雄黄、水银、砒霜的的毒性研究

雄黄的毒性研究

雄黄(主要成分为As2S2或As4S4)作为我国一种重统中药。现代药理学证明雄黄具有抗肿瘤、镇痉、止痛杀虫和抗菌等功效。尤其是近年来其对慢性粒细胞白血病和实体瘤出的良好治疗效果得到了世界的广泛关注。长期以来中医认为雄黄有毒，内服宜慎，不可久用，因此雄黄受到药监部门的严格控制。正确的利用雄黄其有效作用而降低或避免毒性是关键。然而，由于缺乏系统的安全性研究，迄今对雄黄的相对安全剂量及其用药时间尚不清楚，临床上由于不合理的使用雄黄或含雄黄中成药而导致中毒的情况时有发生。因此正确使用雄黄，人们对雄黄开展毒性研究。

1 雄黄的毒理学研究

1． 1 雄黄的急性毒性

岳旺等［4］曾最早对常德产雄黄的急性毒性进行研究，结果表明，其对昆明种小鼠的半数致死量( median lethal dose，LD50为3． 207 g·kg － 1， ig 给予雄黄后小鼠可立即死亡，并出现肝、肺充血。后来康永等［5］和仝燕等［6］对湖南石门产雄的研究结果却表明，雄黄并无明显的急性毒性，LD50 ＞10 g·kg － 1。上述研究结果出现很大的差异，原因可能为产地不同雄黄毒性成分的含量不同所致。目前，炮制是控制雄黄

毒性的主要手段，为考察炮制对雄黄急性毒性的影响，李信民等［7］以ICR小鼠为对象， ig 给予小鼠炮制雄黄混悬液，测得其LD50为( 19． 3 ± 1． 1) g·kg － 1 ，95% 可信区间为( 18． 3 ～ 20． 4)g·kg － 1。张伟等［8］则分别对天然雄黄和精制雄黄进行了研究，结果显示，经Bliss 法计算， ig 给予小鼠天然雄黄混悬液，剂量为( 3． 21 ± 0． 76) g·kg － 1 ，而ig 给予小鼠精制雄黄混悬液，LD50为25 g·kg － 1 ，且7 d 内小鼠饮食饮水正常，生长状况良好，外观和行为等均无异常表现，无一死亡，提示精制雄黄

25 g·kg － 1 仍是安全的。上述研究结果表明，炮制或加工处理后雄黄的急性毒性很低。1． 2 雄黄的长期毒性

康永等［5］和仝燕等［6］给成年大鼠ig 给予雄黄，连续6周，结果发现，雄黄0． 2 和0． 4 g·kg － 1 组尿素氮含量明显升高，肝细胞有浊肿和脂肪样变性，肾近曲小管有脂肪样变性、间质充血并有炎症细胞浸润等现象。这表明雄黄具有一定的长期毒性，并且肝和肾可能是主要的靶器官。为研究炮制对雄黄长期毒性的影响，张亚敏等［9］对雄黄生品和炮制品分别进行了长期毒性实验。结果发现，雄黄生品0． 49 和0． 98g·kg － 1 和炮制品3． 51 g·kg － 1 均可引起血红蛋白和血清谷丙转氨酶含量降低，且雄黄生品0． 98 g·kg － 1 组大鼠的肝可见点状坏死，肝细胞可见嗜酸性改变和部分核皱缩。范麒如等［10］则分别观察了天然雄黄和精制雄黄的长期毒性，结果发现，连续ig 给药4 周后，各给药组与对照组相比小鼠肝脏器系明显降低，但天然雄黄降低作用更明显，且天然雄黄组小鼠病理检查可见明显肝损伤。上述结果提示，炮制或加工处理后雄黄可能仍具有一定的长期毒性，但较天然雄黄的长期毒性明显降低。

二、雄黄的毒性与炮制的研究

雄黄的主要成分是As2S2 或As4S4，此外还含有少量的As2O3 及As2O5。As2S2 或As4S4 不溶于水，微溶于稀酸，难于吸收，一般认为毒性很小，As2O3 及As2O5 溶于水，是雄黄发挥药效或产生毒性的主要成分。雄黄经过水飞炮制后，可溶性的成分大部分被去除，剩余成分主要为不溶性的As4S4，还有少量可溶性成分。雄黄中的砷进入机体后，会发生复杂的变化，可溶性的As2O3 或As2O5 和难溶性的As2S2 或As4S4 进入体内后，都可进行生物转

化。一般认为砷在体内的简要代谢过程为: iAsⅢ→iAsⅤ→MMAⅤ→MMAⅢ→DMAⅢ→DMAⅤ→尿

排出。

雄黄的炮制方法有干研法,水飞法,煮法,熬法,油熬法,复制法,火飞法等,而以干研法和水飞法最为常用。雄黄经水飞成极细粉未,在反复操作中,As203 就逐渐溶解去除。同时,雄黄中主要成分二硫化二砷不溶于水,故水飞对其没有影响。实验证明:用水飞法除去As203 是一个较好的方法。水飞时用水量越多,则As203 含量就越低。当用水量为1:125 时、As203 含量已接近lmg/g;1：250 时,As203已降至0.21mg/g 以下。目前,许多研究者己尝试将雄黄加工提升至纳米级尺寸。这些方法,虽在一定程度提高了雄黄的生物利用度,但是由于是混悬液入药,仍然存在活性成分不明确、不能完全溶解等原因造成制剂困难。加之生产纳米雄黄需要大型设备和先进的技术,普及使用尚有困难。这些现状都严重的制约了它的进步开发和临床应用。张静红等利用微生物炮制雄黄，发现微生物新法炮制雄黄后，药效增强、砷蓄积毒性降低，为科学炮制雄黄提供了新的思路。

三、雄黄的安全剂量

梁爱华等[2]在雄黄中As2S2质量分数为90%，可溶性砷为1. 696 mg·g－1 情况下，给小鼠单次灌胃给药的LD50 为20. 5g·kg－1( 等于摄入可溶性砷34. 8 mg·kg－1) ，相当于人日用量约12 812 倍。而给大鼠反复灌胃给药时，雄黄超过一定剂量用药达到2 个月或以上时，可造成肾脏和肝脏病理损害，其中肾脏显示更为敏感。大鼠灌胃雄黄1，2，个月的无明显毒性剂量( NOAEL) 分别为160，20，10 mg·kg－1·d－1( 累积摄入可溶性砷8. 14，2. 04，1. 53 mg·kg－1) 。估计临床使用雄黄的相对全剂量范围为10 ～160 mg( 依用药时间不同) 。结论: 反复使用雄黄时，建议在可溶性砷≤1. 7 mg·g－1 的条件下，雄黄用药1～2 周时，剂量不超过160 mg; 用药2～4 周时，剂量不超过20 mg; 如果降低剂量至10 mg 或以下，则在用药6 周内相对安全。

综上所述，雄黄具有一定的砷毒性，其毒性大小与炮制、加工、给药剂量和给药时间等密切相关。深入研究雄黄的毒性，安全剂量，为雄黄在临床的应用打下一定的理论基础。参考文献:

［1］张志杰，周群，尉京志，张艳玲，孙素琴，黄璐琦，等．我国药用雄黄的晶体结构鉴定［J］．光谱学与光谱分析，2011，31( 2) : 291-296．

［2］江苏新医学院．中药大词典［M］．上海: 上海人民出版社，1977: 23-27．

［3］周超凡，林育华．传统中药雄黄应用概况及其安全性［J］．药物不良反应杂志，2008，10( 2) : 104-109．

砒霜的毒性研究进展

1·砒霜的毒性

砒霜是剧毒药物，家兔静脉注射 LD为 10mg/kg，人经口服As2O3 最小致死量MLD为0.76mg/kg, 当人体摄入超量的As2O3 时就会出现急性或慢性中毒症状。损伤的程度取决于摄入人体As2O3的量、途径和持续时间。 As2O3中毒机制在于与巯基的强亲和力，它能与多