2021年心力衰竭的药物及器械辅助治疗进展(全文)

2021年心力衰竭的药物及器械辅助治疗进展（全文）心力衰竭是心脏收缩和（或）舒张功能受损，射血及充盈功能减低，心排血量不能满足机体代谢需要的一种复杂的临床综合征，是各种心脏疾病发展的终末阶段，早已成为全球医疗的负担。

《中国心血管病报告2017》概要中推算，中国现有450万心力衰竭患者。

慢性心衰患病率随着年龄增加显著上升[1]。

得益于医疗技术的发展，目前对心力衰竭的治疗手段呈现出多样化的趋势。

一、心力衰竭的药物治疗进展（一）血管紧张素酶受体—脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲缬沙坦（LCZ696）是全球首个用于临床的血管紧张素酶受体—脑啡肽酶抑制剂，由前体药物沙库巴曲和缬沙坦两种成分以1:1摩尔比例结合，以钠盐复合物晶体形式存在[2]。

其作用机制为抑制血管紧张素II－1型受体和脑啡肽酶，抑制RAAS系统的激活，从而抑制血管收缩、心肌肥厚和心血管的纤维化；并提高内源性利钠肽浓度，扩张血管、降低心脏前后负荷、抑制心室重构[3,4]。

2014年发表的PARADIGM－HF研究是一项多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床药物研究，其结果奠定了LCZ696在心力衰竭领域的地位。

该研究发现，与依那普利相比，LCZ696能使射血分数下降的心衰患者住院风险下降21％（P＜0.001），心血管死亡率下降20％（P＜0.001），全因死亡率下降16％，且患者的心衰症状和生活质量也有明显改善[5]。

基于此，2016年ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南推荐，接受ACEI、β阻滞剂或盐皮质激素受体拮抗剂最佳治疗后仍有症状的HFrEF患者推荐使用沙库巴曲缬沙坦替代ACEI以进一步降低因心衰住院和死亡风险（Ⅰ，B）。

2017年ACC/AHA/HFSA指南推荐，对于HFrEF慢性心衰患者推荐给予肾素－血管紧张素系统抑制剂（ACEI，或ARB，或ARNI）联合循证医学指导的β阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂治疗，以降低发病率和死亡率（Ⅰ，B）。

对于NYHAⅡ~Ⅲ级、能耐受ACEI或ARB的慢性症状性HFrEF 心衰患者，推荐替换为ARNI以进一步降低发病率和死亡率（Ⅰ，B）。

2018年发表的PARAMOUNT研究是一项随机、双盲、多中心、平行对照研究，纳入了NYHAII~Ⅲ级，LVEF≥45％的301例心力衰竭患者。

该研究发现应用LCZ696患者较应用缬沙坦患者NT－proBNP和hsTnT 的水平降低（P＜0.001）[6]。

该研究还发现LCZ696可能对心力衰竭患者心脏方面已经发生的某些结构性变化起到逆转作用。

然而2019年ESC 年会上正式公布的PARAGON－HF试验结果却显示LCZ696未能降低HFpEF患者的心血管死率亡和总心衰住院率[7]。

该研究的首席研究者认为，虽然研究结果是阴性的，但这项试验有助于确定哪类心衰患者可以从该药治疗中获益，因为“HFpEF患者具有不同的临床特征和病因”[8]。

因此，将来仍需要关于特定人群的随机对照试验来确定何种HFpEF患者可能从中获益最多。

此外，TRANSITION研究结果显示，大约一半的HFrEF患者在急性失代偿性心力衰竭后的稳定期使用是安全的，可以早期使用，总体耐受良好[9]。

未来可以进一步探讨LCZ696是否能够用于急性心力衰竭的患者。

（二）血管加压素V2受体拮抗剂1. 托伐普坦是首个选择性血管加压素V2受体拮抗剂，其与V2受体的亲和力是抗利尿激素的1.8倍；是与V1a受体亲和力的29倍。

它和肾脏集合管V2受体结合，阻断其活性，从而抑制肾脏集合管对水的重吸收，提高自由水的清除率，从而改善水肿症状并升高血钠。

关于托伐普坦的首个随机、双盲对照研究的结果显示，与安慰剂组相比，托伐普坦组体质量明显减轻，心衰症状和体征明显改善（P＜0.001）[10]。

该实验70例心衰伴低钠血症的患者中，托伐普坦治疗组患者约80％在用药1天后血钠水平恢复正常，而安慰剂组仅为40％。

2004年发表的ACTIVE研究评价了短期或中长期服用托伐普坦对心衰患者的影响，其结果显示：在整个研究过程中托伐普坦治疗组患者的体质量较安慰剂组明显降低，伴有低钠血症、氮质血症和严重充血的患者存活率也较安慰剂组明显提高。

但是心衰恶化率、水肿、肺部啰音、颈静脉怒张、患者自觉症状的改善方面无明显差异[11]。

EVEREST研究包括两个设计完全相同的平行试验，评价了短期和长期服用托伐普坦对心衰恶化住院患者的影响，是迄今为止入选人数最多的临床试验。

短期研究的结果显示，与安慰剂相比，在标准治疗基础上加用托伐普坦可以提高患者血钠水平，降低体质量，呼吸困难、水肿、颈静脉怒张明显改善（P＜0.001）。

但长期研究结果显示，在9.9个月的中位随访时间内，两组患者的全因死亡率、心因性死亡率和心衰再住院率无明显差异[12]。

后续研究分析了EVEREST研究中的低钠血症患者，发现与安慰剂组相比，托伐普坦组患者体质量下降，呼吸困难明显改善，病死率、不良心血管事件发生率都有显著下降，而且对肾功能无显著影响[13]。

另一项评估托伐普坦对急性充血性心衰患者有效性和安全性的试验——TACTICS－HF研究结果显示：在包括呋塞米的基础治疗之上加用托伐普坦，能进一步减少患者的体质量和体液潴留。

但托伐普坦组和安慰剂组相比，呼吸困难达到中等以上程度缓解的人数在8小时和24小时无明显差异，24小时抢救率相似。

而且托伐普坦组肾功能损伤的比例也较安慰剂组高（27％VS 39％，P＜0.001）。

两组的院内以及出院后转归无明显差异[14]。

对于上述实验结果，研究者认为：该实验对肾功能入选范围较宽，托伐普坦用药剂量偏大；且纳入了早期患者（发病24小时以内），不考虑射血分数而而更关注血钠水平，这些都与以往的实验设计不同。

此前曾有研究发现托伐普坦治疗急性心衰伴肾衰竭高风险患者时，肾功能恶化风险降低[15,16]。

综上，托伐普坦治疗急性心力衰竭的疗效还有待进一步研究来证实。

托伐普坦的主要不良反应为口渴和口干，血钠升高过快导致渗透性脱髓鞘症状，甚至抽搐乃至死亡。

比较公认的血钠的纠正速度应控制在前1－5小时≤6mmol/L，6－12小时≤8mmol/L[17]。

2013年美国ACC/AHA心衰管理指南推荐容量负荷过重和严重低钠血症的患者可以考虑使用托伐普坦（IIb，B）。

2016年欧洲ESC心衰指南推荐托伐普坦可用于治疗容量负荷过重伴难治性低钠血症的患者（IIb，B）。

2018年中国心衰指南推荐托伐普坦用于常规利尿剂效果不佳、有低钠血症或有肾功能受损倾向的患者，推荐常用剂量为每日15mg（Ⅱa，B）。

禁忌症为低容量性低钠血症；对口渴不敏感或对口渴不能正常反应；与细胞色素P4503A4强效抑制剂合用以及无尿。

2. 考尼伐坦是一种经静脉使用的非肽类精氨酸血管加压素V1a和V2受体拮抗剂。

它已被FDA批准用于治疗等容量性或高容量性低钠血症，但还未在我国上市。

研究显示，考尼伐坦可以使心衰患者尿量和血钠水平增加，但对运动耐量、生活指标无明显影响。

[18,19]该药的禁忌症是低容量性低钠血症，而且它是细胞色素P450氧化酶CYP3A4的底物和强效抑制剂，需谨慎用药。

（三）If通道阻滞剂——伊伐布雷定伊伐布雷定是第一个窦房结If通道选择性抑制剂，它通过特异性阻断If电流，减慢舒张期窦房结去极化速率，从而降低窦性心率，对心肌收缩力、心肌细胞传导和心室复极没有直接影响。

心衰患者出院后3月内的死亡风险为15％，被称为心衰“易损期”。

有研究表明，心率增加和易损期内较高的死亡风险密切相关[20]。

伊伐布雷定独特的作用机制使得合并哮喘或重度COPD以及其他原因不耐受β阻滞剂的心衰患者能够从减慢心率中得到获益。

SHIFT研究证实，心率增快是慢性心衰患者死亡率增加的独立危险因素，平均心率每增加1次/分，心血管死亡/心衰恶化而再住院的风险增加3％；平均心率每增加5次/分，风险增加16％。

该研究结果还显示：伊伐布雷定可以使心率从80次/分的基线水平平均减少15次/分，心血管死亡和心衰恶化而再住院率的相对风险减少18％（风险比0.82，95％CI （0.75；0.90），P＜0.0001）。

SHIFT研究观察到伊伐布雷定的耐受性良好，心动过缓少见[21]。

一项针对我国慢性心衰患者的研究也得到了与之一致的的结论[22]。

之后有研究者进一步分析了其中一个亚组（LVEF≤35％，静息心率≥70次/分的窦性心律患者），发现在基础心衰治疗基础上加用伊伐布雷定的患者在8个月后左心室缩末容积指数明显降低，左室舒末容积指数和射血分数也得到改善[23]。

其原因考虑可能是：1.伊伐布雷定和β阻滞剂联用，在心率下降幅度相同的情况下，舒张期更长，有助于进一步改善冠脉灌注和心肌能量供给，减少心肌凋亡和重构；2.心衰患者的心肌收缩力和心率呈反比，减慢心率有助于心肌收缩力的提高[20]。

更令人欣慰的是，在一项事后研究中发现已经使用多种神经体液调节剂（包括ACEI、ARB、β受体阻滞剂及盐皮质激素受体拮抗剂），心率≥70次/分的心衰患者，加用伊伐布雷定能继续改善预后，降低心血管疾病病死率及住院率[24]。

INTENSIFY研究也得出了类似的结论：慢性心衰患者应用伊伐布雷定4个月时心率达标的患者比例为89％，出现失代偿心衰的患者比例下降，生活治疗评分提高；而心动过缓的发生率仅为0.3％[25]。

ETHIC－AHF试验则入选了因急性心衰接受入院治疗的患者，研究结果显示，出院前联合伊伐布雷定4个月，可显著降低心衰恶化入院患者的心率下降，LVEF绝对值增加6.7％，BNP降低了53％[26]。

2016年ACC/AHA/HFSA的心衰指南中推荐：对于接受GDWM（指南指导的评估和管理）包括最大耐受剂量的β受体阻滞剂、窦性心律且静息心率≥70次的症状性（NYHAⅡ~Ⅲ级）稳定的慢性HFrEF患者，依法布雷定对减少住院率是有益的（IIa，B）。

相类似的，2018年欧洲ESC 心衰指南推荐伊伐布雷定用于心功能NYHAⅡ~Ⅳ级，LVEF≤35％，在充分的β阻滞剂、ACEI/ARB、MRA治疗基础上，心衰持续存在，心率≥70次/分的心衰患者（IIa，B）或β阻滞剂不能耐受或有禁忌症的患者以降低心衰住院及心血管死亡风险（IIb，C）。

（四）左西孟旦左西孟旦是全球第一个上市的钙离子增敏剂，它和钙饱和的肌钙蛋白C结合后形成构象稳定的复合物，延长肌球蛋白和肌动蛋白的作用时间，能够在心肌细胞内钙离子浓度较低的情况下增强心肌收缩力，但其并不增加心肌细胞内环腺苷酸的量，因此并不增加心肌耗氧量。

它还能作用于平滑肌细胞的KATP通道，和核苷二磷酸协同，从而扩张血管。

近期还有研究发现左西孟旦具有抗炎和抗细胞凋亡的作用[27,28]。

目前左西孟旦在心力衰竭，尤其是心脏重症方面应用广泛。