2020合理使用生长激素改善儿童性早熟患者身高

性早熟是指男童在9 岁前，女童在8 岁前出现第二性征，如女孩乳房发育、男孩外生殖器增大等。按发病机理和临床表现分为中枢性性早熟、外周性性早熟和不完全性性早熟。其中，中枢性性早熟（central precocious puberty, CPP）则是由于下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA) 功能提前启动，导致性腺发育并分泌性激素，使内、外生殖器发育和第二性征呈现。据统计，CPP 发病率约为1/5000～1/10000，其中女孩发病率约为男孩的5～10倍[1]。CPP 患儿的疾病进程往往伴随着骨骼成熟加快和骨龄超过实际年龄，导致骨骺的提前融合，虽然可能出现暂时比同龄人高的现象，但由于骨骺的提前融合，影响患儿的终身高，最终成年后的身材往往比正常人矮[3]。

据统计，性早熟的发病率逐年升高，现已成为当下最常见的儿童内分泌疾病之一。尤其今年新冠疫情之后，浙江儿童医院发布的就诊数据提示CPP 就诊患者数量明显增加 [2]，因此，CPP 引起了更多儿科医生的关注。

图1. 新冠疫情之后儿童就诊状况变化示意图[2]

CPP 的治疗

如何有效抑制CPP 疾病进程，延缓骨骼过快成熟，改善患者最终成人身高以及避免产生心理行为问题是临床医生一直重点关注的话题。其中，促性腺激素释放激素类似物(GnRHa) 是治疗CPP 的常用药物，它可以抑制HPGA 功能，抑制性激素分泌，延缓性发育进程，延缓骨龄进展。使用GnRHa 虽然能抑制性发育进程，但关于使用GnRHa 治疗改善CPP 终身高及身高获益的报道评价不?[1]。

单用GnRHa 治疗身高获益与年龄有关

研究表明GnRHa 治疗CPP 患者的身高获益与年龄有关。2007 年，Lazar L 等人比较了不同年龄确诊的115 名女孩（6 岁以前确诊的22 人；6～8 岁的38 人；8～9 岁的55 人）GnRHa 治疗的终身高，结果表明6 岁以后被诊断为性早熟的女孩表现出较早的骨骺融合，治疗后身高增加较少，终身高受损[4]。近些年，国内外共识或指南也相继提出GnRHa 治疗身高获益与年龄相关[1、5、6]：GnRHa 对<6 岁的女孩身高获益明显，6 岁（7 岁）以上患者身高获益不详。以下为共识和指南中的相关描述：

图2. 国内外指南共识[1,5,6]

所以，对于年龄较大的CPP 患者，单用GnRHa 治疗患者往往不能达到理想的终身高[1、4、5、6]。

联合GH 治疗身高获益更大

为了改善CPP 患者的终身高，国外早在90 年代中期就开始使用GnRHa 联合生长激素治疗，并取得了良好的疗效[7]。目前也有多项研究证实了GnRHa 联合GH 身高获益更大，且有良好的安全性[8]。

一项meta 分析共纳入6 项随机对照研究（n = 162）和6 项临床对照研究（n = 247），结果表明相较于GnRHa 治疗，GnRHa 联合rhGH 治疗

ICCP 患者可获得更高的终身高（FH），更高的终身高-靶身高差值（FH-TH），且身高获益（Height gain）更大[8]。

图3. 联合GH 治疗和GnRHa 单独治疗在ICPP 女孩中的主要结果

2007 年中华医学会儿科学会分会内分泌遗传代谢学组发布的《中枢性(真性) 性早熟诊治指南》建议对于预测成年期身高不能达到其靶身高时可使用生长激素治疗[9]。2015 年《中枢性性早熟诊断与治疗共识》建议对预测成人身高严重受损者可考虑应?rhGH[1]。所以对于预测终身高达不到靶身高[9]或预测终身高严重受损[1]（如小于p3）的患者，建议加用生长激素以达到理想的终身高。

另外，对于单独使用GnRHa 过程中的生长速率下降，甚至出现明显生长减速的患者[1]，临床研究结果表明，在生长速率小于每月0.5 cm 时加用GH 治疗，可以显著加快GnRHa 治疗中生长过慢患者的生长速率，促进身高年龄对骨龄的追赶以改善预测成年身高[10、13]。

CPP 治疗全面进入长效时代

由于CPP 患者特殊的成长特点及心理状态，聚乙二醇长效生长激素可能是GH 治疗的更优选择。CPP 患者骨龄通常超过实际年龄1 岁或1 岁以上[1]，相较于短效生长激素，长效生长激素的起效时间更短，促生长作用更优，长期来看更能保证患者的治疗效果。而且CPP 患者的青春发育伴随着自我意识的形成，通常会出现逆反心理，一日一次的生长激素注射很难保证治疗的依从性，而依从性会直接影响生长激素的疗效。

今年，GnRHa 类药物注射用醋酸亮丙瑞林微球3 个月剂型经中国国家药品监督管理局正式批准用于CPP 的治疗[12]。长效GnRHa 与长效生长激素联用治疗使儿童生长发育全面进入长效时代。