抗癌基因

P53功能 P53功能
ｐ53主要控制静止细胞从Ｇ1 期向S期的转 53主要控制静止细胞从Ｇ1 期向S 变 ,对细胞分裂和增殖起负调控作用 ｐ53野生型一旦突变 ,将有可能导致细胞 53野生型一旦突变 的恶性增殖。
P53突变 P53突变
突变ｐ53有以下特性 突变ｐ53有以下特性 : ①能激活ｃ ｍｙｃ的启动子进而调控内源性ｃ ｍｙｃ基 因; ②外显子 1的 3’端是其调控ｃ ｍｙｃ的功能区 ; ③反应区是定Leabharlann Baidu和定位的 ,无增强子功能 ; ④功能作用需要Ｃ’末端来参与 ,而野生型ｐ53不需要。 功能作用需要Ｃ’ 而野生型ｐ53不需要。 针对上述特性选择性抑制突变ｐ53的功能 针对上述特性选择性抑制突变ｐ53的功能 ,可减少癌变的 发生。 ｐ53等位基因的全部缺失 ,不是癌转化的必要条件 ,仅降 53等位基因的全部缺失 低ｐ53表达水平就能导致癌变。人胃癌中已发现ｐ53和 低ｐ53表达水平就能导致癌变。人胃癌中已发现ｐ53和 ｅｒｂＢ 2基因的重排和扩增
P16基因 P16基因
ｐ1 6是一种新的抑癌基因 ,又称为多种肿 6是一种新的抑癌基因 瘤抑制因子 1 (ＭＴＳ1 )基因或 ｐ1 6/Ｃ (ＭＴＳ1 )基因或 6/Ｃ ＤＫＮ2 ＤＫＮ2基因 定位于9 定位于9ｐ2 1区，由两个内含子和三个外 1区，由两个内含子和三个外 显子组成 ,长约 8. 5Kb,外显子 1 ,2和 3 5Kb,外显子 ,2和 分别为 1 50 bp、3 0 7bp和 1 4bp 。 bp、 7bp和 ｐ1 6是第一个被发现的直接作用于细胞周 6是第一个被发现的直接作用于细胞周 期、抑制细胞分裂的抑癌基因
PTEN基因 PTEN基因
ＰＴＥＮ是 1 997年在染色体 1 0 ｑ2 3克隆到 997年在染色体 3克隆到 的 1个基因 ,含 9个外显子和 8个内含子 。 其读码框架中有一段与酪氨酸磷酸化酯酶 (ｐｒ ｏｔｅｉｎｔｙｒｏｓｉｎｅｐｈｏｓｐｈａｔ ａｓｅ ,ＰＴＰ)和酪氨酸双特异磷酸酯酶 (ｄｕ ＰＴＰ) ａｌｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙｐｈｏｓ ｐｈａｔ ａｓｅ ,ＤＳＰ)的催化中心同源序列相匹配的功 ＤＳＰ) 能域 并有一段氨基酸序列与细胞骨架蛋白ｔｅｎｓｉ ｎ同源。
Rb基因 Rb基因
1 986年ＷｅｉｂｅｒｇＲ .Ａ等克隆了第一个人 986年ＷｅｉｂｅｒｇＲ 的抑癌基因Ｒｂ。因最初发现在视网膜母细胞瘤 中 ,亦称为视网膜母细胞瘤基因。 Ｒｂ基因长约 1 80ｋｂ ,定位于 1 3ｑ1 4.1 2 80ｋｂ 3ｑ 或 1 3ｑ1 4-2 ,有 2 7个外显子组成 ,成熟的ｍ 3ｑ 4- ,有 7个外显子组成 ＲＮＡ为 4 7ｋｂ ,编码分子量为 1 0 5ｋD的 7ｋｂ 5ｋ 核内磷酸化蛋白ＰＲｂ。 ＰＲｂ在核内能与ＤＮＡ结合 ,参与某些基因的 调节。
抑癌基因的抗癌机制 抑癌基因的抗癌作用可能是控制细胞分化或生长 , 其机制如下。 1 去磷酸化 :抑癌基因的蛋白在细胞的静止期与 G1 期都是去磷酸化的 ,而在Ｓ和Ｇ2 期是磷酸 而在Ｓ和Ｇ2 化 ,一般认为去磷酸化形式是能抑制细胞增殖的。 2 与病毒蛋白质结合 :抑癌基因通过其编码的蛋白 与癌蛋白形成复合物 ,使癌蛋白失去致癌活性而 发挥抗癌作用。 3 参与细胞间粘着与联系 :ＤＣＣ基因的ＤＮＡ序 列与已知的细胞粘合分子和其它有关的细胞表面 糖蛋白相似 ,它参与维持细胞间的相互作用 ,而细 胞间粘着和联系的破坏是恶性转化的重要条件。 4 参与细胞信号转录 :ＮＦ1基因序列的一部分与 ＮＦ1 ＧＴＰ酶激活蛋白质基因相似 ,该基因与信号转 录通道有关 ,对肿瘤有抑制作用。
Rb功能 Rb功能
Ｒｂ蛋白的功能主要是通过抑制转录因子Ｅ2 Ｒｂ蛋白的功能主要是通过抑制转录因子Ｅ2Ｆ从 而阻抑细胞周期。 Ｅ2Ｆ能活化ＤＮＡ聚合酶ａ、胸苷激酶、二氢叶 酸还原酶等与ＤＮＡ合成密切相关的重要酶类基 因的转录 ,使细胞从Ｇ1期进入Ｓ期。 使细胞从Ｇ1期进入Ｓ期。 Ｒｂ蛋白同Ｅ2 Ｒｂ蛋白同Ｅ2Ｆ结合后 ,使Ｅ2Ｆ不能同特定的 使Ｅ2 基因调控序列结合 ,进而使上述酶类不能转录合 使细胞停止Ｇ1 成 ,使细胞停止Ｇ1期。 阻抑细胞周期，阻止细胞从Ｇ1 阻抑细胞周期，阻止细胞从Ｇ1期进入Ｓ期，使细 胞停止Ｇ1 胞停止Ｇ1期。
P16突变 P16突变
ｐ1 6基因作为一种新的抑癌基因 ,它的缺 6基因作为一种新的抑癌基因 失突变和转录翻译的异常均可能引起 ｐ1 6蛋白的减少和缺乏 ,诱发肿瘤的形成 p1 6基因突变多发生于半合性缺失的未缺 6基因突变多发生于半合性缺失的未缺 失等位基因 ,包括点突变、部分核苷酸序列 缺失、易位、重排或插入其他序列。基因 突变后可引起基因转录抑制或蛋白质序列 改变
Ｐ53基因 53基因
ｐ53基因位于 1 7号染色体 (1 7ｐ53 ) , 53基因位于 7号染色体 7ｐ 其蛋白产物的分子量为 53ｋｄ的核磷酸 53ｋｄ的核磷酸 蛋白 ,故称 ｐ53。 53。 ｐ53分野生型和突变型。 53分野生型和突变型。 野生型 ｐ53保存期极短不易检测，是具 53保存期极短不易检测，是具 有活性的主要抑癌基因 ,参与细胞周期和 细胞增殖的调节 , 突变型ｐ53在细胞内保存期相对较长。 突变型ｐ53在细胞内保存期相对较长。
杂记
P53 蛋白表达与患者年龄及性别有关 ,多见 于老年及男性患者 (P<0 . 0 5) 肿瘤分化越差 ,恶性程度越高 ,P53的阳性 ,P53的阳性 表达率越高 ;晚期 ( ～ 期 )患者的 P53 阳性率明显高于早期 ( ～ 期 )患者 ;肿瘤 复发者明显高于未复发者。另外 ,已证实 P53 的表达与雌孕激素受体的阳性表达呈 负相关
抑癌基因具有抑制原癌基因表达的作用。 由于抑癌基因的突变或缺失 ,使抑癌基因失 活 ,从而导致原癌基因活化或细胞增生失控 而引起癌变
确定某一种特定组织或细胞的恶性肿瘤的 抗癌基因应具备以下条件 : ①在该癌的相应正常组织中必须有正常的 表达 ; ②在该种恶性肿瘤中该基因理应有所改变 , 包括点突变、ＤＮＡ片段或全基因的缺失 或表达缺陷 ; ③导入该基因缺陷的恶性肿瘤细胞中将部 分或全部抑制其恶性表型。
PTEN功能 PTEN功能
体外实验显示ＰＴＥＮ蛋白的磷酸酯酶活性可使 磷酸化的丝 /苏氨酸和酪氨酸残基去磷酸化 ,与细 胞内信息的传递有关 ,参与细胞的生长、凋亡等 调控过程 野生型ＰＴＥＮ可抑制肿瘤细胞生长 ,促进其凋 亡 ＰＴＥＮ还是肿瘤细胞浸润和转移的重要负性调 节因子 实验表明ＰＴＥＮ具有ｔｅｎｓｉｎ类似的功能 , 对细胞移动具有抑制作用。ＰＴＥＮ失活或突变 有助于肿瘤细胞浸润和转移的发生
PTEN突变 PTEN突变
ＰＴＥＮ蛋白的羟基末端区域对调节其自 身稳定性和自身酶活性很重要 ,这一部位在 肿瘤发生时 ,可以有突变 ,其突变与肿瘤抑 制表型缺失有关。 在ＰＴＥＮ蛋白的羟基末端ｂｅｔａ链区 域出现点突变可能通过影响ＰＴＥＮ蛋白 的正常折叠 ,继而使其抑癌作用丧失。可见 ＰＴＥＮ蛋白的羟基末端区域对其抑癌功 能具有重要的调节作用。
P16功能 P16功能
编码产物为细胞周期蛋白依赖性激酶 4(ＣＤＫ4) 4(ＣＤＫ4) 抑制蛋白 -ｐ1 6。 6。 p1 6蛋白与 CDK4或 CDK6结合可降低 CDK4 6蛋白与 CDK4或 CDK6结合可降低 或 CDK6与 Cyclin D1的亲和力 ,抑制 CDK4或 CDK6与 D1的亲和力 CDK4或 CDK6磷酸化 CDK6磷酸化 ,并使之稳定在酶失活状态 ,进而通 过 p1 6 / CDK4- 6 / Cyclin D1 / RB/ E2 F途 CDK4F途 径作用于G1径作用于G1- S期转换控制点 (check point) ,参 ,参 与细胞增殖周期调控 ｐ1 6蛋白直接参与细胞周期调节 ,调节多种细胞 6蛋白直接参与细胞周期调节 抑制细胞由Ｇ1 周期因子 ,抑制细胞由Ｇ1 期进入Ｓ期 ,是细胞Ｇ 1 期重要的负调节蛋白。 期重要的负调节蛋白。
ｐＲｂ的功能受磷酸化状态影响 Ｇ1期Ｒｂ基因蛋白为去磷酸化状态 ,在G2、 G2、 Ｓ、Ｍ期为磷酸化状态，失去抑制细胞增殖 活性。 在细胞进入下一个Ｇ1 在细胞进入下一个Ｇ1 期时 ,ｐＲｂ脱磷酸 化回到低磷酸化状态。 ｐＲｂ的上游调节因子ＣｙｃｌｉｎＤ Ｃ ＤＫ4/ＣＤＫ6 ＤＫ4/ＣＤＫ6使 ｐＲｂ磷酸化失活 细胞Ｇ1 /Ｓ期Ｒｂ蛋白磷酸化受细胞周期 细胞Ｇ1 /Ｓ期Ｒｂ蛋白磷酸化受细胞周期 蛋白 (素 )依赖性激酶 (ＣｙｃｌｉｎＤｅ ｐｅｎｄｅｎｔＫｉｎａｓｅ ,ＣＤＫ)及细 ＣＤＫ) 胞周期蛋白 (ｃｙｃｌｉｎ)调节 ｃｙｃｌｉｎ)
PTEN功能（2 PTEN功能（2）
ＰＴＥＮ蛋白的蛋白磷酸酪氨酸酶结构域与张力 蛋白具有广泛的同源性 ,能与肌动蛋白纤维细丝 发生局部粘附 ,参与细胞聚集粘附 ,这一功能与肿 瘤的浸润能力有关 瘤的浸润能力有关 这提示ＰＴＥＮ蛋白通过对抗蛋白酪氨酸激酶 , 以局部粘附的形式调节肿瘤细胞的浸润和转移 以局部粘附的形式调节肿瘤细胞的浸润和转移 野生型ＰＴＥＮ转染于ＰＴＥＮ突变的细胞中 , 细胞停留在Ｇ1 整合蛋白连接激酶活性受到抑制 ,细胞停留在Ｇ1 期 ,细胞凋亡增加 ,提示ＰＴＥＮ在细胞周期调节 和细胞生存中起关键作用。 ＰＴＥＮ失活与血管形成增加有统计学的相关性