高迁移率族蛋白 B1在肺纤维化中作用的研究进展

高迁移率族蛋白 B1在肺纤维化中作用的研究进展

王琼(综述);陈国千;陈静瑜(审校)

【摘要】Pulmonary fibrosis , an important cause of pulmonary diseases , has no effective protective and therapeutic meas-ures.Recent studies showed high mobility group protein B 1 (HMGB1) has an important role in the development of pulmonary fibrosis and many HMGB1 antagonists can alleviate pulmonary fibrosis in animal models .This paper summarizes the structure , function, intra-cellular signal transduction of HMGB1, the expression change of HMGB1 in pulmonary fibrosis and HMGB1 targeted therapy in pulmo-nary fibrosis in order to provide an effective basis for clinical treatment of pulmonary fibrosis .%肺纤维化是全球肺部疾病发病率和死亡率的重要原因之一，目前尚无有效的防治措施。近年研究显示，高迁移率族蛋白B1（high mobility group protein B1， HMGB1）在肺纤维化的发生发展中具有重要作用，若干HMGB1拮抗剂可以减轻动物肺纤维化。文中就HMGB1的结构、功能和胞内信号转导、HMGB1在肺纤维化中的表达改变及其作用以及肺纤维化的HMGB1靶向治疗等具体内容和具体作用进行综述，以期对肺纤维化的临床治疗提供借鉴。

【期刊名称】《医学研究生学报》

【年(卷),期】2015(000)008

【总页数】5页(P875-879)

【关键词】高迁移率族蛋白B1;肺纤维化;分子靶向治疗

【作者】王琼(综述);陈国千;陈静瑜(审校)

【作者单位】214023 无锡，南京医科大学附属无锡人民医院医学检验科;214023 无锡，南京医科大学附属无锡人民医院医学检验科;214023 无锡，南京医科大学

附属无锡人民医院肺移植诊疗中心

【正文语种】中文

【中图分类】R563

0 引言

当肺成纤维细胞受到化学性或物理性损伤时，分泌胶原蛋白进行肺间质组织的修补，进而造成肺纤维化。肺纤维化导致肺组织结构改变和功能丧失，严重者可致死亡。诸多肺部疾病表现为肺纤维化的病理改变，特发性肺纤维化是其中的一种常见疾病［1］。肺纤维化是全球肺部疾病发病率和死亡率的重要原因之一，目前尚无有效的防治措施，其病理学机制也尚未清楚，但普遍认为细胞因子介导的细胞和细胞间相互作用在肺纤维化的发生发展中起着重要的作用［2］。近年研究表明，高迁移率族蛋白B1(high mobility group protein B1，HMGB1)作为一种新的重要炎症介质或细胞因子，参与诸多疾病包括纤维化疾病的发病机制［3］。现就HMGB1 在肺纤维化中作用的研究进展作一综述。

1 HMGB1 的概述

1.1 HMGB1 的分子结构 HMGB1 为细胞核内与DNA 结合的一种非组蛋白，广泛存在于哺乳动物的各种组织细胞中，因其在聚丙烯酰胺凝胶电泳中快速迁移而得名。HMGB1 蛋白为一条由215 个氨基酸组成的单链多肽，氨基酸序列进化中高度保守，啮齿类动物与人的HMGB1 仅在C 末端重复序列中存在2 个氨基酸的差异，

相对分子质量约为25 000，由于其带有较多的正电荷而在聚丙烯酰胺凝胶电泳时

约处于30 000 的位置。HMGB1 分子从N 端到C端，结构依次为2 个可与DNA 结合的带强正电荷的结构域即A box 和B box，和1 个富含酸性氨基酸(天门冬氨酸、谷氨酸)并高度重复的酸性尾端;B box 是引起炎症反应的功能区域，而A box 对B box有一定的拮抗作用，具有抗炎活性［4］;酸性尾端为与受体结合的区域，近年研究还显示，HMGB1 的酸性尾端与HMGB1 的胞葬抑制作用有关［5］。HMGB1蛋白转译后广泛进行糖基化、乙酰化、甲基化、氧化、磷酸化等修饰加工，并影响其功能［6］;值得注意的是由坏死细胞被动释放与活化细胞主动分泌的HMGB1 在分子修饰上有差异，后者表现高乙酰化，目前尚不清楚这一修饰差异

对HMGB1 生物学功能的影响［7］。

1.2 HMGB1 的生物学功能 HMGB1 几乎存在于所有种类的真核细胞中，主要位

于细胞核内与DNA非特异性结合，结合松散、亲和力低，平均10 ～15 个核小体含有1 个HMGB1 分子，HMGB1 作为细胞核内的结构蛋白参与核内多种功能，

如基因的转录和复制、DNA 的重组和修复、核小体结构的构建和稳定等。研究显示，一些组织细胞在许多胞外诱导因素如内毒素、缺氧、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α 等作用下能主动分泌HMGB1［8］。另外，坏死损伤

细胞也可被动释放HMGB1。细胞外的HMGB1 具有多种生物学功能，包括免疫

应答、组织修复、细胞增殖分化、细胞迁移、神经生长、血小板活化等。细胞外HMGB1 作为一种重要的炎性递质或致炎细胞因子，可以激活巨噬细胞、外周血

单核细胞、内皮细胞、上皮细胞等表达和释放TNF-α、白细胞介素(interleukin，IL)-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、巨噬细胞炎症蛋白(macrophage inflammatory protein，MIP)-1α、MIP-1β、细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1 等，引

起炎症免疫反应［9］。研究还显示，HMGB1 可与其他分子如IL-1、组蛋白、脂多糖等结合形成杂合体而产生协同效应［10］。诸多研究表明，HMGB1 在脓毒