结直肠癌的精准治疗选择

mCRC患者中常见的突变基因
KRAS1 NRAS2 BRAF3 MMR-deficient4 PIK3CA5 PTEN6 TP537 HER28
39% 6% 10% 4% 20% 20% 50% 6% 0% 20% 40% 94% 60% 94% 90% 96% 80% 80%
61%
MT
WT
50%
CMS1和CMS3亚型多见于右半结肠癌
任何 RAS MT
246
214
其他 RAS MT
32
31
(K)RAS突变患者 接受EGFR抑制剂OS不优于单纯化疗
随机研究中>5,000患者的荟萃分析
任何 RAS MT KRAS 外显子 2 MT OS 危险比(95% CI) 1.06 (0.79–1.42) 0.91 (0.76–1.10) 1.05 (0.86–1.28) 1.29 (0.91–1.84) 1.22 (0.85–1.76) 1.21 (1.01–1.45) 1.08 (0.97–1.21) p=0.14 0.5
OS 外显子(95% CI) 1.02 (0.75–1.39) 0.94 (0.76–1.15) 1.03 (0.83–1.28) 1.29 (0.87–1.91) 1.05 (0.69–1.61) 1.15 (0.94–1.41) 1.05 (0.95–1.71) p=0.32 0.5 1 2
不有利于 西妥珠单抗/ 帕妥珠单抗
38
49
任何 RAS MT
92
75
其他 RAS MT
15
16
亚组
西妥昔单抗 + FOLFIRI n
FOLFIRI n
RAS WT
178
189
11.4 vs 8.4 0.56 (0.41–0.76) p=0.0002
7.4 vs 7.5 1.10(0.85–1.42) p=0.47 7.2 vs 6.9 0.81 (0.39–1.67) p=0.56
研 究
研 究
1. Van Cutsem, et al. JCO 201 2. Ciardiello, et al. ASCO 2014 3. Bokemeyer, et al. Ann Oncol 2011 4. Bokemeyer, et al. ASCO 2014
OPUS CRYSTAL
RAS WT
结直肠癌的精准治疗选择
目录
从KRAS到RAS突变的意义
BRAF突变对治疗选择的影响 HER2扩增的临床价值
个体化免疫治疗进展
从80405看肿瘤部位对生存的影响
1.0 右侧原发 贝伐珠单抗 西妥昔单抗
HR(95%CI)(校正)
P(校正)
生存率
KRAS wt N=1025 所有患者 Cet
80%
100%
1. Neumann et al. Pathol Res Pract 2009; 2. Schirripa et al. Int J Cancer 2015; 3. Normanno et al. Ann Oncol 2015; 4. Koopman et al. Br J Cancer 2009; 5. De Roock et al. Lancet Oncol 2011; 6. Laurent-Puig et al. J Clin Oncol 2009 7. Naccarati. Mutagenesis 2012; 8. Roche. Data on file; 9. Guinney J et al, Nat Med. 2015 Nov;21(11);1350-6. 10. Schrag D et al, presented at 2016 ASCO Annual Meeting Abs 3505.
随机研究中>5,000患者的荟萃分析
KRAS WT
KRAS MT
RAS WT
RAS MT
58%
42%
47%
53%
增加个体化治疗的可能性 → 增加疗效
Sorich, et al. Ann Oncol 2015
RAS突变：EGFR抑制剂负向预测因子
亚组 西妥昔单抗 + FOLFOX4 n FOLFOX4 n ORR 比值比(95% CI) p-值 57.9 vs 28.6 3.33 (1.36–8.17) p=0.0084 37.0 vs 50.7 0.58 (0.31–1.08) p=0.0865 53.3 vs 43.8 1.50 (0.34–6.53) p=0.59 PFS 时间 HR(95% CI) p-值 PFS 时间 HR(95% CI) p-值 12.0 vs 5.8 0.53 (0.27–1.04) p=0.0615 5.6 vs 7.8 1.54 (1.04–2.29) p=0.0309 7.5 vs 7.4 0.77 (0.28–2.08) p=0.60 OS时间 HR(95% CI) p-值 OS时间 HR(95% CI) p-值 19.8 vs 17.8 0.94 (0.56–1.56) p=0.80 13.5 vs 17.8 1.29 (0.91–1.84) p=0.1573 18.4 vs 17.8 1.09 (0.44–2.68) p=0.86 ORR 比值比(95% CI) p-值
28.4 vs 20.2 0.69( 0.54–0.88) p=0.0024
16.4 vs 17.7 1.05 (0.86–1.28） p=0.64 18.2 vs 20.7 1.22 (0.69–2.16) p=0.50
66.3 vs 38.6 3.11 (2.03–4.78) p<0.0001
31.7 vs 36.0 0.85 (0.58–1.25) p=0.40 34.4 vs 35.5 1.02 (0.33–3.15) p=0.97
Sorich, et al. Ann Oncol 2015
Sridharan, et al. Oncology 2014
Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2014
BREAC研究
BRAF突变状态对抗EGFR抗体治疗的mCRC患者结局的临床影响 一项BREAC研究的分析(综合癌症基因组学的抗EGFR单抗生物标志物研究) 探索性队列 2008年9月-2010年5月 KRAS外显子2 WT或未知 mCRC FU/伊立替康/奥沙利铂治疗 失败后接受抗EGFRmAb (N=184) 超级缓解者 (CR, PR, 长期SD) 推导队列 2010年6月-2012年6月
Proportion surviving
0.8 0.6
Proportion surviving
0.8 0.6
0.4
0.2 0 0 5 10
OS
0.4
0.2 0
13.6
15 20
19.9
25 30
17.6
0 5 10 15 20 25
>27.7
30
Months
Ince et al. JNCI 2005;
12 13
59 61
117 146
NRAS
外显子 1 外显子 2 外显子 3 外显子 4
MEK
AKT ERK
MTOR Rictor
12 13
59 61
117 146
MTOR Raptor
生长因子基因转录 p70s6k
Adapted from Siena, et al. JNCI 2009
全RAS检测：突变患者比例进一步增加到53%
HR=0.41 (95% CI: 0.24–0.71) p=0.0008
1.0 0.8 0.6 0.4
K-Ras 野生型 (n=152, 67/85)
HR=0.44 (95% CI: 0.29–0.67) p=0.0001
Βιβλιοθήκη Baidu
0.2
0.0 0 1.0 5
PFS
5.5
10
0.2
0.0
9.3
15 20 25
0.4
0.2
31.2
0 0 12 24
32.0
36 48 时间(月) 60 72 84 96
Lenz, et al. ESMO 2014
欧盟药监局(EMA)发布的mCRC靶向药物的 适应症EGFR抑制剂适应症修改——基于RAS状态
2013年陆续修改EGFR抑制剂适应症：仅用于RAS野生型患者 2005年贝伐珠单抗在欧盟获许的适应症：可用于 ITT人群
80
100
HR(95%CI) 1.53 (1.13,2.08) 0.82 (0.69,0.96) 1.26 (0.98,1.63)
P(校正) Pint=0.005 P=0.01 P=0.08
*对生物学、化疗方案、既往辅助治疗、既往放疗、年龄、性别、伴随疾病、原发部位、肝转移进行校正 Venook A, et al. 2016 ASCO Abstract 3504.
右侧 中位 OS(月) 19.4 16.7
左侧 中位 OS(月) 33.3 36.0
0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 20 40 随访时间 (月) 左侧原发
1.55(1.32,1.82) 1.87(1.48,2.32)
<0.0001 <0.0001
60
80
1.0
BV
24.2
31.4
1.32(1.05,1.65)
目录
从KRAS到RAS突变的意义
BRAF突变对治疗选择的影响 HER2扩增的临床价值
个体化免疫治疗进展
结直肠癌中的BRAF突变
Ras Raf*
CRC中BRAF的突变率5%-20% 导致构成活化与细胞增殖 与KRAS突变无重叠 预后更差 单纯RAF抑制剂无效
MEK
有利于 西妥珠单抗/帕 妥珠单抗 EGFR抑制剂仅用于RAS WT mCRC
Sorich, et al. Ann Oncol 2015
研究
20020408 20050181 CRYSTAL OPUS PICCOLO PRIME 总结
N
213 593 460 167 148 548
N
184 486 397 136 103 440
ERK
存活
增殖
Normanno et al. Ann Oncol. 2015 Aug;26(8):1710-4.
BRAF检测：突变患者比例进一步增加到60%
随机研究中>5,000患者的荟萃分析
KRAS WT KRAS MT RAS/BRAF WT RAS/BRAF MT
58%
42%
40%
60%
接近7%mCRC存在BRAF 突变
0.01
生存率
0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 20
贝伐珠单抗 西妥昔单抗
OS差异显著达19.3月！
生物学 任何治疗OS和PFS Cet v. Bev OS Cet v. Bev OS 原发部位 Cet v. Bev；左侧 Cet v. Bev；右侧 左侧 右侧
40 60 随访时间 (月)
Months
CALGB 80405研究: 在RAS野生型患者中 应用贝伐珠单抗与EGFR抑制剂OS获益相当
1.0
0.8
贝伐珠单抗 + CT (n=256; 178个事件) 西妥昔单抗 + CT (n=270; 177个事件)
HR=0.9 (95% CI: 0.7–1.1) p=0.40
OS 预估
0.6
从CMS看肿瘤部位差异背后的分子事件
CMS1 MSI免疫性 14% MSI, CIMP高， 高突变性 BRAF突变 免疫渗透和活化 WNT和MYC活化 CMS2 典型性 37% SCNA高 CMS3 代谢性 13% KRAS突变 代谢紊乱 间质渗透，TGFB 活化，血管再生 CMS4 间叶细胞性 23% SCNA高
目录
从KRAS到RAS突变的意义
BRAF突变对治疗选择的影响 HER2扩增的临床价值
个体化免疫治疗进展
从KRAS到RAS： 目前临床遵循的mCRC分子标志物检测位点
EGF TGF- HB-EGF 上皮调节蛋白
EGFR (HER1)
RAS 突变
KRAS
外显子 1 外显子 2 外显子 3 外显子 4 RAS Src RAF PIP2 PTEN PIP3 PI3K
1
2
不有利于 西妥珠单抗/ 帕妥珠单抗
有利于 西妥珠单抗/帕 妥珠单抗
不论RAS状态：VEGF抑制剂均有获益
AVF2107g研究
Proportion progression-free Proportion progression-free
1.0 0.8 0.6 0.4
IFL + bevacizumab IFL + placebo K-Ras 突变型 (n=78, 34/44)
7.4
0 5 10
13.5
15 20 25
Months K-Ras 突变型 (n=78, 34/44)
HR=0.69 (95% CI: 0.37–1.3) p=0.25
1.0
Months
K-Ras 野生型 (n=152, 67/85)
HR=0.58 (95% CI: 0.34–0.99) p=0.04