《药物化学》第十七章 作用于5-羟色胺能神经系统药物

• 5-羟色胺及去甲肾上腺素类的神经介质的重摄取 • 当缺乏正常的5-羟色胺和去甲肾上腺素的含量时，
可导致精神失常。当功能亢进时，表现为狂躁症； 功能低下时，表现为抑郁症。
• 5-羟色胺重摄取抑制剂——
H
O*
NR
F3C
R=CH3 氟西汀 R=H 去甲氟西汀
•5-羟色胺重摄取抑制剂 •选择性强，安全性大，疗效好、不良反 应轻而少、耐受性好 •适用于各型抑郁症，尤宜用于老年抑郁 症。还可用于强迫症、恐怖症、惊恐发作、 神经性贪食症。
• 中枢5-羟色胺能神经系统可能参与认知和情感、 体温调节、痛觉和睡眠等生理功能的调节
分布
5-HT1
5-HT2
5-HT3
5-HT4
中枢神经元。 中枢，胃肠道、血管、中枢及外周神经系统，肠道的 中枢及外周
气管等平滑肌，血小 外在感觉神经元。
神经系统。
板。
激活时 抑制腺苷酸环化 激活磷脂酶，引起肌Na+通道开放，膜快速去极化。激活腺苷酸
的生化 酶，Ca2+通道关 醇磷酸酯代谢、引起
环化酶，
效应 闭。
K+、Ca2+通道开放，
Ca2+通道开
膜去极化。
放。
激活时 抑制神经递质释
使交感末梢去极化，引起NE 神经递质释
的生理 放，介导血管扩
，血小板 释放，导致
；副交感 放，
效应 张，
聚集，体温升高、神 未梢去极化，引起ACh释放，
经元兴奋、各种神经 使膀胱收缩等；参与痛觉反应
等。
递质释放。
和呕吐反应。
HO
COOH
COOH
L-色氨酸羟化酶
N
NH2
HNNH2来自HL-氨基酸脱羧酶
L-色氨酸
5-羟基色氨酸
HO NH2
N H
5-羟色氨
H3CO N H
HO NH2
吲哚氧位甲基转移酶
HO NH2
单胺氧化酶
N
N
H
H
乙酰化酶
乙酰化酶
H3CO
O
HO
NHCCH3
吲哚氧位甲基转移酶
N H
N H
• 第一节 生理生化特征 • 第二节 拟5-羟色胺药物 • 第三节 抗5-羟色胺药物
• 亚型最多 • 药物治疗疾病的范围广泛，包括中枢神经
系统、心血管系统和消化系统等。 • 专一性不高，副作用多，应用受到限制。
• 中枢和外周神经的5-羟色胺分属两个功能不同 的独立系统
• 外周5-羟色胺能神经系统调控胃肠道、血管平 滑肌收缩，血小板聚集等
前的5-HT1D受体，抑制神经肽释放及血浆蛋白
外渗，从而
。
第一个应用于临床，有或无先兆偏头痛 副作用为恶心、呕吐、不适和疲劳感， 对血管的有收缩作用，不适合高血压和 冠心病患者。
• 激活位于血管平滑肌的5-HT1B受体而非血管外膜5-HT1B受体，引起大脑 中大血管收缩变窄，血流速度增加，抑制三叉神经系统中降钙素基因 相关肽的释放和阻断神经性蛋白外渗，缓解或消除偏头痛。
生物利用度达100％；半衰期长达70h 氟西汀代谢产物N-去甲氟西汀具有相同的药理活性，而且半衰期长 达330h，属长效的口服抗抑郁药 药物积蓄及排泄缓慢
NO
NH2 O CH3
X
R=CF3 氟伏沙明 R=Cl 氯伏沙明
H N
O
O
O
F 帕罗西汀
N
Cl
O
CH3
*
N
H H3C N
CH3
H
Cl H
F
西酞普兰
褪黑色素
O NHCCH3
CHO 醛脱氢酶
HO N H
COOH
• 一、5-HT1A受体激动剂 • 二、5-HT1B/1D受体激动剂 • 三、5-HT4受体激动剂 • 四、5-羟色胺重摄取抑制剂
• 5-HT1A激动剂作用于突触前端上的5-HT1A，会抑制5羟色胺的生物合成和释放，作用于突触后膜上的5HT1A则会抑制海马锥体神经元的超极化，促进5-羟色 胺合成和释放。
N N
N
O
N
N
O
丁螺环酮
N N
N
NH 1-(嘧啶-2-基)哌嗪
O
N
N
HO
NN
O
N
5-羟基丁螺环酮
OH
N N
N
N
N
OH
坦度螺酮
O
CH3 N
N
CH3
N
N
O
N
吉匹隆
丁螺环酮的开环电子等排体，对5-HT1A/D2的活性高于 丁螺环酮，连续使用能使位于突触前端的5-HT1A受体 脱敏，从而促进5-羟色胺的释放，具有抗抑郁作用，
• 位于突触前端的受体要比后膜上的受体敏感，因此低 剂量药物会优先与突触前端的受体结合，剂量增大或 持续给药则使突触前端的受体脱敏而与后膜上的受体 结合。
• 作用于脑内神经突触前膜5-HT1A受体，抑制5-羟色胺的合 成和释放，产生抗焦虑作用。
• 无镇静、肌肉松弛和抗惊厥作用，不会引起嗜唾等副作用 • 肝脏首过效应，代谢产物有活性
F
O
CH3
Cl
N
N CH3
Cl
H
H2N
O CH3
H2N
甲氧氯普胺
O
N H O CH3
N
O
O CH3
西沙必利
多巴胺D2受体的拮抗剂 有中枢锥体外系的副作用
止吐作用弱，较强的胃动力作用； 可致心律失常 1998年我国上市
O
Cl
N
N
HO
H2N
O
F
CH3
莫沙必利
无心律失常作用； 刺激胃肠道产生促动力作用； 副作用小，耐受性好 临床上用于功能性消化不良和慢性胃炎引起的胃肠 道动力下降引起的症状的治疗
舍曲林
• 5-羟色胺引起的中枢及外周神经性疾病和血管 性疾病。
• 药物浓度和作用部位的不同，既可是激动剂， 也可是拮抗剂。
• 5-HT2受体激动可引起平滑肌收缩，血小板 聚集和神经元兴奋，还能使体内其他收缩 平滑肌物质释放增多，作用增强。
• 中枢系统一些神经通路的5-HT2A受体激动 可使多巴胺释放增加，诱发幻觉等精神分 裂症样症状。
尤为适用于治疗嗜睡、嗜静的病人，还可用于治疗可
卡因成瘾
O
CH3 N
N
CH3
N
N
O
N
吉匹隆
N N
N
O
CH3
N
N
O
N
N
依他匹隆
N N
N
O
N
N
O
扎螺酮
N N
N
OO S
N
N
O
依沙匹隆
• 5-HT1B/1D受体激动剂是治疗
的有效药
物，作用于大脑血管壁神经突触后膜的5-HT1B 受体，引起血管收缩，同时激动神经末梢突触
H3C O
H3C N CH3 O
O O
O OH
沙格雷酯
• 选择性 5-HT2A受体拮抗剂 • 抑制5-HT引起的血小扳聚集及血小板内5-HT的释放，用
• 皮下给药的生物利用度可达 96%，口服给药仅为14%，首过代谢效应 和吸收不完全
• 胃肠道中的5-HT4受体能介导其他神经递质的释放，是 影响肠道运动、分泌和调节肠道敏感性的重要受体。
• 5-HT4受体激动剂作用于胃肠道胆碱能中间神经元及肠 肌间神经丛的5-HT4受体，增加乙酰胆碱的释放，从而 诱导或加强了生理运动，可增强食道、胃、十二指肠 以及小肠的协调运动，促进消化系统的排空。