地中海贫血(全)

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HbH病（中间型）
发病机理
• 3个肽链基因缺失或缺陷，仅有少量 链合成。 • 胎儿期少量链与 链形成HbF ( 2 2 ) ，故能存活至出生。 • 出生后随年龄增长，链合成迅速增加，由于链合成不足，
仅有少量的HbA(2 2), 过剩的链聚合成HbH(4).
• HbH与氧亲和力高，失去运氧功能，导致组织缺氧。 • HbH结构不稳定，易变性形成包涵体，红细胞变僵硬，变
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实验室检查
• 血象：小细胞低色素贫血，网织红细胞升高 • 骨髓象：增生性贫血骨髓象 • 红细胞渗透脆性降低 • Heinz小体（变性珠蛋白小体）（+）
异丙醇试验（+）。 • Hb电泳：
初生： Hb Bart’s约25%， HbH很少 随年龄增长： Hb Bart’s ， HbH 。 年长儿： Hb Bart’s 微量， HbH 0.024~0.44
埃及、苏丹和索马里北部 亚洲：中东国家（沙特阿拉伯、伊朗、伊拉克）、中
国、东南亚各国（印度、巴基斯坦、泰国、印度尼西 亚、马来西亚等）。 中国：长江以南省份，尤其以广东、广西、海南、四 川、云南、台湾等省份为多发。
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不同种族的人群中地中海贫血基因频率及发病 率：
§ 在意大利卡拉布里奇地区、西西里岛人群中，-地中海
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Percent of globin chains present
100
80 60
40
20
0
- 6m
-3m
Birth
Relativ3em rates of synth6emsis of different globin chains
during embryonic,
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标准型地中海贫血（Standard thalassemia)
1940年，美国血液学家Wintrobe报道Cooley贫血患者的 家族中存在轻型地中海贫血的患者，指出地中海贫血系 常染色体不完全性显性遗传，有纯合子与杂合子之分。
在我国，长期以来多数学者一直将海洋性贫血的原文 Thalassemia译为“地中海贫血”.
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三、地中海贫血的分布
地中海沿岸国家：如意大利、希腊、塞浦路斯。 非洲：主要在北非国家，阿尔及利亚及利比亚北部、
形能力差，不能通过脾窦，致红细胞寿命缩短，发生溶血 性贫血。
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临床表现
• 出生时一般无明显症状，肝脾不肿大，但红细胞形态 异常.
• 多在婴儿期以后出现溶血性贫血，一般为轻~中度贫 血，肝、脾肿大，以脾大为主。
• 可出现黄疸，胆结石。 • 继发感染或服用氧化性药物可使溶血性贫血加重。 • 年龄较大患者可以出现类似 -地贫的特殊面容。
出生后
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五、地中海贫血的分型
、和肽链见于成人正常的Hb HbA（ 22）；HbA2（ 2 2）
根据肽链合成障碍的不同，将地中海贫血分为 -地贫； -地贫； -地贫； -地贫.
基因缺陷 -地贫主要由基因的缺失（deletion）引起 地贫则主要由基因的点突变所致。
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血红蛋白结构示意图
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珠蛋白肽链基因
人类及各种动物的Hb其血红素部分都是相同 的，不同的只是珠蛋白。珠蛋白肽链可分为两 大类： 类肽链: 基因定位于16号染色体 、 非类肽链：基因定位于11号染色体 ，，，
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血红蛋白种类： 成人Hb：HbA：2 2 HbA2：2 2 胎儿Hb：HbF：2 2 胚胎Hb: Gower1 ：2 2 Gower2：2 2 Potland：2 2
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-地 中 海 贫 血
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定义：
-珠蛋白基因缺失导致链合成障碍(减 少或缺如)所致的遗传性溶血性贫血。
分型：根据珠蛋白基因缺失程度的不同，
分成4种类型： Hb Bart’s 胎儿水肿综合征 HbH病 标准型地中海贫血 静止型地中海贫血
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分子生物学特征
珠蛋白基因位于16号染色体上。 每条16号染色体上有2个珠蛋白基因，一对16号
发病机理
• 缺失4个肽链基因， 链完全不能合成。 • 胎儿期合成的 链因缺乏 链，不能形成HbF
( 2 2 )，大量的 链聚合成Hb Bart’s (4)。
• Hb Bart’s与氧亲和力高，造成胎儿组织严重缺氧。 • Hb Bart’s结构不稳定，以致红细胞寿命缩短，发生溶
血性贫血，胎儿发育不良。
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Percent of globin chains present
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- 6m
-3m
Birth
Relativ3em rates of synth6emsis of different globin chains
during embryonic,
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变
血红蛋白
六、地中海贫血的病理生理
一种或多种珠蛋白基因缺陷
一种或多种珠蛋白肽链合成减少或缺如 其他类型珠蛋白肽链相对过多
珠蛋白肽链合成间的平衡异常
正常Hb的生物 合成降低- -贫血
过剩的珠蛋白肽链沉积于RBC， RBC被破坏– 无效造血和溶血
骨髓造血代偿性增强，肠道铁吸收增加， 输血- -继发性铁负荷增多症
无 HbA、 HbF
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Percent of globin chains present
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- 6m
-3m
Birth
Relativ3em rates of synth6emsis of different globin chains
during embryonic,
发病机理 2个肽链基因缺失（ 0 地中海贫血杂合子 ， + 地中 海贫血纯合子）， 链合成仍有相当数量。
临床表现 临床无症状或症状轻微，无或仅有轻度贫血和血常规 改变，易误诊为低色素性营养性贫血。
§ 实验室检查
• 红细胞小细胞低色素、渗透脆性降低 • 变性珠蛋白小体阳性 • 脐血Bart’s含量 （0.034~0.14))，生后6月时完全消失。
贫血杂合子约为10%。意大利撒丁岛地贫基因携带率 约为1/8，夫妇双方均为携带者机率1/64，重型 地贫 发生率为1/258。希腊7.0%, 塞浦路斯15.0%。 东南亚：印度3.7%，巴基斯坦4.0%，泰国4.8%。 中 国 ： 云 南 4.8% 、 四 川 2.37%, 贵 州 2.21%, 福 建 1.83%，广西1.52%、广东：1.08%。
胎儿期：肽链相对过多Hb Barts (4)
生后：链相对过多 HbH（ 4）
宫内缺氧、 水肿、死胎 正常Hb生物合成降低
HbH沉积于RBC形成包涵体 溶血
造血代偿性增强， 肝脾肿大、骨骼病变
贫血
肠道铁吸收增加，输血 - -继发性铁负荷增多症
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临床表现
Hb Bart’s胎儿水肿 （重型 地贫）
染色体上有4个珠蛋白基因。 0地贫：一条染色体上2个基因都缺失。 +地贫：一条染色体上只1个基因缺失，另1个
正常。
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-地中海贫血基因型
链基因示意 基 因 型
基 因型 描 述
疾病状态
/ 0/ 0 地中海贫血纯合子 Hb Bart’s胎儿水肿
/ 0 地贫/ + 地贫杂合子
HbH病
/ 0 地中海贫血杂合子 标准型地中海贫血
/ + 地中海贫血纯合子 标准型地中海贫血
/ + 地中海贫血杂合子 静止型地中海贫血
/
正常
无
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-地贫病理生理
珠蛋白基因缺陷
珠蛋白肽链合成减少或缺如 与非肽链合成之间的平衡异常，过剩的非肽链形成异常Hb
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二、历史回顾
1925年，意大利医生Cooley首次报道5例具有 严重贫血、脾脏肿大、异常的骨骼病变以及外 周血出现大量幼稚红细胞的小儿病例, 由于所 有病人均来自地中海之滨的意大利和希腊， Cooley将其称之为“地中海贫血” （mediterranean anemia）。
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1932年，Whipple和Brasford借用希腊语thalassa （, 意为“海洋”）将地中海贫血定义为海洋 性贫血 （Thalassemia）。
产生+地贫。
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珠蛋白基因缺失 ü 珠蛋白基因缺失，产生0地贫。 ü 由于、 、 基因连锁在一起，根据基因
缺失长短的不同，产生 、 地贫。
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基因的突变已发现有100多种，国内已报道28 种，常见有6种： 41-42（-TCTT）：占45%，缺失4个硷基，造成框 架突变，使终止密码提前出现，几乎无-链合成 （ 0地贫） IVS-II 654（C T）：约占24%，内含子II中654位 点C T硷基替换，导致潜在拼接位点活化，mRNA 加工异常，不能翻译成正常的链（ 0地贫）。 17（A T）：约占14%，导致终止密码TAG形成， 链不能合成（ 0地贫）。
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四、Hb的结构和功能 § 结构：
Hb =血红素 + 珠蛋白 血红素=原卟啉 + Fe++ 珠蛋白=1对 类 肽链 + 1对非类 肽链 每一条珠蛋白肽链结合一个血红素分子，构 成一个 血红蛋白单体，血红蛋白是由两种（类 和非类） 共4个血红蛋白单体构成的四聚体。只有由两条类肽 链和两条非链组成的四聚体才是最稳定的。 功能：携带O2和CO2
HbA2和HbF正常或稍低
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静止型地中海贫血 （Silent thalassemia ）
发病机理 只缺乏1个肽链基因, 链合成轻微受影响。
§ 临床表现
没有任何临床症状及血常规改变，仅在 进行家系调查或脐带血的血红蛋白普查中才 发现（脐血中有少量1~3%HbBart’s)。
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地中海贫血
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TATA盒-28（A T）：约9%，突变位于起始位点上 游的启动子TATA盒，使转录效率降低，mRNA生成 量减少（β+地贫）。
71-72（+A）：约2%，在71和72位插入1个硷基A， 造成阅读框架改变， mRNA不能翻译为正常链 （ 0地贫）。
26（G A）：占2%，链26密码子由G变A （HbE），影响了mRNA加工，E mRNA合成减少， 链减少（β+地贫）。
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§临床表现
• 早产、死产或生后不久死亡。 • 严重贫血（苍白）、可有黄疸，肝、脾肿大。 • 心脏扩大，水肿、胸腔、心包、腹腔积液。 • 低体重、发育不良。
§实验室检查
• 小细胞低色素贫血，有核红细胞和网织红细胞明显升
高
• 红细胞渗透脆性明显降低 • Hb电泳：大量Hb brat’s、少量 HbH,
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分子生物学特征
0 地贫： 基因突变导致链完全不能合成。 + 地贫： 基因突变导致链部分不能合成。 点突变 ü 编码区的移码突变、起始密码突变：
形成无功能mRNA，不能合成正常链，产生0地贫。 ü 非编码区突变：影响mRNA的剪切加工过程，形成异常
mRNA ,不能合成正常链或合成减少，导致0或+ 地贫。 ü 影响转录的突变：使转录速率降低，mRNA生成减少，
地中海贫 血
Thalassemia
吴wk.baidu.com丽
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一、定义
地中海贫血（海洋性贫血、珠蛋白生成障碍性贫 血）：由于遗传性珠蛋白基因缺陷（突变、缺失 等）引起一种或多种珠蛋白肽链生物合成减少或 完全不能合成，因而珠蛋白肽链间的正常平衡不 能维持，同时正常成人型Hb（HbA：2 2）合成 降低的一种遗传性血红蛋白病。
正常人血红蛋白组成的演
肽链组成 合成部位 出现时间
胚胎 Hb Gower1 2 2
22
Hb Gower2 2 2
Hb Potland 2 2
胎儿 Hb F 成人 Hb A
Hb A2
22 2 2 22
卵黄囊 卵黄囊 卵黄囊
胚胎5~6周 胚胎4~13周 胚胎5~6周
肝 骨髓 骨髓
胎儿全程~生后25周 胚胎 9 周以后~终生
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地中海贫血基因型
基因型 疾病
基因型描述
0/ 0
0地贫纯合子
重型地贫
0/ + 0地贫和+地贫双重杂合子 重型地贫
+/ +
+地贫纯合子
中间型地贫
0/
0地贫杂合子
轻型地贫
+/
+地贫杂合子
轻型地贫
/
正常
正常人
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-地贫病理生理
-珠蛋白基因缺陷
珠蛋白肽链合成减少或缺如
珠蛋白肽链合成间的平衡异常
HbF比例显著增高, HbA2增高
正常Hb A生 物合成降低
多余的链形成 包涵体沉积于RBC
缺氧
贫血
溶血(原位、外周）
骨髓造血和髓外造血代偿性增强 --骨骼病变、肝脾肿大
肠道铁吸收增加，反复输血 - -继发性铁负荷增多症