高于对照组(47%和6%),P<0 05)。作者认为激素和细胞毒药物(硫唑嘌呤)联用 对进展期的IgA肾病具有良好疗效,而不良反应相 对比较小。 J AM Soc Nephrol (2002)
是IgA肾病发病机制中的始动事件。
• 体外试验已经证实，IgA1免疫复合物可以刺激促
炎症因子（如细胞因子、趋化因子和生长因子） 的产生，而后者进一步诱导系膜细胞增殖或细胞 外基质的产生。 体内试验表明，尿IL-6、小管和间质表达的ICAM1、肾内的促炎症细胞因子、趋化因子都与肾脏损 害相关，并有预测其发展的价值。 激动的系膜细胞能够影响肾小球其他细胞。
总结
IgA肾病是我国肾脏病中导致ESRD的主要疾 病。 IgA肾病的治疗是摆在我们面前的一个重大 难题。 在一定的遗传背景和外界因素作用下IgA1 的铰链区O-糖链的半乳糖缺乏，通过免疫和非免 疫的途径形成大分子循环免疫复合物，进而沉积 在肾小球系膜区与系膜细胞相互作用，使系膜细 胞活化，导致了IgA肾病的产生。目前治疗方面的 循证医学的资料主要集中在中、重度的IgA肾病方 面。多数的资料证明糖皮质激素、环磷酰胺、 ACEI在这部分病人是有效的。MMF的疗效还有待 进一步确定。需要我们进一步积累经验。
读书报告
IgA肾病研究新进展
湘雅医院肾内科 刘抗寒 指导老师 周巧玲
• 原发性IgA肾病是世界范围最普遍的原发性肾小球
• •
肾炎，约占进展性肾功能不全的1/3的。 20%-40%的IgA肾病病人在20-25年以后进入终末 期肾功能衰竭。 IgA肾病以成年男性居多，40%的病例表现为反复 的肉眼血尿，大部分的病人表现为持续或间断的 镜下血尿。个别可表现为急性肾功能不全（新月 体肾炎或者由RBC堵塞肾小管引起）。
MMF在IgA肾病中的作用：RCT
Tang S 等选择了40名持续性蛋白尿(1g/d)、 使用ACEI或者ARB了的 IgA肾病患者随机分为两 组，一组给与MMF治疗24周，另一组继续原有的 治疗。以尿蛋白减少50%或者超过原有水平作为 终点。72周以后，MMF组平均尿蛋白是原有的 62.0+/-7.7%（P=0.003），而对照组为原有 120.5+/-14.1%（P=0.351）。并观察到MMF组 中血浆蛋白增加，而血IgA 水平下降。
J AM Soc Nephrol （2003）
MMF在IgA肾病中的作用：RCT
1. Frisch G等采用双盲随机对照的实验方法观察了MMF在 IgA肾病的作用。根据尿蛋白在1g/d以上，并且至少具备下 列两个以上的危险因素：①男性②血压>150/90mmHg③肌酐 清除率在20-80ml/min④肾脏病理提示有肾小球硬化或小管 间质萎缩，选择了32位病人，分为MMF组（17名）和对照组 （15名），MMF组给与MMF，逐渐加量至1000Mg，Bid维持一 年。所有的病人同时接受ACEI的治疗. MMF组中5名血肌酐 升高了50%，而对照组中只有2名。这些病人都进入了ESRD。 MMF组中10名血肌酐升高了0.5mg/dl，而对照组中只有7名。 尿蛋白较少达到一半的，MMF组只有3个，而对照组中有2个。 在观察的指标中没有显著的差异。认为MMF 在已经有中度 肾功能不全的IgA肾病患者中可能没有益处。 Nephrol Dial Transplant （2005）
MMF在IgA肾病中的作用Байду номын сангаасRCT
2. Maes BD等观察了34名IgA肾病患者， 限盐、ACEI的同时给与MMF2.0/d或安慰剂。 36个月之后，两组间菊粉清除率、血肌酐、 尿蛋白、血压、肾脏损伤的其他指标都没 有显著的差异。血色素和C反应蛋白在MMF 组中明显低于安慰剂组。未能观察到MMF 能够降低尿蛋白和保护肾功能 Kidney Int(2004)
皮质激素在IgA肾病中的作用：RCT
2.Katafuchi R 等选择90位中等病理改变的IgA肾病 的患者进行观察。 治疗组共43名患者，给与低剂 量的强的松治疗（开始剂量20mg/kg，两年内逐 渐递减至5mg/kg）。治疗组的基线尿蛋白/血肌 酐比例(UP-UCR)明显的比对照组高。随访平均65 月左右观察发现，治疗组 UP-UCR下降了0.84+/1.78，而对照组上升了0.26+/-1.65（P=0.0034), 但是两组肾存活率并无区别。强的松的剂量不够 可能导致了这种结果的产生。
ACEI在IgA肾病中的作用：RCT
Praga M 等选择了44名肾穿刺诊断为IgA肾病、尿蛋 白>=0.5g/d、血肌酐<=1.5mg/dl的患者分为伊那普利治 疗组和对照组。对照组给与非ACE控制血压。以基线血肌 酐升高50%作为主要终点。治疗组随访78+/-mo，13%到 达终点。对照组随访74+/-mo有57%的患者到达了终点。 治疗组的肾存活率（4年100%、5年70%）明显优于对照 组（4年92%、5年55%），治疗组蛋白尿明显减少，而对 照组尿蛋白有所增加。因而认为，对肾功能正常或中度肾 功能损害的有蛋白尿的IgA肾病患者，ACEI能明显改善肾 存活率。
IgA1的结构：
发病中起关键的作用 IgA1有一个铰 链区，在重链的 第一和第二不变 区之间，是一个 富含脯氨酸、丝 氨酸、苏氨酸并 有三到五个O-糖 链。正常人IgA1 铰链区的 O-糖链 组成是多样化的。 以半乳糖-N-乙酰 氨基半乳糖的单 体或者二糖多见。
IgA1分子中特异性的糖链在IgA肾病
IgA1的结构：O-糖链是分步合成的
在IgA肾病的患者中 ，循环中的IgA1铰链 区的部分o-糖链是半 乳糖缺乏的。在过敏 性紫癜性肾炎患者中 也是如此。有人观察 到IgA肾病的患者B 细胞中半乳糖转移酶 的活性是下降的。
• 由于缺乏半乳糖，铰链区的糖肽、N-乙酰 氨基半
•
乳糖就会被特异性针对多聚糖或者糖肽的抗IgA1 或IgG抗体识别，导致循环免疫复合物（CIC）的 形成。-----------免疫途径 铰链区糖肽异常的糖基化的IgA1分子易于自我聚 合形成大分子复合物（与CD89相关）。-----------非免疫途径
• •
IgA肾病的遗传因素
• 虽然IgA肾病是免疫性疾病，但是遗传在IgA肾病 • • • •
的发生发展中占有重要地位。 异常的IgA1的合成和系膜细胞对沉积的IgA循环免 疫复合物的反应可能都有遗传的背景。 部分患者呈家族聚集现象。 TNF-、INF-、IL-4、CD14编码基因的 等位基因被 证实与IgA肾病的发展是相关的。 国外对30个IgA肾病患者进行全基因分析，发现 IgA肾病和染色体6q22-23的D6S1702和D6S262多 态性标记之间紧密连锁。
IgA肾病的发病机制
• 尚未完全了解。 • 它以IgA的系膜区沉积为特征，伴或不伴C3、
IgG、IgM的沉积。 • 最近的观点认为：半乳糖缺乏的IgA1合成 后，形成循环免疫复合物，进而与系膜细 胞相互作用，导致了IgA肾病的产生。
IgA1的结构
• IgA是由两条相同的轻链（κ 、λ 链）和两
条重链（α 链）组成的四聚体。它分为 IgA1和IgA2 。循环中的IgA主要有骨髓产 生，约90%的为IgA1，主要以单体的形式 存在。而分泌物中的IgA（sIgA)以二聚体的 形式存在。 • IgA肾病患者一半的病人血浆IgA1是升高的。