2021年心力衰竭的药物及器械辅助治疗进展(全文)

2021年心力衰竭的药物及器械辅助治疗进展（全文）

心力衰竭是心脏收缩和（或）舒张功能受损，射血及充盈功能减低，心排血量不能满足机体代谢需要的一种复杂的临床综合征，是各种心脏疾病发展的终末阶段，早已成为全球医疗的负担。《中国心血管病报告2017》概要中推算，中国现有450万心力衰竭患者。慢性心衰患病率随着年龄增加显著上升[1]。得益于医疗技术的发展，目前对心力衰竭的治疗手段呈现出多样化的趋势。

一、心力衰竭的药物治疗进展

（一）血管紧张素酶受体—脑啡肽酶抑制剂（ARNI）

沙库巴曲缬沙坦（LCZ696）是全球首个用于临床的血管紧张素酶受体—脑啡肽酶抑制剂，由前体药物沙库巴曲和缬沙坦两种成分以1:1摩尔比例结合，以钠盐复合物晶体形式存在[2]。其作用机制为抑制血管紧张素II－1型受体和脑啡肽酶，抑制RAAS系统的激活，从而抑制血管收缩、心肌肥厚和心血管的纤维化；并提高内源性利钠肽浓度，扩张血管、降低心脏前后负荷、抑制心室重构[3,4]。

2014年发表的PARADIGM－HF研究是一项多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床药物研究，其结果奠定了LCZ696在心力衰竭领域的地位。该研究发现，与依那普利相比，LCZ696能使射血分数下降的心衰患者住院风险下降21％（P＜0.001），心血管死亡率下降20％（P＜0.001），全因死亡率下降16％，且患者的心衰症状和生活质量也有明显改善[5]。基于此，2016年ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南推荐，接受ACEI、β阻滞剂或盐皮质激素受体拮抗剂最佳治疗后仍有症状的HFrEF患者推荐使用沙库巴曲缬沙坦替代ACEI以进一步降低因心衰住院和死亡风险（Ⅰ，B）。2017年ACC/AHA/HFSA指南推荐，对于HFrEF慢性心衰患者推荐给予肾素－血管紧张素系统抑制剂（ACEI，或ARB，或ARNI）联合循证医学指导的β阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂治疗，以降低发病率和死亡率（Ⅰ，B）。对于NYHAⅡ~Ⅲ级、能耐受ACEI或ARB的慢性症状性HFrEF 心衰患者，推荐替换为ARNI以进一步降低发病率和死亡率（Ⅰ，B）。

2018年发表的PARAMOUNT研究是一项随机、双盲、多中心、平行对照研究，纳入了NYHAII~Ⅲ级，LVEF≥45％的301例心力衰竭患者。该研究发现应用LCZ696患者较应用缬沙坦患者NT－proBNP和hsTnT 的水平降低（P＜0.001）[6]。该研究还发现LCZ696可能对心力衰竭患者心脏方面已经发生的某些结构性变化起到逆转作用。然而2019年ESC 年会上正式公布的PARAGON－HF试验结果却显示LCZ696未能降低HFpEF患者的心血管死率亡和总心衰住院率[7]。该研究的首席研究者认为，虽然研究结果是阴性的，但这项试验有助于确定哪类心衰患者可以从

该药治疗中获益，因为“HFpEF患者具有不同的临床特征和病因”[8]。因此，将来仍需要关于特定人群的随机对照试验来确定何种HFpEF患者可能从中获益最多。

此外，TRANSITION研究结果显示，大约一半的HFrEF患者在急性失代偿性心力衰竭后的稳定期使用是安全的，可以早期使用，总体耐受良好[9]。未来可以进一步探讨LCZ696是否能够用于急性心力衰竭的患者。

（二）血管加压素V2受体拮抗剂

1. 托伐普坦是首个选择性血管加压素V2受体拮抗剂，其与V2受体的亲和力是抗利尿激素的1.8倍；是与V1a受体亲和力的29倍。它和肾脏集合管V2受体结合，阻断其活性，从而抑制肾脏集合管对水的重吸收，提高自由水的清除率，从而改善水肿症状并升高血钠。

关于托伐普坦的首个随机、双盲对照研究的结果显示，与安慰剂组相比，托伐普坦组体质量明显减轻，心衰症状和体征明显改善（P＜0.001）[10]。该实验70例心衰伴低钠血症的患者中，托伐普坦治疗组患者约80％在用药1天后血钠水平恢复正常，而安慰剂组仅为40％。2004年发表的ACTIVE研究评价了短期或中长期服用托伐普坦对心衰患者的影响，其结

果显示：在整个研究过程中托伐普坦治疗组患者的体质量较安慰剂组明显降低，伴有低钠血症、氮质血症和严重充血的患者存活率也较安慰剂组明显提高。但是心衰恶化率、水肿、肺部啰音、颈静脉怒张、患者自觉症状的改善方面无明显差异[11]。EVEREST研究包括两个设计完全相同的平行试验，评价了短期和长期服用托伐普坦对心衰恶化住院患者的影响，是迄今为止入选人数最多的临床试验。短期研究的结果显示，与安慰剂相比，在标准治疗基础上加用托伐普坦可以提高患者血钠水平，降低体质量，呼吸困难、水肿、颈静脉怒张明显改善（P＜0.001）。但长期研究结果显示，在9.9个月的中位随访时间内，两组患者的全因死亡率、心因性死亡率和心衰再住院率无明显差异[12]。后续研究分析了EVEREST研究中的低钠血症患者，发现与安慰剂组相比，托伐普坦组患者体质量下降，呼吸困难明显改善，病死率、不良心血管事件发生率都有显著下降，而且对肾功能无显著影响[13]。另一项评估托伐普坦对急性充血性心衰患者有效性和安全性的试验——TACTICS－HF研究结果显示：在包括呋塞米的基础治疗之上加用托伐普坦，能进一步减少患者的体质量和体液潴留。但托伐普坦组和安慰剂组相比，呼吸困难达到中等以上程度缓解的人数在8小时和24小时无明显差异，24小时抢救率相似。而且托伐普坦组肾功能损伤的比例也较安慰剂组高（27％VS 39％，P＜0.001）。两组的院内以及出院后转归无明显差异[14]。对于上述实验结果，研究者认为：该实验对肾功能入选范围较宽，托伐普坦用药剂量偏大；且纳入了早期患者（发病24小时以内），不考虑射血分数而而更关注血钠水平，这些都与以往的实验设计不同。此前曾有研究发现托伐普坦治疗急性心衰伴肾衰竭高风险患者

时，肾功能恶化风险降低[15,16]。综上，托伐普坦治疗急性心力衰竭的疗效还有待进一步研究来证实。托伐普坦的主要不良反应为口渴和口干，血钠升高过快导致渗透性脱髓鞘症状，甚至抽搐乃至死亡。比较公认的血钠的纠正速度应控制在前1－5小时≤6mmol/L，6－12小时≤

8mmol/L[17]。2013年美国ACC/AHA心衰管理指南推荐容量负荷过重和严重低钠血症的患者可以考虑使用托伐普坦（IIb，B）。2016年欧洲ESC心衰指南推荐托伐普坦可用于治疗容量负荷过重伴难治性低钠血症的患者（IIb，B）。2018年中国心衰指南推荐托伐普坦用于常规利尿剂效果不佳、有低钠血症或有肾功能受损倾向的患者，推荐常用剂量为每日15mg（Ⅱa，B）。禁忌症为低容量性低钠血症；对口渴不敏感或对口渴不能正常反应；与细胞色素P4503A4强效抑制剂合用以及无尿。

2. 考尼伐坦是一种经静脉使用的非肽类精氨酸血管加压素V1a和V2受体拮抗剂。它已被FDA批准用于治疗等容量性或高容量性低钠血症，但还未在我国上市。研究显示，考尼伐坦可以使心衰患者尿量和血钠水平增加，但对运动耐量、生活指标无明显影响。[18,19]该药的禁忌症是低容量性低钠血症，而且它是细胞色素P450氧化酶CYP3A4的底物和强效抑制剂，需谨慎用药。

（三）If通道阻滞剂——伊伐布雷定