杂质研究思路
原料药杂质研究思路和方法
原料药杂质研究思路和方法咱就说这原料药杂质研究啊，那可真是个大学问呢！就好像咱过日子，家里边儿总会有些边边角角的小零碎要收拾。
这原料药里的杂质不就是那些小零碎嘛！你想想看，原料药那可是要做成药去治病救人的呀。
要是杂质没研究清楚，那不就跟做饭盐放多了或者放少了一样，那做出来的药能靠谱吗？咱可不能让病人吃了不靠谱的药呀，那不是害人嘛！研究这原料药杂质，首先咱得搞清楚都有啥杂质。
这就好比你去一个新地方，得先知道那地方都有啥人啥景儿。
咱得用各种办法，把那些隐藏起来的杂质都给揪出来。
这可不是件容易事儿啊，得细心再细心。
然后呢，还得搞清楚这些杂质是咋来的。
是生产过程中不小心混进去的呀，还是原料药自己就带着的呀。
这就像你家里的灰尘，你得知道是从窗户缝里进来的，还是你自己从外面带回来的。
只有知道了来源，才能想办法去解决呀。
再说说这杂质的量，多了少了都不行。
就跟做菜放调料一样，多一点太咸，少一点没味。
咱得精确地去测量，看看这杂质到底有多少，是不是在安全范围内。
还有啊，这些杂质对原料药的性质和药效有没有影响呢？这可太重要啦！要是有影响，那可不得了，得赶紧想办法解决掉。
不然这药做出来，效果不好，那不就白瞎了嘛。
咱研究杂质的时候，就像是个侦探，一点点去寻找线索，去解开谜团。
有时候可能会遇到很难搞的杂质，就跟遇到一个狡猾的小偷一样，得费好大的劲儿才能抓住它。
你说要是不重视这原料药杂质研究，那后果得多严重啊！咱不能拿病人的生命开玩笑呀。
所以啊，咱得好好对待这个事儿，认真研究，把杂质都搞清楚，让原料药干干净净的，做出的药才能让人放心。
总之，原料药杂质研究可不是闹着玩的，这是关乎人命的大事儿。
咱得认真对待，不能马虎。
只有这样，咱才能做出安全有效的药，让病人能快快好起来呀！这就是我对原料药杂质研究的看法，大家觉得呢？。
CDE培训课件杂质研究及案例分析课程
限度实验：至少应关注和验证专属性、检测限、耐用性
充分的方法验证
专属性研究
原料药合成中间体、粗品等的分离度考察 原料药及其制剂的强制破坏实验 制剂的辅料干扰实验 杂质加入实验 和药典方法或经论证的其它方法进行比较 峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）
前提：被仿品的杂质已得到充分研究，安全性已得到
论证
仿制药杂质研究的特点
杂质对比研究结果分析
杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定 限度的新杂质；各杂质含量不超过被仿品
——试制品的杂质控制达到了研究目标 杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定
限度的新杂质；但已知杂质含量超过了被仿品 ——改进工艺，降低杂质含量
..\..\化学药品指导原则\化学药物杂质研究技术指导原则.pdf
例：盐酸帕罗西汀
F
O
O
N , HCl , 1/2H2O
O
EP、USP收载，列出7个已知杂质A-G
HPLC法：控制杂质A（去氟物）0.3％，其它单一杂 质0.1%，总杂质不得过0.5％
手性HPLC控制杂质D（对映异构体）不得过0.2％
以EP标准中的检验方法及限度为参考依据，进行必要的方法 验证
试制样品杂质检查结果符合EP标准要求，无超过鉴定限度的 其它杂质——达到研究目标
若杂质谱与EP标准一致，但杂质量超过限度要求——完善工 艺（精制：优化工艺参数；控制起始原料及中间体质量）
出现超过鉴定限度（0.1％）的新杂质——鉴定结构，分析原 因，修改完善工艺，降低杂质量至0.1％以下。
HPLC法实验结果
杂质达7％以上
方法的比较研究显示，TLC法不适于本品的有关物质检查
药物遗传毒性杂质研究思路
药物遗传毒性杂质研究思路2014年ICH M7的正式发布，标志ICH成员国对遗传毒性杂质的评估和控制初步达成共识。
ICH M7为遗传毒性杂质的鉴别、分类、定性和控制提供了实用框架。
本文主要从遗传毒性杂质的识别和判定、遗传毒性杂质分类、遗传毒性杂质限度控制方法及遗传毒性杂质控制策略四个方面介绍药品中遗传毒性杂质的研究思路。
遗传毒性杂质的识别和判定1警示结构单元是遗传毒性杂质识别的起点。
所谓警示结构单元是指一些具有与遗传物质发生化学反应能力的特殊结构单元，会诱导基因突变或者导致染色体重排或断裂，从而具有潜在的致癌风险。
具有警示结构单元，但并未经实验测试模型验证的杂质叫做潜在遗传毒性杂质。
EMA、FDA、ICH相关指导原则中将警示结构作为区分普通杂质和潜在遗传毒性杂质的主要标志。
细菌突变性试验是遗传毒性杂质判定的标准。
如果一个杂质具有“警示结构”,且该杂质的细菌突变试验（Ames试验）结果为阳性时，可以得出结论：该化合物具有致突变性，为遗传毒性杂质。
若Ames试验结果为阴性时，可以得出结论：该杂质不具有致突变性，不属于关注的遗传毒性杂质。
遗传毒性杂质分类2一般情况下，遗传毒性杂质具备警示结构单元、诱变性、致癌性三大特征，ICH M7根据诱变性和致癌性及其控制策略将杂质分为五类。
第一类：已知具有诱变致癌性，一般此类杂质研究较透彻，具有已知的杂质可接受限度，拟定控制标准不高于可接受限度；第二类：具有诱变性，但致癌效应未知，此类杂质控制不高于适当的可接受限度；第三类：具有警示结构，无诱变性数据，此类杂质可控制不超过可接受限度，或通过Ames试验检测细菌诱变性，若细菌诱变性结果为阳性则按照第二类控制，若为阴性，则按照普通杂质控制；第四类：具有警示结构，但无诱变性，按照普通杂质控制；第五类：无警示结构，按照普通杂质控制(具体见表1)本段所提到的“可接受限度”将在杂质限度控制方法部分详细阐述。
表1遗传毒性杂质的分类和控制方法遗传毒性杂质限度控制方法3遗传毒性杂质的限度控制方法主要包括以下5种:PDE法、TTC法、LTL法、含有多个遗传毒性杂质的限度控制方法及遗传毒性杂质的限度控制的特例。
ICHQ3导读：杂质研究
ICHQ3导读：杂质研究ICH Q3 是⼀个⾮常重要的章节，主题关于杂质研究，在⼯艺研究中恐怕也是被穷根究底熟读千遍的指南之⼀。
本篇作为ICH导读序列之⼀，仅对其进⾏笼统的概括，正如我们反复强调的'每⼀个指南都需要结合具体实例去深⼊学习'。
⼀、⾸先，我们来明确⼏个名词解释：1、杂质（Impurity）：存在于新原料药中，但其化学结构与新原料药不⼀样的任何⼀种成分。
新药制剂中除了原料药或赋形剂以外的任何其他成分。
杂质可分为下列类型：（1）有机杂质（与⼯艺和药物结构有关的）有机杂质可能会在新原料药的⽣产过程和/或储存期间有所增加。
这些杂质可能是结构已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者⾮挥发性的。
包括：起始物、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂（2）⽆机杂质⽆机杂质可能来源于⽣产过程，它们通常是已知的和结构已鉴定的，包括：试剂、配位体、催化剂重⾦属或其他残留⾦属⽆机盐其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）（3）残留溶剂溶剂是在新原料药合成过程中⽤于制备溶液或混悬液的有机或⽆机液体，由于他们⼀般具有已知毒性，故较易选择控制⽅法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。
（4）不包括在本⽂件中的杂质为：外源性污染物：不应该存在于新原料药中，可以⽤GMP来控制的；多晶型；对映异构体杂质。
2、杂质的限度（1）报告限度（reportingthreshold）：为⼀限度，⾼于此限度的杂质需报告其含量。
即Q2B中的“报告⽔平”（reportinglevel）。
（2）鉴定限度（Identified threshold）:为⼀限度，⾼于此限度的杂质需鉴定其结构。
（3）界定限度（Qualificatedthreshold）：为⼀限度，⾼于此限度的降解产物需界定其安全性。
***报告限、鉴定限和界定限的异同之处：相同：都是表⽰杂质限量的数据。
不同：（1）对应的本质不⼀样，报告限的含义是需要报告超限杂质的含量以及总杂含量，鉴定限的含义是需要鉴定超限杂质的结构，界定限的含义是需要界定超限杂质的安全性。
有关物质研究思路
原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂、降解产生 的溶剂
精品..
杂质分类
分类依据 来源 毒性
备注 工艺杂质 降解杂质、聚合物及异构体等。 从反应物及试剂中混入的杂质 毒性杂质 普通杂质
精品..
有关物质研究思路-工艺杂质
工艺杂质指的是药品在制备工艺过程中引 入的杂质，它包括没有反应完全的反应物、反 应过程中所生成的中间体及副产物、反应过程 中所使用的试剂及催化剂等。
此类杂质的结构较明确，可以通过合成工 艺路线进行分析，确定可能引入的杂质，以及 可能发生副反应产生的杂质等。
注：对于原料药中已控制的工艺杂质，且 该工艺杂质在制剂生产和稳定性过程中不再增 加，则在制剂中无需对该杂质进行控制。
精品..
有关物质研究思路-降解杂质
降解产物指的是药品在生产和贮藏过程中发生化 学变化而产生的杂质，如发生水解、氧化、开环等 反应，降解产物主要与药物的结构特征密切相关。 此类杂质可以通过下面的途径进行分析： ➢ 根据药物的结构特征，对可能产生的降解杂质进行 分析。例如，结构中含有酯基的药物容易发生水解、 结构中含有羧基和氨基的药物容易发生酰化反应生 成内酰胺结构等。
有机杂质的检测方法包括化学法、光谱法、色谱法 等，根据药物结构及降解产物的不同采用不同的检测方 法。通过合适的分析技术将不同结构的杂质进行分离、 检测，从而达到对杂质的有效控制。
在质量标准中，目前普遍采用的杂质检测方法主要 为高效液相色谱法（HPLC）、薄层色谱法(TLC)、气相 色谱法(GC)和毛细管电泳法（CE）。应根据药物及杂质 的理化性质、化学结构、杂质的控制要求等确定适宜的 检测方法。由于各种分析方法均具有一定的局限性，因 此在进行杂质分析时，应注意不同原理的分析方法间的 相互补充与验证，如HPLC与TLC及HPLC与CE的互相补 充 ， 反 相 HPLC 系 统 与 正 相 HPLC 系 统 的 相 互 补 充 ， HPLC不同检测器检测结果的相互补充等。
药物中杂质去除思路研究
药物中杂质去除思路研究
摘要
本文探讨从药物中去除杂质的技术思路。
近年来，精细化工厂、药物
制造及其他生物制品行业的需求不断增加，而有机和无机杂质对于药物的
纯度有着重要的影响。
本文将重点介绍从药物中去除杂质的技术方法，主
要包括物理法、化学法和生物学法等。
关键词：药物杂质；物理法；化学法；生物学法
1绪论
随着世界范围内抗菌药物的使用不断增加，药物纯度越来越受到重视。
在药物生产过程中，往往会出现有机物、无机物、辅助原料等杂质，这些
杂质会降低药物的纯度，进而影响药物的质量和安全性。
因此，从药物中
去除杂质显得尤为重要。
2技术思路
2.1物理法
物理法是药物中去除杂质的常用技术方法。
其中包括萃取、蒸馏、萃
取再蒸馏、细胞培养、粒子分离、离心分离、活性炭吸附、冷冻、乳化等
技术。
萃取和蒸馏是最常用的物理法，两者可以相结合，大大提高药物杂质
的去除效率。
蒸馏是一种分离和纯化技术，可以有效去除杂质。
萃取是一
种分离技术，可以分离出杂质和药物的混合溶液中的活性成分，从而产生
纯化的药物。
化学药物复方制剂杂质来源归属研究的基本思路
化学药物复方制剂杂质来源归属研究的基本思路审评四部张玉琥化学药物复方制剂在药品注册申请中已占有相当比例。
复方制剂由2种或2种以上药物组成，其杂质包括各原料药中带入的杂质，各药物在制剂制备过程和贮藏期间产生的降解产物，以及各药物之间、药物与辅料之间可能的相互作用产生的降解产物。
由于复方制剂所含杂质数目多，来源具有多样性，使其杂质研究工作较单方制剂更为复杂。
复方制剂杂质研究工作中需要采用适当的方法，分析确定各杂质的来源，对其进行定性研究和归属，因为杂质限度的确定必须以明确的归属为基础。
比如对于毒性杂质，需明确归属才能严格控制，制定合理的限度。
即使对于微量的未知杂质，由于来源于不同主药，其可接受的限量可能不同，一般也应确定其来源，除非杂质的量小于制剂中含量最小药物可接受的未知杂质限量。
因此，复方制剂杂质的来源归属是杂质研究首先要解决的问题之一。
从目前国内药品注册申请人提供的复方制剂杂质（有关物质）研究资料来看，一般只是采用HPLC法对杂质进行分离后，简单地用面积归一化法或自身对照法（与各主药峰面积之和或某一主药峰面积进行对照）对杂质总量进行考察。
所进行的研究工作不够深入，确定的杂质限度缺乏充分依据，杂质来源归属研究亦未得到应有的重视。
杂质研究方面的问题也是复方制剂审评中要求补充资料的主要问题之一。
下面简单介绍复方制剂杂质来源归属研究的基本思路，供注册申请人进行有关研发工作时参考。
复方制剂杂质来源归属研究，首先需要通过对原料药化学结构、理化性质、稳定性等的分析，初步预测复方制剂中可能存在的降解产物（杂质的分析预测），然后通过进一步的试验，对杂质来源进行归属。
一、杂质的分析预测复方制剂中杂质来源之一是由原料药制备过程引入的杂质（如残留的反应原料、中间体、副反应产物等），这部分杂质由于在原料药质量标准中已有相应的控制方法，故不是制剂杂质研究的重点关注对象。
制剂中需重点关注的杂质是降解产物。
通过对组成复方制剂各原料药化学结构、理化性质、稳定性等的分析，可初步预测复方制剂中可能存在的降解产物。
化学药物复方制剂杂质研究的特点及基本思路
一、概述化学药物复方制剂是由多种化学药物混合而成的药物制剂，其复杂的成分和结构使其研究面临着诸多挑战。
其中，对于其杂质的研究尤为重要。
本文将从化学药物复方制剂杂质研究的特点及基本思路展开论述。
二、特点1. 多成分复杂结构化学药物复方制剂通常由多种化学药物混合而成，其成分繁多，而且每种成分均具有复杂的结构。
这使得对其杂质的研究十分复杂和困难。
2. 杂质类型多样化学药物复方制剂所含的化学药物众多，其杂质类型也十分多样化，包括有机杂质、无机杂质、微生物杂质等。
杂质的种类繁多，给其研究带来了不小的难度。
3. 稳定性差由于化学药物复方制剂的成分众多，每种成分的稳定性差异较大，因此制剂的稳定性也相对较差。
这进一步增加了对其杂质的研究难度。
三、基本思路1. 成分分析对于化学药物复方制剂的成分进行详细的分析。
这部分工作可以通过质谱分析、色谱分析等手段来完成。
2. 杂质鉴定在了解复方制剂的成分后，重点是对其中的杂质进行鉴定和分析。
这需要运用化学分析、光谱分析等手段，对各种可能存在的杂质进行鉴定和分析。
3. 杂质控制根据对杂质的研究分析结果，对其进行控制和管理。
这一步是整个研究的重点和目的，通过对杂质的控制和管理，确保化学药物复方制剂的质量和安全性。
四、结论化学药物复方制剂的杂质研究是一项复杂而重要的工作。
其特点主要体现在多成分复杂结构、杂质类型多样和稳定性差。
基本思路包括成分分析、杂质鉴定和杂质控制三个主要步骤。
通过对其杂质的研究分析和控制，可以保证化学药物复方制剂的质量和安全性，对于药品的研发和生产具有重要意义。
化学药物复方制剂是现代医学中非常重要的一部分，因为它们往往能够综合利用多种药物成分，从而产生协同效应，提高治疗效果。
然而，由于其复杂的成分和结构，这类制剂的杂质研究成为一个非常具有挑战性的课题。
以下将进一步探讨化学药物复方制剂杂质研究的特点和基本思路。
五、特点的进一步分析1. 相互作用复杂化学药物复方制剂中的各种成分之间可能存在相互作用，这种相互作用可能会导致新的杂质生成，或者影响原有杂质的形成和转化。
仿制药研发中杂质研究思路的思考
仿制药研发中杂质研究思路的思考摘要】从目前的仿制药注册申报情况看，研究者尚未全面准确把握杂质研究的系统性、阶段性和针对性要求，杂质研究水平距离药品技术审评要求呈现出相对滞后的态势。
杂质研究的相对滞后不仅成为公众安全用药的隐患，而且越来越成为制约我国药品走向世界的瓶颈因素，需引起我们的深刻思考。
【关键词】仿制药；研发；杂质[ 中图分类号 ]R2[ 文献标号 ]A[ 文章编号 ]2095-7165（2018）23-0347-02引言;近年来随着医药市场潜力开发，医疗健康需求提升，我国仿制药市场规模不断增大，仿制药企业发展迅速。
然而当前还存在仿制药低水平重复生产、自主研发能力不足、低价恶性竞争，与外企或合资药企相比竞争力明显不足等重重发展困境。
通过对印度仿制药发展分析和知名药企的先进经验借鉴，为我国仿制药发展提出可行性建议。
1 质量标准中制订有关物质检查项的原则药品研发时均需进行有关物质研究 ( 除非主成分为无机物 )，根据研究结果酌情制订质量标准。
1.1原料药质量标准即便该原料药稳定性良好，在效期内杂质无任何增加或变化，质量标准中也应制订有关物质检查项。
1.2制剂质量标准研发时应研究“原料药制成 0 d 制剂”和“0 d制剂在效期内流通 ( 或经加速试验)”这两个环节的杂质变化情况。
只要一个环节有变化 ( 通常为增加 )，质量标准中就需拟定有关物质检查项；而当均未有变化时，则可不拟定，因制剂质量标准仅关注降解、变化杂质，原料药中的工艺杂质由于已在原料药质量标准中予以控制，故制剂可不再要求。
对于注射剂，经研究即便杂质无变化，但为提高此种剂型临床使用的安全性，故建议质量标准中仍旧拟定，且指标可较原料药有所放宽。
2 杂质研究的重要地位人们对杂质(impurities/related compounds/degradants)的认识是在防病治病的实践中逐步积累起来的，由青霉素引发致命性过敏反应，即引发了人们对产品中杂质的高度关注。
杂质研究思路及控制与去除策略-罗海荣
➢杂质限度的确定
✓直接采用被仿品质量标准中限度
前提 －被仿品质量标准中杂质控制方法规范、完善 －被仿品质量标准中检测方法适用于试制样品 －试制样品杂质水平不超过被仿品 （杂质种类、杂质含量）
✓以被仿制药品质量标准中的方法及限度为基础，增加对 单一杂质的控制
前提 －被仿品质量标准中杂质控制方法规范、完善 －被仿品质量标准中检测方法适用于试制样品 －试制样品杂质水平不超过被仿品
13
➢从工艺分析杂质的来源：
对原料药在合成、精制和贮存过程中可能产生的（包括实 际存在的和潜在的杂质进行分析）
➢起始原料中引入 ➢合成中未反应完全的反应物 ➢中间体 ➢副产物：工艺研究中需密切关注从哪一步引入 ➢副产物的相关物质：进一步反应产物
➢降解产物
➢…
14
工艺杂质分析：
--起始物料4-氰基吡啶引入的杂质 --水解反应步骤产生的杂质 --缩合反应步骤产生的杂质 降解杂质分析：
本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效， 但影响药物的科学管理的物质；
5
➢杂质定义/分类/来源：
2、分类：
✓ 有机杂质（通称为“相关物质”）
包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或 未知的。化学结构与活性成分的分子式类似或具渊源关系
反应起始物、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂等
化学原料药杂质研究与控制策略
2013-09-03
1
主要内容
一、 概述 二、 杂质研究的基本思路 三、基于QbD方法学对杂质控制策略
2
一、 概述
➢ 仿制药
1、定义：仿制国内已批准上市的已有的国家标准的 药品（即注册分类6的药品）；
2、广义：仿制国外已批准上市但国内尚未上市的药 品（即注册分类3的药品）；
化学药品杂质谱研究及控制
如果主药以及各降解产物的色谱行为相 差较大，可以选择两种或两种以上的色谱 条件分别检查不同的降解产物，并分别对 这些色谱条件进行详细完整的方法学验证， 在测定条件方面，应该保证主药在检测 波长条件下与各降解产物均能较好分离， 并具有较好的检出限和定量限。
4、杂质谱分析方法验证
指导原则
药品质量标准分析方法验证 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导 原则 药物稳定性试验指导原则 缓释、控释制剂指导原则 微囊、微球与脂质体制剂指导原则 细菌内毒素检查法应用指导原则
3、杂质谱研究检查方法
检测波长的选择 a. 对产品中可能存在的杂质（合成原料、中间体、副产物 以及降解产物）的紫外吸收特性进行研究。 --- 已知杂质的紫外吸收特性可采用对其流动相溶液直接 进行扫描的方法考察; --- 未知杂质（如未知降解产物等）可通过二极管阵列检 测器考察其紫外吸收情况。 b. 根据各主要杂质及主成分的紫外吸收特性，选取响应 值基本一致的波长作为有关物质的检测波长。 若对不同杂质难于找到均适宜的检测波长： ---- 可选择在不同波长下分别测定， ---- 或采用加校正因子的主成分自身对照法。
在此研究或调研的基础上: ---- 对稳定性较差或在生产制备过程中容易降解的主药成分采 用恰当的方法进行重点研究和检查，并对杂质峰进行必要的归属。 如处方中的对乙酰氨基酚在制粒过程中容易降解，产生有毒 性的对氨基酚，所以应该对已知降解产物――对氨基酚的检查作 为已知杂质严格的控制。 ---- 对处方中较稳定成分的杂质可视研究结果不作为重点检查 对象。 如处方中的愈创木酚甘油醚（该成分非常稳定，在制剂的生 产和储存条件下一般不降解）一般可不要求质量标准中对其杂质 进行检查。
药物晶型 • 物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变， 致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有 两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象 (polymorphism)。 降解产物degradation product • 有机化合物在辐照或化学试剂作用下引起分解或产生化学反应，形成较小分 子的过程称为降解，降解生成的物质称为降解产物。 前体药物（prodrug） 也称前药、药物前体、前驱药物等，是指经过生物体内转化后才具有药理作 用的化合物。前体药物本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为 有活性的物质，这一过程的目的在于增加药物的生物利用度，加强靶向性， 降低药物的毒性和副作用。目前前体药物分为两大类：载体前体药物 (carrier-prodrug)和生物前体(bioprecursor)。此外农药中也有许多前体药 物。
杂质分离鉴定研究
杂质分离鉴定研究在杂质分离鉴定研究中，首先需要进行混合物的预处理。
这包括样品的收集、研磨、溶解等步骤，以确保样品的均匀性和可分析性。
然后，根据混合物的性质和所要鉴定的杂质种类，选择合适的分离方法。
常见的杂质分离方法包括物理分离和化学分离。
在物理分离中，可以利用重力、过滤、离心等原理对混合物进行分离。
例如，通过沉淀、过滤或离心来分离固体杂质。
在化学分离中，可以利用化学反应或物理特性差异对混合物进行分离。
例如，通过酸碱中和反应、沉淀反应、溶解度差异等来分离杂质。
此外，还可以使用高效液相色谱、气相色谱、电泳等特殊的分离方法。
分离完成后，需要对分离得到的杂质进行鉴定。
鉴定方法可以通过化学分析、物理性质测试、光谱技术等进行。
化学分析可以通过反应物的性质、化学方法和分析仪器进行分析。
例如，通过比色法、滴定法、电位法等对杂质进行定性或定量分析。
物理性质测试可以通过杂质的密度、熔点、沸点、溶解度等进行鉴定。
光谱技术可以通过红外光谱、紫外光谱、质谱等进行鉴定。
杂质分离鉴定研究的意义在于解决实际中的混合物问题。
例如，杂质的分离鉴定可以帮助药品和食品行业提高产品质量，确保安全性和有效性。
在环境监测中，杂质的分离鉴定可以帮助监测水源、大气等中的有毒物质和污染物，保护环境的健康。
此外，杂质的分离鉴定也对科学研究有重要影响，可以帮助科学家们研究新物质的性质和功能。
总之，杂质分离鉴定研究是一项综合性的科学研究，对于实验室分析和质量控制具有重要意义。
通过一系列的分离方法和鉴定技术，可以将混合物中的杂质分离出来，并对其进行鉴定。
这项研究在药品制造、食品加工、环境监测等领域起到重要作用，推动了相关行业的发展。
同时，杂质分离鉴定的研究也为科学研究提供了重要的实验基础。
复方制剂的杂质研究思路
复方制剂含有两种或两种以上药物，涉及的杂质来源及种类等复杂多样，致使其杂质研究较单方制剂要复杂得多，该部分的审评也是该类药物审评的重点和难点，同时也是经常需以补充资料的形式完善药物质量研究的问题之一。
对于复方制剂的杂质研究，已公布的杂质研究技术指导原则中未予具体涉及。
为了对复方制剂杂质研究做出恰当的评价，提高相关品种的审评质量，引导研发水平的进一步提高，药审中心在调研分析国内外相关研究工作现状、复方制剂杂质研究特点等的基础上，初步对化学药物复方制剂杂质研究的基本思路进行了梳理，并作为共性问题上网与药品研发及申报单位进行交流，以进一步收集信息，完善对复方制剂杂质研究方面的认识。
拟讨论的重点问题：1、已发布的杂质研究技术指导原则在药品实际研发工作中的应用情况。
2、附件中关于复方制剂杂质研究的基本思路的科学性及可行性。
3、对复方制剂杂质研究基本思路的进一步修订完善建议。
4、复方制剂杂质研究相对于原料药及单方制剂，重点是进行杂质来源归属研究，并在此基础上制定检查方法及相关限度。
目前实际工作中在杂质来源归属研究方面存在的主要困难和解决措施。
附件：化学药物复方制剂杂质研究的思路（讨论稿）一、前言目前复方制剂在药品注册申请中已占有相当比例。
复方制剂含有两种或两种以上药物，涉及的杂质来源及种类等复杂多样，致使其杂质研究亦较单方制剂要复杂得多，该部分的审评也是该类药物审评的重点和难点，同时也是经常需以补充资料的形式完善药物质量研究的问题之一。
为了对复方制剂杂质研究做出恰当的评价，提高相关品种的审评质量，引导研发水平的进一步提高，药审中心在调研分析国内外相关研究工作现状、复方制剂杂质研究特点等的基础上，提出以下化学药物复方制剂杂质研究的基本思路，供进一步讨论。
复方制剂的杂质研究是以原料药及单方制剂的杂质研究工作为基础的，原料药和单方制剂杂质研究工作的相关要求也适用于复方制剂。
SFDA已公布了《化学药物杂质研究技术指导原则》，该指导原则中的一般研究原则和要求同样也适用于复方制剂。
仿制药杂质研究思路综述
【综述如下】杂质研究思路：第1步.按照既有质量标准中的色谱条件检测既有质量标准中罗列的所有杂质很多人认为这一步很重要，所以为了分离和研究“既有质量标准中罗列的所有杂质”做了大量工作，其实都是无用功与徒劳。
可如下进行：●第1种选择：由于本研究遵循既有质量标准的色谱条件，已可完全重现出既有质量标准的色谱性能，故可分离检出质量标准中所列的所有杂质，无需再验证；●第2种选择：对既有质量标准中的色谱条件进行微调（总之、变慢！），由此更可分离检出质量标准中所列的所有杂质，故无需再验证；●第3种选择：仅验证既有质量标准中与主成分最难分离的那个杂质（1或2个），只要该杂质与主成分峰彻底分离，其他杂质肯定与主成分峰分离；至于杂质间相互未能分离，只要检测以下各样品的杂质谱时均未检出，即可无需再研究。
第2步.按照既有质量标准中的色谱条件检测原研制剂，获得原研制剂杂质谱。
第3步.按照既有质量标准中的色谱条件检测仿制原料药，获得仿制原料药杂质谱。
（但前提是：该色谱条件应可分离出自身原料药合成的各中间体。
如5步、则5个中间体杂质，这就是所谓的“正向分析”。
如分不开，可进行略微调整，调整方式与“上述的第2种选择”完全一致）第4步.按照既有质量标准中的色谱条件检测仿制制剂，获得仿制制剂杂质谱。
针对2-4步测得的杂质谱的控制要求，具体如下：(1) 针对仿制制剂与原研制剂共有的降解杂质：仿制制剂降解速度不得大于原研制剂，由此效期才能不短于原研制剂（一般此类杂质临近效期时含量均会超出制剂鉴定限、如0.2%）。
(2) 针对仿制制剂与原研制剂共有的、含量不增加杂质（通常为原料药中的合成工艺杂质或反应试剂）：●当原研制剂中该杂质含量大于制剂鉴定限时（如0.8%），仿制制剂中该杂质含量不大于原研制剂即可，因杂质在该含量下、原研制剂临床已使用多年亦无妨。
●当原研制剂中该杂质含量小于制剂鉴定限时（如0.12%），仿制制剂中该杂质含量可大于原研制剂（如0.16%），但必须小于制剂鉴定限。
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原料药的杂质限度
制剂的杂质Leabharlann 度• 报告限度（Reporting Threshold）：超出 此限度的杂质均应在检测报告中报告，并 应报告具体的检测数据。 • 鉴定限度（Identification Threshold）： 超出此限度的杂质均应进行定性分析，确 定其化学结构。 • 质控限度（Qualification Threshold）： 质量标准中一般允许的杂质限度，如制订 的限度高于此限度，则应有充分的依据。
杂质限度研究可以采用下 面三种方法:
• 第一，对比分析法 • 第二，科学文献和主要代谢物法 • 第三，遗传毒性研究法
杂质合理控制的基本原则就是考虑其安全因素。 如果满足以下一点或几点要求，某杂质基本可认为 得到合理控制： • ----当实测水平和拟接受的杂质标准没有超过FDA 已批同类药品的杂质水平 • ----当杂质本身就是原料药的主要代谢物 • ----当实测水平和拟接受的杂质标准得到科学文献 的充分论证 • ----当实测水平和拟接受的杂质标准未超过体内遗 传毒性研究的杂质水平
专注之五.检测方法的规范性验证
• 专属性：指在一些可能存在的组分，如杂质、残存中间体、
降解物、基质等存在时，对被分析物准确可靠测定的能力。
• 灵敏度：试样中能被检测（或定量）的最低量
---通常用检测限及定量限表征 ---直观评价、信噪比、响应值的标准差和斜率获得。
• 精密度：在规定的测试条件下，同一个均匀样品经多次取
• 线性：在设计范围内，检测响应值与待测物质量之间成正
比例关系的程度。 低浓度或量的区间
• 范围：检测方法能达到一定精密度、准确度和线性的高、
－范围应在规定限度的±20%间或定量限至限度的+20%间，若含量测定和 杂质检查同用一套色谱系统，则线性范围应为杂质限度的-20%至含量 限度（上限）的+20%间
样测定所得结果之间的接近程度
---重复性(在相同条件下由同一分析人员测定所得结果的精密度) ---中间精密度(在同一实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备测定 结果的精密度) ---重现性(在不同实验室由不同分析人员测定结果的精密度)
• 准确度：测定结果与真实值或参考值接近程度。
---已知杂质：回收率（根据精密度、专属性、线性）推断 ---未知杂质：与另一成熟方法比对、根据质量平衡原理结合含量等结果进 行粗略判定，必要时研究几种不同色谱条件甚至不同测定原理的方法进 行比较选用
• 问题：若盲目地将主药的最大吸收波长确定为检测波长，则
杂质在此波长下的吸收可能偏低，某些杂质甚至无吸收，这样 会造成对杂质含量的低估甚至漏检，从而不能反映产品的真实 质量。
正确的做法：
• (a)对产品中可能存在的杂质（合成原料、中间体、 副产物以及降解产物）的紫外吸收特性进行研究。
---已知杂质的紫外吸收特性可采用对其流动相溶液直接进行 扫描的方法考察; ---未知杂质（如未知降解产物等）可通过二极管阵列检测器 考察其紫外吸收情况。
• 概述：主要说明杂质研究的主要内容及其重要 性，说明起草本指导原则的指导思想，明确其 适用范围。 • 杂质的分类：简要叙述杂质的种类。 • 分析方法：主要说明分析方法验证中的注意事 项，并分析几种常用定量方式及适用范围。 • 杂质检测的数据积累：强调在研究中数据积累 的重要性，并对数据的报告提出规范化的要求。 • 杂质限度的确定：明确提出确定杂质限度时需 要考虑的三个重要因素，并就限度确定提出具 体要求。 • 杂质研究的阶段性：简要说明在临床研究申请 阶段和上市生产申请阶段，杂质研究中需解决 的问题。 • 结语：主要总结本指导原则的一些重要观点。
《化学药物杂质研究的技术指导原则》
本指导原则的特点和指导思想：
• 为杂质研究提供基本的思路和方法，而不是对杂质研 究作出硬性的机械要求。 • 具有指导作用，具备先进性和前瞻性，方法学要求尽 量与国际发达国家和组织的指导原则一致。
• 不完全照搬国外的指导原则，在充分考虑药品的安全 与质量可控前提下，以我国药品研发的实际情况为本 指导原则制订的基础。
药物杂质研究的基本 思路及案例分析
主要内容
• 一.概述 • 二.国内外对药物杂质研究的相 关技术要求 • 三.杂质研究的基本思路
一.概述
• 1.杂质定义、分类及来源 • 2.杂质研究的重要性 • 3.目前杂质研究存在的主要问题
1.杂质定义、分类及来源
杂质定义—任何影响药物纯度的物质
• 1)有毒副作用的物质 • 2)本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗 效的物质 • 3)本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和 疗效，但影响药物的科学管理的物质
2)非特定杂质(Unspecified Impurities) • 指在质量标准中未单独列出，而仅采用一个通用 的限度进行控制的一系列杂质，其在药品中出现 的种类与几率并不固定。 由于非特定杂质的不确定性，因此，在药品的临 床前与临床研究中，很难对这些杂质的安全性进 行评价 • ICH的指导原则对其限度做了明确的规定 ----在原料药质量标准中任一单个非特定杂质的限 度不得过鉴定限度 ----在制剂的质量标准中仅控制降解产物，在制剂 质量标准中任一单个非特定降解产物的限度不得 过鉴定限度
-----极性大的化合物可能被掩盖；极性小的化合物难以 被洗脱，甚至保留在柱上 ----无紫外吸收或检测波长处吸收相差较大的多种化合 物，有时在单一检测波长处不能检出
• 梯度洗脱－杂质研究中值得借鉴的手段 有效检出极性相差悬殊的系列杂质 验证等度洗脱法对各类杂质的检出能力
专注之四.注意多种方法联用
杂质分类：有机杂质、无机杂质、残 留溶剂
• 有机杂质—包括工艺中引入的杂质和降解产物等， 可能是已知的或未知的。化学结构与活性成分的 分子式类似或具渊源关系，通常称为有关物质。 • 无机杂质—原料药及制剂生产或传递过程中产生 的杂质，通常是已知的。 • 残留溶剂—原料药及制剂生产过程中使用的有机 溶剂，一般具有已知毒性。
2.杂质分析方法的研究
• 根据主成分及杂质的理化性质、化学结构、 杂质的控制要求，采用适当手段将杂质的信 号放大，易于辨认和定量。 • 化合物结构特征、理化性质、剂型特征、工 艺过程、标准要素、…… • 综合设计、严谨研究、规范验证。 • 专属、灵敏、准确、简捷。 • 分析方法各有局限，注意不同原理分析方法 间的相互补充和验证。
2.杂质研究的重要性
3.目前杂质研究存在的主要问题
• 研究基础薄弱 • 杂质来源不清 • 杂质检查方法缺乏针对性
杂质的种类和数量不清，无法判断检查方法的全面性和可行性科 学的杂质研究，不清楚杂质的来源、产生或引入过程、降解途径 不知控制何种杂质以及为何控制，缺乏安全性数据的支持 无法判断与被仿制药是否一致
仿制药杂质的研究思路
• 特点:主要是采用桥接的研究思路,通过质量一
致性的确认，桥接已上市药品的安全有效性结 果 研究基础：拟仿产品的相关信息（质量标准、 实测结果等为研究工作的重要参考） 研究目标：杂质水平不超过拟仿产品
• 基本考虑
结合杂质研究指导原则要求、拟仿产品的信息 开展研究工作
杂质研究的主要内容
三.杂质研究的基本思路
创新药杂质研究的思路
• 药学研究 ---杂质的预测,鉴定 ---分析方法的建立 ---数据的积累 • 安全性研究 ---对毒理学和临床用样品中杂质毒性的评估, 为最终产品中杂质限度的确定提供安全性依据
创新药杂质研究的一般过程
• 1)原料药合成工艺路线和制剂处方的研究和确 定; • 2)根据合成路线分析杂质的类型,初步确定杂质 的结构; • 3)建立分析方法,进行系统,规范的方法学验证; • 4)确定毒理学研究用样品的批次,进行毒理学研 究; • 5)根据早期研究的结果确定初步的限度; • 6)确定临床研究用样品的批次,进行临床研究;
专注之一.方法的合理性
• 色谱方法（HPLC、TLC、GC） HPLC：杂质是否有UV吸收(检测器的选择)、溶 液是否稳定、方法本身是否引起药物降解等 TLC：固定相的选择、显色方式（UV吸收的差 异、显色剂灵敏度的差异）、溶液是否稳定性、 薄层固定相是否会引起药物的降解等
专注之二.测定值是否真实反 映杂质的含量
• 杂质检查结果难于评价
需要提高杂质研究水平，包括杂质检查方法和 验证水平
二.国内外对药物杂质研 究的相关技术要求
有机杂质: 1)特定杂质(Specified Impurities) • 指在质量标准中分别规定了明确的限度，并单独 进行控制的杂质。包括: ----结构已知的杂质 ----结构未知的杂质 对于结构未知的杂质，为便于在标准中进行指认， 一般采用代号（如未知杂质A等）或合适的定性 分析指标（如相对保留时间为0.8的杂质）加以 区分
• 进行杂质谱的分析 • 建立合适的分析方法 • 确定合理的限度要求
1.杂质谱的分析
• (1)分析起始原料中可能存在的杂质 • (2)分析合成过程中副反应引入的杂质 • (3)分析合成过程中产生的降解产物
通过对药物中的不稳定基团和活泼基团进行分析,可以初步推 测药物的降解途径和降解产物。如: 不稳定结构: ---酯键(包括内酯)、---酰胺键(包括内酰胺)、---季铵键 活泼基团: ---酚羟基、---噻吩基、---吡啶基、---醛基
• (b)根据各主要杂质及主成分的紫外吸收特性，选 取响应值基本一致的波长作为有关物质的检测波长。
若对不同杂质难于找到均适宜的检测波长： ----可选择在不同波长下分别测定， ----或采用加校正因子的主成分自身对照法。
专注之三.建立的方法是否可有 效检出所有杂质
• 如:HPLC洗脱方法的选择---等度洗脱、 梯度洗脱
• 7)临床研究期间,进一步优化工艺,减少杂 质的量;积累多批大规模样品的试验数据; 对于高于鉴定限度的杂质进行结构确证; 专注可能因杂质引发的不良反应; • 8)综合药学,药理毒理和临床研究的结果 制订合理的杂质限度;完善质量标准; • 9)上市后,如需要进行工艺变更,需对因工 艺变更产生的新杂质进行毒理学研究的 桥接试验.