作用于钾通道的药物概述和应用
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作用于钾通道的药物概述 和应用
离子通道是药物靶标之一。 钾通道是种类最多，最为 复杂的的一类离子通道。 广泛存在于各种兴奋性和 非兴奋性组织的细胞膜上。
钾通道
发挥着重要的功能， 如 维持细胞的膜电位 、 心肌细胞AP时程的长短、
胰岛素、生长激素的分泌、 神经递质的释放、 血管扩张、 调节骨骼肌的兴奋性、 参与毛发生长、 肾小管上皮细胞钾离子再循环
它们是 Ik 、Ik1 、Ik ATP、 IKCa
调节这些通道开关的主要因素： 有膜电位、各种离子、药物； 其中膜电位在血管张力的调节中起 主要作用，膜电位的变化直接影响 血管直径的变化
Ik ATP
在血管，K ATP 对药物更为敏感，它是某些扩血管物 质（CGRP、 PG12、VIP 、NO）及抗高血压药物 作用的靶点,它们通过激活钾通道，促钾外流，使细 胞膜超极化而发挥扩管降压作用。
1心肌：
开放剂可缩短索他洛尔、胺碘酮等过度延长 APD的作用, 用于治疗LQTs，并能增加静息 电位，此作用有利于部分去极化心肌趋向稳 定，因而可减少心律失常的发生。
开放药缩短APD、ERP的作用又有致心律失常 的倾向和危险，特别在低血钾的情况下更易 发生。
二、血管平滑肌钾通道
在动脉至少有四种类型的钾通道，
胰岛β细胞：
2 血管：
3）在外周动脉中，开放药对氯化钾所 致收缩的松弛作用可随胞外钾浓的 增加而减弱。外钾浓度达到60 mmol/L PCO基本上无作用。 钾通道在缺氧性肺血管收缩（HPV）
中也起重要作用
其他平滑肌
如膀胱、子宫、气管等均表现为抑制作用。 开放药的上述作用均是通过开放钾通道、 促钾外流使细胞膜超极化所致。
相反，一些内源性缩血管物质如去甲肾上腺素、内 皮素、血管紧张素等则通过抑制KATP通道，使细胞 膜去极化而致血管收缩。
KCa通道
特性
通道类型
BK ,maxi K（ 高） IK （中）
SK（ 低电导）
---------------------------------------------------------------------------------------------------
加通道的开放概率。通过开放钾通道，使血 管扩张而降低心脏前后负荷，对心脏而言， 可降低心肌耗氧量，冠状动脉扩张，以上作 用在缺血时表现尤为突出。
2 血管：
2）可松弛外周动脉、外周静脉、冠状血管、肺血 管及脑血管，可减弱门静脉的自发性活动,促进 86Rb+ 外流。
对激动剂如NE、AngII、TXA2 类似物U46619、PGF2α、 KCl等所致收缩均有抑制作用，但对NE所致收缩的 抑制作用大于对、 KCl所致收缩的抑制作用，
apamin （nM）b scyllatoxin （nM） curare (μ M ) b
Kca 在缺血性脑损伤中的作用
缺血早期的代偿机制，Kca持续激活，超极化， Na+、 Ca2 通道关闭，减少Ca2+的内流及兴奋性氨基酸的释放, 降低ATP消耗, 避免损伤事件的发生。
随着缺氧时间延长, Na+-K+泵功能障碍,破坏胞内、外离 子稳态,出现Na+、Ca2+通道的病理性开放,继而导致胞 内钙超载、兴奋性氨基酸释放、自由基产生,最终造成
（细胞膜上）和mitoKATP （线粒体膜上
mitochondrial KATP channel), 后者与缺血 预适应关系最为密切。在心肌保护中可能 发挥着更重要的作用。 PCOs缺血预适应的保护作用也见于脑、 肝、肾及骨骼肌等
mitoKATP通道与心肌保护
二氮嗪对局部 缺血再灌注心肌有保护作用， 开放mitoKATP的效能较其开放sarcKATP通道的效 能强2000倍，用量明显小于开放sarcKATP的量, 为mitoKATP通道的特异性激活剂。且该保护作 用能被mitoKATP的特异性阻断剂5-H D(5-羟基 葵酸)所抑制。
钾通道药物的分类
根据药物的化学结构及药理特性分
钾通道开放剂 钾通道阻滞剂：
钾通道开放剂分类
1 苯并吡喃类，克罗卡林、来马卡林等。 2 胍 / 硫脲类衍生物，吡那地尔等。 3 吡啶衍生物，尼可地尔等。 4 嘧啶类 ，米诺地尔。 5 苯并噻二嗪类，二氮嗪。 6 硫甲酰胺类，阿利卡林(Aprikalim)。 7 1，4-双氢吡啶类，（+）niguldipine 。 8 脂肪酸类，埃他卡林。 9 烟酰胺类。
钾通道开放药的药理作用
1.心肌：
1）使窦房结、心房、心室及浦肯野纤维的动
作电位时程呈剂量依赖性地缩短，使平台期
钙内流减少而表现出负性肌力作用，明显降
低心肌自律性，对缺血心肌有保护作用等。
1. 心肌：
2）预适应及心肌保护作用，
在实验中，短时、多次缺血，随之可耐受更严重的缺 血。在冠脉成型术中反复的球囊充气阻断冠脉血流造成 短时间缺血，以后就可明显增加心肌对缺血的耐受性。
在复灌中KOC 可保护心肌，激活IKATP，致钾外流,减少 Ca 内流，减少ATP 消耗，减慢缺血性损伤,降低梗死面 积，防止心脏顿抑(Stunning)，为药理性预适应。
NO供体药尼可地尔对心肌的保护发挥双重作用。可诱导
心IPC保护。
mitoKATP
参与介导缺血预适应的钾通道为sarc KATP
பைடு நூலகம்
激活通道的 1~10 μ M
500~900μ M 50~900μM
[Ca2+]I 浓度
电压依赖性 有
无
无
单通道电导a 00~250 PS 20~80pS
4~20pS
阻滞剂
卡利蝎毒素（nM）b -KTxc (nM）
iberiotoxin（nM） clotrimazole （nM）
TEA (< 1 mM)
神经元的变性和死亡。所以钾通道开放剂的早期使用
正日益受到人们的重视。
KCa、Kv、L型钙通道相互作用示意图
压力及缩血管物质
4AP
膜去极化＋
TEA，CTX
电压依赖性 钾通道开放
_
抑制 兴奋
电压依赖性 钙通道开放
钙拮抗药
细胞内 钙离子增加
钙依赖性 钾通道开放
平滑肌张力增加 血管收缩
2 血管：
1）血管扩张作用： 多数KOC 均能降低ATP对IKATP 的亲和力，增
离子通道是药物靶标之一。 钾通道是种类最多，最为 复杂的的一类离子通道。 广泛存在于各种兴奋性和 非兴奋性组织的细胞膜上。
钾通道
发挥着重要的功能， 如 维持细胞的膜电位 、 心肌细胞AP时程的长短、
胰岛素、生长激素的分泌、 神经递质的释放、 血管扩张、 调节骨骼肌的兴奋性、 参与毛发生长、 肾小管上皮细胞钾离子再循环
它们是 Ik 、Ik1 、Ik ATP、 IKCa
调节这些通道开关的主要因素： 有膜电位、各种离子、药物； 其中膜电位在血管张力的调节中起 主要作用，膜电位的变化直接影响 血管直径的变化
Ik ATP
在血管，K ATP 对药物更为敏感，它是某些扩血管物 质（CGRP、 PG12、VIP 、NO）及抗高血压药物 作用的靶点,它们通过激活钾通道，促钾外流，使细 胞膜超极化而发挥扩管降压作用。
1心肌：
开放剂可缩短索他洛尔、胺碘酮等过度延长 APD的作用, 用于治疗LQTs，并能增加静息 电位，此作用有利于部分去极化心肌趋向稳 定，因而可减少心律失常的发生。
开放药缩短APD、ERP的作用又有致心律失常 的倾向和危险，特别在低血钾的情况下更易 发生。
二、血管平滑肌钾通道
在动脉至少有四种类型的钾通道，
胰岛β细胞：
2 血管：
3）在外周动脉中，开放药对氯化钾所 致收缩的松弛作用可随胞外钾浓的 增加而减弱。外钾浓度达到60 mmol/L PCO基本上无作用。 钾通道在缺氧性肺血管收缩（HPV）
中也起重要作用
其他平滑肌
如膀胱、子宫、气管等均表现为抑制作用。 开放药的上述作用均是通过开放钾通道、 促钾外流使细胞膜超极化所致。
相反，一些内源性缩血管物质如去甲肾上腺素、内 皮素、血管紧张素等则通过抑制KATP通道，使细胞 膜去极化而致血管收缩。
KCa通道
特性
通道类型
BK ,maxi K（ 高） IK （中）
SK（ 低电导）
---------------------------------------------------------------------------------------------------
加通道的开放概率。通过开放钾通道，使血 管扩张而降低心脏前后负荷，对心脏而言， 可降低心肌耗氧量，冠状动脉扩张，以上作 用在缺血时表现尤为突出。
2 血管：
2）可松弛外周动脉、外周静脉、冠状血管、肺血 管及脑血管，可减弱门静脉的自发性活动,促进 86Rb+ 外流。
对激动剂如NE、AngII、TXA2 类似物U46619、PGF2α、 KCl等所致收缩均有抑制作用，但对NE所致收缩的 抑制作用大于对、 KCl所致收缩的抑制作用，
apamin （nM）b scyllatoxin （nM） curare (μ M ) b
Kca 在缺血性脑损伤中的作用
缺血早期的代偿机制，Kca持续激活，超极化， Na+、 Ca2 通道关闭，减少Ca2+的内流及兴奋性氨基酸的释放, 降低ATP消耗, 避免损伤事件的发生。
随着缺氧时间延长, Na+-K+泵功能障碍,破坏胞内、外离 子稳态,出现Na+、Ca2+通道的病理性开放,继而导致胞 内钙超载、兴奋性氨基酸释放、自由基产生,最终造成
（细胞膜上）和mitoKATP （线粒体膜上
mitochondrial KATP channel), 后者与缺血 预适应关系最为密切。在心肌保护中可能 发挥着更重要的作用。 PCOs缺血预适应的保护作用也见于脑、 肝、肾及骨骼肌等
mitoKATP通道与心肌保护
二氮嗪对局部 缺血再灌注心肌有保护作用， 开放mitoKATP的效能较其开放sarcKATP通道的效 能强2000倍，用量明显小于开放sarcKATP的量, 为mitoKATP通道的特异性激活剂。且该保护作 用能被mitoKATP的特异性阻断剂5-H D(5-羟基 葵酸)所抑制。
钾通道药物的分类
根据药物的化学结构及药理特性分
钾通道开放剂 钾通道阻滞剂：
钾通道开放剂分类
1 苯并吡喃类，克罗卡林、来马卡林等。 2 胍 / 硫脲类衍生物，吡那地尔等。 3 吡啶衍生物，尼可地尔等。 4 嘧啶类 ，米诺地尔。 5 苯并噻二嗪类，二氮嗪。 6 硫甲酰胺类，阿利卡林(Aprikalim)。 7 1，4-双氢吡啶类，（+）niguldipine 。 8 脂肪酸类，埃他卡林。 9 烟酰胺类。
钾通道开放药的药理作用
1.心肌：
1）使窦房结、心房、心室及浦肯野纤维的动
作电位时程呈剂量依赖性地缩短，使平台期
钙内流减少而表现出负性肌力作用，明显降
低心肌自律性，对缺血心肌有保护作用等。
1. 心肌：
2）预适应及心肌保护作用，
在实验中，短时、多次缺血，随之可耐受更严重的缺 血。在冠脉成型术中反复的球囊充气阻断冠脉血流造成 短时间缺血，以后就可明显增加心肌对缺血的耐受性。
在复灌中KOC 可保护心肌，激活IKATP，致钾外流,减少 Ca 内流，减少ATP 消耗，减慢缺血性损伤,降低梗死面 积，防止心脏顿抑(Stunning)，为药理性预适应。
NO供体药尼可地尔对心肌的保护发挥双重作用。可诱导
心IPC保护。
mitoKATP
参与介导缺血预适应的钾通道为sarc KATP
பைடு நூலகம்
激活通道的 1~10 μ M
500~900μ M 50~900μM
[Ca2+]I 浓度
电压依赖性 有
无
无
单通道电导a 00~250 PS 20~80pS
4~20pS
阻滞剂
卡利蝎毒素（nM）b -KTxc (nM）
iberiotoxin（nM） clotrimazole （nM）
TEA (< 1 mM)
神经元的变性和死亡。所以钾通道开放剂的早期使用
正日益受到人们的重视。
KCa、Kv、L型钙通道相互作用示意图
压力及缩血管物质
4AP
膜去极化＋
TEA，CTX
电压依赖性 钾通道开放
_
抑制 兴奋
电压依赖性 钙通道开放
钙拮抗药
细胞内 钙离子增加
钙依赖性 钾通道开放
平滑肌张力增加 血管收缩
2 血管：
1）血管扩张作用： 多数KOC 均能降低ATP对IKATP 的亲和力，增