高迁移率族蛋白 B1在肺纤维化中作用的研究进展
高迁移率族蛋白B1的研究进展
乖 懈ｉ 财絮
高 迁 移 率 族 蛋 白 Ｂ１的 研 究进 展
胡秋 芳
（ 乐 山职业技 术学院 四川乐山 ６ １ ４ ０ ０ ０ ） 摘 要： 高迁 移率族蛋 白 Ｂ １ （ ｈ ｉ 【 ｇ ｈ ｍｏ ｂ ｉ ｌ ｉ ｔ ｙ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ｂ ｏ ｘ １ ， ＨＭＧ Ｂ１） 是存在于真核 生物细胞 内的一类非 组蛋 白 ＤＮＡ结合蛋 白。ＨＭＧ Ｂ１是 由肿瘤坏死 因子刺激 巨噬细胞分泌 ， 参与机体炎症 、 细胞迁移 、 肿瘤的发生 。 近 年来发现， ＨＭＧＢ１ 参与机体多种疾病的发生发展过程 ， 在疾病的诊断、 预后评估等方面 发挥 着 重要 的作 用 。
关键 词 ： 高 迁 移 率 族 蛋 白 Ｂ１ ； 炎 症 反应
早在 ２ ０世 纪 ６ ０年代 Ｊ ｏ ｈ ｎ ｓ就 已经 发现高迁移 率族 蛋 白 （ ＨＭＧ ） ， 于 １ ９ ７ ３年 由 Ｇ ｏ ｏ ｄ ｗ ｉ ｎ在 牛胸腺中提取并鉴定 ， 因其分子量 小， 聚丙烯胺 凝胶 电泳时快速迁 移而得名。ＨＭＧ家族 蛋 白有三 个成 员： Ｈ ＭＧＢ １ 、 Ｈ ＭＧＢ 一 ２和 Ｈ ＭＧ Ｂ 一 ３ 。三 者在 氨 基酸 序 列 同源 性达 ８ ０ ％， ＨＭＧ Ｂｌ是 含量 最 丰 富 的 Ｈ ＭＧ蛋 白， 它广泛分布于淋 巴组织、 脑、 肝、 肺、 心、 脾、 肾等组织 中， ＨＭＧ Ｂ１ 在肝、 脑组织中主要存在于胞浆外， 而在其 它组织 中则存 在于胞 核中。自从 报道 ＨＭＧ Ｂ１ 是脓毒症病 理生理过程中的一种重 要的晚期炎症介质 后， 许 多学者致力于 Ｈ ＭＧＢ １在炎症反应 中的作用研 究。因此 ， 本文就 ＨＭＧ Ｂ１的 生物学特性及其在各种疾病炎症反应中的作用 作一介绍。 １ ＨＭＧＢ １的生物学特性 人类 ＨＭＧ Ｂ１的基 因位 于 １ ３ ｑ １ ２染色体上 ， 包 括 ５个外显 子和 ４个 内 含子， 共含有 ２ １ ５ 个氨 基酸 ，分子量约 为 ２ ５ ｋ Ｄ。 Ｈ Ｍ Ｇ Ｂ １ 具有十分强大 的 Ｔ Ａ Ｔ Ａ盒启动子和一个沉默元件 ，一般情况下， Ｈ Ｍ Ｇ Ｂ １ 的表达量维持在基 础水平 。ＨＭＧ Ｂ１由三 个不同的结构域组成 即 Ａ ｂ ｏ ｘ 、 Ｂ ｂ ｏ ｘ和一个 Ｃ末端 酸性尾 。其 中 Ａ ｂ ｏ ｘ位于 Ｎ 一 末端 由 ７ ８个氨基酸残基 组成 ， Ｂ ｂ ｏ ｘ有 ８ ５个 氨基酸残基 ， 通过一个可折叠的连接子与 Ａ ｂ ｏ ｘ连接。Ａ ｂ ｏ ｘ和 Ｂ ｂ ｏ ｘ 均 由 ３ 个 ｄ螺旋组成， 能与 Ｄ Ｎ Ａ小凹槽 非特异性 的结合 。其 中 Ｂ ｂ ｏ ｘ中的氨基 酸序列具有致炎活性 ； 而Ａ ｂ ｏ ｘ具有拮抗 Ｂ ｂ ｏ ｘ的作用 ， 能抑制和减弱脓 毒 症等 多种疾病 的发生。Ｃ末端约有 ３ ０个氨基酸残 基且富含天冬氨酸 和谷 氨酸， 参 与调节 ＨＭＧ Ｂ１与 ＤＮ Ａ结合的亲和 力， 有研究表 明 Ｃ末端能抑 制 ＤＮ Ａ的复制ｌ 】 ｌ 。 ２ ＨＭＧＢ１与 炎症 反 应 研 究 已证实 当细胞坏死或 受损时 ， 核 内 ＨＭＧ Ｂ １的释 放可激活免 疫反 应和 炎症反应 ， 引起 单核 巨噬细 胞等分泌促 炎因子 ： 而各 种促炎 因子反过 来 又促进 Ｈ ＭＧ Ｂ １的分泌 ，于是使 炎症 反应不断得 以放 大、加重 。因此 ， ＨＭＧＢ １在炎症反应后期发挥十分重要的作用 ，最终导致机体 不可逆 的损 害。Ａｎ ｄ ｅ ｒ ｓ ｓ ｏ ｎ等［ ２ １ 用纯化 Ｈ ＭＧ Ｂ １加入巨噬细胞 培养物 中发现 可明显刺激 Ｔ Ｎ Ｆ — ｄ 、 Ｉ Ｌ 一 １ 、 Ｉ Ｌ 一 ６ 、 Ｉ Ｌ 一 ８及 Ｎ Ｏ 的产 生 ， 且 呈 剂 量 依 赖 性 。ＨＭＧＢ １也 能 刺 激 嗜 中性粒细胞表 达 Ｔ Ｎ Ｆ — ｄ、 Ｌ 一 ８ ， 并引起 Ｎ Ｆ — Ｋ Ｂ的核移位 。ＨＭＧ Ｂ１ 还能 诱 导 树 突 细 胞 成 熟 并 产 生 多 种 促 炎 因 子 。研 究 表 明 Ｌ Ｐ Ｓ 、 Ｔ Ｎ Ｆ — 、 Ｉ Ｌ 一 １ 等能 促使细胞分泌 Ｈ ＭＧ Ｂ １ 。 现在认 为， ＨＭＧ Ｂ１是一种重要 的晚期 炎症介质 ， 且 较Ｔ Ｎ Ｆ 、 Ｉ Ｌ 一 １ 等早 期速发 型炎性介质具有 更重要 的临床 意义 。其不仅参与 脓毒症 的致死过程 ， 还与临床各种疾病的发病有关 。 ２ ． １ ＨＭＧＢ １在 心 血管 系统 疾 病 中 的研 究 近 年来 ， 许 多研究 结果提示 ＨＭＧＢ １与缺 血性心脏病 、 心 力衰竭及 动 脉 粥样 硬 化 等 有 关 。研 究 表 明 Ｈ ＭＧ Ｂ １在 糖尿 病 及 非 糖 尿 病ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ的 冠 心 病 患 者 中血 清 ＨＭＧＢ １ 较 非 冠心 病 人 明 显 增 高 ，血 清 中 ＨＭＧ Ｂ１ 与 冠 心病 有 显 著 相 关 性ｌ 引 。另 外 研 究 表 明 Ｈ ＭＧ Ｂ １可 刺 激 心 脏 内源 性 造 血 干 细 胞 的 增 殖 、 分 化 ，加强血管 再生，恢复心 功能并最终 改善预后 ［ ４ １ 。研 究发现 ，高表 达 Ｈ Ｍ Ｇ Ｂ １ 的转基 因 鼠在心梗后 其左心室重构 和心功 能失代偿 明显被 抑制 ， 而且免疫组化显示毛细血管和小动脉形成增加日 。也有报道 直接在小 鼠心 肌梗 死 区域 注 射 外源 性 ＨＭＧＢ １后心 肌 细 胞 增 加 。但 同时 研 究 发 现 Ｈ ＭＧ Ｂ １对心功能恢 复不利，抑 制 Ｈ ＭＧ Ｂ １诱导 的炎症反应反 而可促进心 功能改善和组织 修复。Ｈ ｕ Ｘ等［ ６ １ 研究发现 ＨＭＧ Ｂ１ 可缩 小心肌缺血 ／ 再灌 注 大 鼠的 心 肌 梗 死 面 积 、 降低血肌酸激酶水平（ ｃ Ｋ １， 但同时降低了 Ｔ Ｎ Ｆ — ｄ 及Ｉ Ｌ一 ６水平 。 同样 研 究显 示在 体 内糖尿 病 小 鼠的心 肌 细胞 广泛 表达 ＨＭＧ Ｂ １ ， 抑制 ＨＭＧ Ｂ１ 可改善左室功能不全和重塑， 减少胶原沉 。鉴于 ＨＭＧ Ｂ１ 在缺血性心脏病 中的双重作用机制 ， 估计 可能与炎症反应 的强弱、 ＨＭＧ Ｂ１ 参 与 的 时 间相 、 激 活 的程 度 有 关 。 因此 ， Ｈ ＭＧＢ １有 可 能 成 为 治 疗 心 梗 后 左 室 重 构 的新 型 治疗 靶 点 。 ２ ． ２ Ｈ ＭＧ Ｂ １在呼吸系统疾病中的研 究 研 究表明 ＨＭＧ Ｂ１ 与全身 急性炎症反应综合征 、 急性肺 损伤（ ＡＫ Ｉ ）、 急
高迁移率族蛋白B1抑制剂防治肝纤维化的实验研究的开题报告
高迁移率族蛋白B1抑制剂防治肝纤维化的实验研究的开题报告一、研究背景和意义肝纤维化是长期肝损害（如慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝等）导致肝细胞死亡和胶原沉积，造成肝脏结构和功能异常的一种病理过程。
随着人们生活方式和饮食习惯的变化，肝纤维化的发病率呈逐年上升的趋势，严重威胁着人们的健康。
目前，临床上常采用的抗纤维化药物主要包括利福平、布洛芬等，但效果有限且存在一定的副作用。
因此，寻找新的肝纤维化治疗药物已成为当前研究的热点。
高迁移率族蛋白B1（High mobility group box 1, HMGB1）是一种核糖核酸结合蛋白，参与细胞核内DNA复制、修复等生命活动过程。
近年来的研究表明，HMGB1还可以在细胞外释放，并与细胞膜上的受体结合，刺激炎症反应和纤维化过程。
因此，抑制HMGB1在肝纤维化治疗中的作用备受关注。
本研究旨在探究新型HMGB1抑制剂在肝纤维化治疗中的应用，并进一步阐明其作用机制，为寻找新型抗纤维化药物提供参考。
二、研究内容和方法本研究将采用实验室建立的肝纤维化模型，选取效果明显的HMGB1抑制剂（如甲基小檗碱、甲基赤芍碱等），通过体内和体外实验探究其对肝纤维化的治疗作用。
主要研究内容和方法如下：1. 建立肝纤维化模型采用四氯化碳诱导小鼠肝纤维化模型，对肝组织进行HE染色和Masson染色分析，观察肝纤维化程度，并检测相关指标（如ALT、AST、肝硬化程度等）。
确定最适合的实验时间段和给药途径。
2. 确定HMGB1抑制剂的药理学特征选取效果明显的HMGB1抑制剂，包括甲基小檗碱、甲基赤芍碱等，以不同给药剂量和不同时间段进行体内和体外实验，分析其药理学特征、药代动力学特征和安全性。
3. 探究HMGB1抑制剂的抗纤维化作用及作用机制采用不同给药剂量和不同时间段给予HMGB1抑制剂，观察肝纤维化程度及肝脏组织中相关信号通路的变化，如TGF-β1、SMAD等。
并使用RT-qPCR、Western blot 等技术手段，探究HMGB1抑制剂的作用机制。
高迁移率族蛋白B1在肺部疾病中的研究进展
目前，ＨＭＧＢｌ的作用及效应不完全清楚，据现 有的研究结果提示其在细胞内及细胞外具有不同的 作用及效应。在细胞核内，ＨＭＧＢｌ主要与ＤＮＡ 非特异性地结合在ＤＮＡ螺旋小沟内，虽然ＨＭＧＢｌ 与ＤＮＡ之间的亲和力低，但两者结合后可拮抗组 蛋白Ｈ１、稳定核小体并可促进核小体重塑：１０］，使启 动子ＤＮＡ弯曲，增加富含ＴＡ区上游基因及其结 合蛋白的亲和力，促进转录因子ⅡＢ、转录因子ⅡＡ、 ＲＮＡ聚合酶Ⅲ和核蛋白的募集过程，促进其相互作 用，易化并稳定ＤＮＡ与转录因子结合。启动基因转
Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｃｏｍｍａｎｄ。Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１００１０，Ｃｈｉｎａ ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｈｉｇｈ—ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｇｒｏｕｐ ｂｏｘ １（ＨＭＧＢｌ）ｈａｓ ｔｈｅ ａｂｉｌｉｔｙ ｔＯ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅｓ ｆｏｒ
ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｆａｃｔｏｒｓ，ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ｏｆ ａｎｔｉｇｅｎｓ， ｐｒｏｍｏｔｅ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ＤＣ ａｎｄ Ｔｈｌ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｍｏｔｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ．Ａｎｄ ｉｔ ｐｌａｙｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｓｅｐｓｉｓ，ｒｅｎａｌ ｏｒ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ，ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ ａｆｔｅｒ ｉｎｊ ｕｒｙ，ｎｅｒｖｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｂｕｔ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ＨＭＧＢｌ ａｎｄ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｉｓ ｓｔｉｌｌ ａｔ ｔｈｅ ｂｅｇｉｎｎｉｎｇ ｓｔａｇｅ．Ｔｈｅ ａｒｔｉｃｌｅ ａｉｍｓ ｔＯ ｉｎｓｔｒｕｃｔ ｔｈｅ ａｄｖａｎｃｅ ｏｎ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ＨＭＧＢｌ ａｎｄ
高迁移率族蛋白B1在肝纤维化发生发展中的作用研究
高迁移率族蛋白B1在肝纤维化发生发展中的作用研究韩红莉;赵中夫;杨柳絮;卢俊敏;常蕴青;吴红样【期刊名称】《长治医学院学报》【年(卷),期】2008(22)5【摘要】目的:本实验旨在研究炎症因子高迁移率族蛋白B1(High mobility group box protein 1,HMGB1)在肝纤维化中的表达水平及其与肝纤维化发生发展之间的关系.方法:采用复合因素制备肝纤维化模型.选用雄性Wistar大鼠30只,随机分为两组:对照组和模型组,分别在饲养第0、2、4、6、8周末取肝组织做免疫组织化学染色并采用Image-Pro Plus5.0图像分析系统对HMGB1的阳性表达进行图像分析,计算累计光密度值(IOD),以观察肝组织HMGB1的表达水平.采血测定外周血清中的透明质酸(HA)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT)的动态表达水平变化.结果:外周血清ALT及肝组织中HMGB1的IOD值在第2周末达到高峰,随后下降,到第8周末仍高于正常组(P<0.05);外周血清HA在第4周末达到高峰随后下降,到第8周末仍高于正常组(P<0.05).结论:HMGB1作为炎症因子与肝纤维化的发生发展密切相关.【总页数】4页(P321-324)【作者】韩红莉;赵中夫;杨柳絮;卢俊敏;常蕴青;吴红样【作者单位】山西医科大学,030001;长治医学院肝病研究所;长治医学院肝病研究所;山西医科大学,030001;山西医科大学,030001;长治中医研究所【正文语种】中文【中图分类】R392【相关文献】1.基于高迁移率族蛋白B1对老鼠生物碱A抗肝纤维化作用机制的研究 [J], 莫思燕;韦明中;邱金慧;朱勋帅;刘林;林军2.高迁移率族蛋白B1及其受体在炎症发生中的作用机制研究 [J], 赵龙军;靳卫国3.TGF-β1在肝纤维化发生发展中作用及机制的研究进展 [J], 陈阳;任思思;范妤;郭东艳;李京涛;史晓燕;段丽芳4.高迁移率族蛋白B1在胶质瘤发生发展中的作用及其机制研究 [J], 黄立基;黄卓彦;苏镶月;李思博;张丽娜5.高迁移率族蛋白B1在肿瘤发生发展中的作用 [J], 刘亚辉;缪景霞;李黎波;李爱民;罗荣城因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
大鼠肺移植后高迁移率族蛋白B1表达增强
ｍｕ ｎ ｏ ｆ ｌ ｕ ｏ ｒ ｅ ｓ ｃ ｅ ｎ ｃ ｅ ｓ ｔ ａ ｉ ｎ ｉ ｎ ｇ ， ｉ ｎ ｌ ｕ ｎ ｇ ｔ ｉ ｓ ｓ ｕ ｅ ． ＨＭＧ Ｂ １ 、 ＴＮＦ － ａ 、 Ｉ Ｌ 一 １ ８ ａ ｎ ｄ Ｉ Ｌ 一 ６ ｉ ｎ ｓ ｅ ｒ ｕ ｍ ｗ ｅ ｒ ｅ ａ ｎ ａ ｌ ｙ ｓ ｅ ｄ ｕ ｓ ｉ ｎ ｇ Ｅ Ｌ Ｉ Ｓ Ａ． Ｒ ｅ ｓ ｕ ｌ ｔ ｓ
大 鼠肺 移 植 后 各 时 间 点 血 清 ＨＭＧＢ １ 、 Ｔ ＮＦ ＿ ｄ 、 Ｉ Ｌ 一 １ Ｂ和 Ｉ Ｌ － ６水 平 均 明 显 升 高 （ Ｐ＜ ０ ． ０ １ ） 。 结 论 大 鼠 肺 移 植 术 后
ＨＭＧ Ｂ １表 达 发 生 明 显 改 变 ， ＨＭＧＢ １参 与 肺 移 植 缺 血 再 灌 注 损 伤 过 程 。 关键词 ： 高迁移率族蛋 白 Ｂ １ ； 肺移植 ； 再 灌 注 损 伤
ｍｅ ｎｔ ａ ｌ ｏ ｒ ｔ ｈｏ ｔ ｏｐ ｉ ｃ ｌ ｕ ｎｇ （１ ｅ ｆ ｔ ） ｔ ｒ ａ ｎｓ ｐｌ ａ ｎ ｔ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｍ ｏ ｄｅ ｌ ｉ ｎ ｒ ａ ｔ ｓ ｗ ａ ｓ ｅ ｓ ｔ ａ ｂｌ ｉ ｓ ｈｅ ｄ ｂ ｙ ｃ ｕｆ ｆ ｔ ｅ ｃ ｈ ｎｉ ｑｕｅ ．Ｔｈｅ ｅ ｘ ｐｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏｎ ｏ ｆ
４ ２只 大 鼠 随 机 分 为 对 照 组 （ ６只 ） 、 移植 ２ ｈ 组（ １ ２只 ） 、 移植 ６ ｈ 组（ １ ２只 ） 和移植 １ ２ ｈ组 （ １ ２只 ） ， 三 套 管 法 建 立 大 鼠左 肺 原 位 移 植 模 型 。使 用 实 时荧 光 定 量 逆 转 录 多 聚 酶 链 反应 检 测 肺 组 织 ＨＭＧＢ １ ｍＲ ＮＡ 水 平 ， 使 用 免 疫 印 迹 法 和 免 疫 荧 光 染 色 分 析 肺 组 织 ＨＭＧ Ｂ １ 蛋 白水 平 。血 清 中 ＨＭＧ Ｂ １ 、 Ｔ ＮＦ － ａ 、 Ｉ Ｉ 一 １ Ｂ和 Ｉ Ｌ － ６含 量 采 用 Ｅ Ｌ Ｉ Ｓ Ａ 法 检 测 。 结 果 大 鼠肺 移 植 后 ２ ｈ肺 组 织 ＨＭＧＢ １ ｍＲ ＮＡ 表 达 和 ＨＭＧ Ｂ １蛋 白含 量 即 见 显 著 升 高 （ Ｐ＜ ０ ． ０ １ ） ， 并 随 时 间延 长 而 增 强 。
高迁移率族蛋白B1及其信号分子作用研究进展
高迁移率族蛋白B1及其信号分子作用研究进展
逄越
【期刊名称】《中国免疫学杂志》
【年(卷),期】2011(027)006
【摘要】@@ HMGB1是HMGB亚家族成员之一.早期研究显示,HMGB1是一种DNA结合蛋白,通过与多种转录因子、复制蛋白、甾体受体及RAG1重组酶作用,参与DNA重组、修复、基因转录调控,细胞复制和分化成熟等多种生命活动[1].【总页数】5页(P571-575)
【作者】逄越
【作者单位】大连大学生物工程学院,大连,116622
【正文语种】中文
【中图分类】R392.13
【相关文献】
1.高迁移率族蛋白B1信号转导通路的研究进展 [J], 张婷
2.高迁移率族蛋白B1在动脉粥样硬化中的作用及其机制研究进展 [J], 罗微
3.高迁移率族蛋白B1在脑出血炎症损伤和修复中的作用研究进展 [J], 栗春梅;俞晓飞
4.高迁移率族蛋白B1/Toll样受体4信号通路在脓毒症大鼠致急性肺损伤中的作用研究 [J], 孙雪东;严一核;褚韦韦;刘芳;应利君;陈建东
5.高迁移率族蛋白B1在胰腺疾病中的作用机制研究进展 [J], 赖珊玲;曾清芳
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高迁移率族蛋白B1和α平滑肌肌动蛋白在支气管肺发育不良中的表达及意义
（ｆ ｌ ｔ ｏ ｉ ｌｆＢ ｎｈ ｕＭｅｉ ｌ ｏ ｅｅ Ｂｎｈ ｕ２ ６ ０ ， ．Ｒ ｈｎ ） Ａ ｉ ｅ Ｈ ｓ ｔ ｉ ｏ ｄｃ ｌｇ ， ｉ ｏ ５ ６ ３ Ｐ ．Ｃ ｉａ ｉ ａｄ ｐａｏ ｚ ａＣ ｌ ｚ
Ａｂｔａｔ ０ｂｅｔ ｅ Ｔ ｖｓｇｔ ｔｅ ｘｒｓｉ ｓ ｆ ＭＧ １ａｄ －ＭＡｉ ｅ ｕ ｇ ｆ ｅ ｂｒ ｏ ｓ ｍｏｅ ｗｔ ｓｒｃ： ｊｃ ｖ ｏｉ ｅｔ ａ ｐｅｓ ｎ ｉ ｎ ｉ ｅｈ ｅ ｏ ｏ Ｈ Ｂ ｎ Ｓ ｔ ｎ ｗ ｏ ｍ ｕｅ ｄ ｌ ｉ ｎｈ ｌ ｏｎ ｎ ｈ
山东 医药 ２ １ 年 第 ５ ０１ １卷第 ４ 期 １
高 迁 移 率 族 蛋 白 Ｂ 和 平 滑肌 肌 动 蛋 白在 １ 支 气 管 肺 发 育不 良中 的表 达 及 意义
赵 国英 ， 冯 洁， 罗 瑶
（ 州 医学 院附属 医院 ， 东滨 州 ２６０ ） 滨 山 ５６３
摘要 ： 目的 检测 高迁移率族群 蛋 白 Ｂ （ １ ＨＭＧ １ 和 ｄ平滑肌肌 动蛋 白（【 Ｍ 在 中浓度高氧（ ０ ： 暴露 Ｂ） 一 ０Ｓ Ａ） 一 ６ ％０ ） 新 生小鼠肺组织损伤模型肺 中的表达水平 ， 探讨 ＨＭ Ｂ Ｇ １在支气管肺 发育不 良（ Ｐ 发病机 制 中的作 用。方法 Ｂ Ｄ） 新 生足月 Ｃ ７ Ｌ ６小 鼠随机分为氧处理组 和空 白对 照组 ， ５Ｂ ／ 制备 中浓度高氧致新生 鼠 Ｂ Ｄ模 型 ， Ｐ 应用 Ｈ Ｅ染色 、 放射
ｅ ｐ ｓ ｒ ｎ ｕ ｅ ｒ ｎ ｈ ｐ ｌ ｎ ｒ ｙ ｐａ ｉ ｃ ｎ ｓ ｓｇ ｉｃ ｎ ｅ ｘ ｏ ｕ ｅ ｉｄ ｃ ｄ ｂ ｏ ｃ ｏ ｕｍｏ ａ ｙ ｄ ｓ ｌｓａ ｍｉｅ ａ ｄ ｉ ｉｎｆ ａ ｃ ｔ ｉ Ｚ Ａ０ Ｇ ｏｙｎ Ｈ ｕ －ｉｇ，Ｆ ＮＧ Ｊｅ Ｅ ｉ，ＬＵ ａ Ｏ Ｙｏ
2024细胞焦亡与非小细胞肺癌转移相关性的研究进展(全文)
2024细胞焦亡与非小细胞肺癌转移相关性的研究进展（全文）摘要随着非小细胞肺癌发病率及病亡率的增加，如何延缓疾病的进展并延长患者的生存期成为现在研究的重点和难点。
转移是肿瘤发展过程中不可避免的环节，并显著影响患者的中位生存期。
因此，预测转移的发生并进行预防性治疗是改善非小细胞肺癌患者预后的重要途径。
有研究者关注到，细胞焦亡是一种可同时在正常组织与肿瘤细胞中表达的程序性细胞死亡方式，并在不同的肿瘤类型中表现出截然不同的生物学作用。
本文概述了细胞焦亡的不同激活途径和应用价值，重点总结了细胞焦亡在非小细胞肺癌转移中发挥的双重作用，结合非小细胞肺癌脑转移的研究内容进行分析，认为细胞焦亡可能参与肿瘤的定向转移，以期为细胞焦亡与非小细胞肺癌转移之间的相关性研究提供新的思路。
关键词：癌, 非小细胞肺; 肿瘤转移, 研究; 细胞焦亡在我国人群中，肺癌在所有恶性肿瘤中发病率位居第一位。
根据病理学分类，其可分为小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC) 和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)，其中约85%为NSCLC。
肿瘤细胞的转移是指通过侵犯周围组织、血液、淋巴管等途径扩散至其他器官，并构建新的生存环境继续生长的行为，恶性肿瘤的转移是治疗效果不佳及预后不良的主要原因。
一些文献报道，细胞焦亡可能影响肿瘤细胞的发生发展，并有成为预后标志物及治疗靶点的潜力。
笔者通过概述细胞焦亡的激活途径、特征及其与NSCLC转移之间的研究进展，为提前预测及干预NSCLC的转移、评估预后及临床治疗提供新的启示。
细胞焦亡是一种程序性细胞死亡方式(programmed cell death, PCD)，常见的细胞程序性死亡包括细胞凋亡、自噬、铁死亡等，其主要作用为维持体内的稳态平衡。
细胞焦亡是一种炎症性PCD，主要过程为炎症小体激活天冬氨酸蛋白水解酶Caspase) 家族中的Caspase-1，或通过脂多糖(lipopolysaccharide, LPS) 激活Caspase-4/5/11，Caspase家族活化后裂解Gasdermin家族蛋白，后者在细胞膜上形成孔洞，最终细胞不断涨大导致细胞膜破碎后释放细胞内容物，激活炎症反应。
IL-17A调控肺纤维化研究进展
肺纤维化（pulmonary fibrosis, PF）是多种弥漫性间质性疾病的最终病理改变，以巨噬细胞活化、炎性介质释放、上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transformation, EMT）、成纤维细胞增殖、肌成纤维细胞分化为主要病理改变，导致细胞外基质大量沉积，引起肺泡结构破坏，最终导致肺功能异常。
PF 发生机制复杂，尚无有效治疗手段，肺移植费用高昂、风险高，因此研究PF 发生机制与防治，一直是临床研究的难点和热点课题[1]。
最近研究发现，白细胞介素-17（interleukin 17, IL-17）是自身免疫性疾病、风湿和感染的重要免疫应答调节因子，也是驱动PF 进展的重要效应因子[2]。
通过对近年来有关IL-17A 与PF 发生、发展的研究进行综述，为PF 的防治提供新的研究思路和靶向干预策略。
1 IL-17家族概述已知IL-17细胞因子家族目前有6个成员，分别为IL-17A ～F，其同源性16%～50%，均在C 端含有5个保守的半胱氨酸残基，并组装成二聚体，通过其5个受体IL-17RA ～RE 发挥信号转导作用，其中IL-17A 是被最早发现、研究最为彻底的IL-17成员。
多种免疫细胞，包括Th17淋巴细胞、CD4+T 细胞、CD8+T 细胞、γδT 细胞、自然杀伤T 细胞、固有淋巴细胞、中性粒细胞能够分泌IL-17A 和IL-17F，而IL-17B、IL-17C 和IL-17D 主要由上皮细胞分泌。
虽然IL-17A 被认为是先天性免疫和获得性免疫的关键炎症介质之一，但是其本身的炎症效应并不剧烈，而【摘要】 肺纤维化以巨噬细胞活化、炎性介质释放、上皮-间质转化、成纤维细胞增殖、肌成纤维细胞分化为主要病理改变，是多种弥漫性间质性疾病的最终病理改变。
近来研究发现，白细胞介素-17A（IL-17A）可能是驱动肺纤维化发生、发展的重要因素，体内外研究均显示阻断IL-17A 相关信号能够显著改善肺纤维化病变程度。
高迁移率族蛋白B1与肝纤维化的研究进展
高迁移率族蛋白B1与肝纤维化的研究进展
谢华;何良梅;刘瑶;张自翔
【期刊名称】《赣南医学院学报》
【年(卷),期】2017(37)6
【摘要】肝纤维化(hepatic fibrosis)是一种可逆性的创伤-修复反应,是各种慢性病发展为肝硬化、肝癌的必经过程,也是门静脉高压、腹水、肝性脑病、合成功能障碍和代谢能力受损等肝病终末期并发症的基础.目前尚无特效药物治疗.近年大量研究表明,高迁移率族蛋白B1(high mobility group box1,HMGB1)与肝脏炎症及肝纤维化的发生发展有密切的关系.现就高迁移率族蛋白B1与肝纤维化的发病机制及其应用的研究进展作一综述.
【总页数】4页(P1001-1004)
【作者】谢华;何良梅;刘瑶;张自翔
【作者单位】赣南医学院第一临床医学院,江西赣州341000;赣南医学院第一附属医院,江西赣州341000;赣南医学院第一附属医院,江西赣州341000;赣南医学院第一附属医院,江西赣州341000
【正文语种】中文
【中图分类】R392.9
【相关文献】
1.基于高迁移率族蛋白B1对老鼠生物碱A抗肝纤维化作用机制的研究 [J], 莫思燕;韦明中;邱金慧;朱勋帅;刘林;林军
2.高迁移率族蛋白B1在肝纤维化发生发展中的作用研究 [J], 韩红莉;赵中夫;杨柳絮;卢俊敏;常蕴青;吴红样
3.高迁移率族蛋白B1与肝纤维化的研究进展 [J], 张千;彭颖;李烨;邓存良;盛云健
4.高迁移率族蛋白B1在胰腺疾病中的作用机制研究进展 [J], 赖珊玲;曾清芳
5.血清高迁移率族蛋白B1、CC修饰趋化因子11与慢性乙型肝炎患者肝纤维化程度的相关性 [J], 陈雨
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HMGB1
㊃综述㊃HM G B1/R A G E信号与呼吸系统疾病及其研究进展孙婧怡孙亚冰马礼兵桂林医学院附属医院呼吸与危重症医学科541001通信作者:马礼兵,E m a i l m a l i b i n g1984@163c o mʌ摘要ɔ高迁移率族蛋白1(HMG B1)广泛参与机体各种炎症反应过程,晚期糖基化终产物受体(R A G E)和部分T o l l样受体家族是其主要作用受体㊂已有大量研究证实HMG B1通过R A G E受体途径,可诱导炎症反应㊁免疫应答㊁肿瘤发生多种生理病理学效应,参与多种疾病的发生发展㊂在肺组织中HMG B1有广泛表达,而HMG B1/R A G E信号已被证实参与诸多慢性气道疾病的发病过程㊂尤其是在哮喘的发生发展过程中,HMG B1/R A G E信号被证实在其中发挥重要作用,但具体机制仍不清㊂本文初步阐述HMG B1/R A G E在呼吸系统疾病尤其是哮喘发病中的作用及相关研究进展㊂ʌ关键词ɔ HMG B1/R A G E信号;呼吸系统疾病;哮喘基金项目:国家自然科学基金(81360006㊁81560007㊁81760009);广西壮族自治区自然科学基金(2015G X N S F A A139106)D O I103760c m a j i s s n1673-436X 202003014HM G B1R A G Es i g n a l a n d r e s p i r a t o r y d i s e a s e s a n d i t s r e s e a r c h p r o g r e s sS u nJ i n g y i S u nY a b i n g M aL i b i n gD e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y a n d C r i t i c a lC a r e M e d i c i n e A f f i l i a t e d H o s p i t a lo f G u i l i n M e d i c a lU n i v e r s i t y G u i l i n541001C h i n aC o r r e s p o n d i n g a u t h o r M aL i b i n g E m a i l m a l i b i n g1984@163c o mʌA b s t r a c tɔH i g h m o b i l i t yg r o u p b o x-1p r o t e i n HMG B1i s w i d e l y i n v o l v e di n v a r i o u si n f l a mm a t o r y r e s p o n s e p r o c e s s e si nt h eb o d y T h er e c e p t o rf o ra d v a n c e d g l y c a t i o ne n d-p r o d u c t sR A G E a n ds o m e T o l l-l i k er e c e p t o r sa r ei t s m a i nr e c e p t o r s A l a r g en u m b e ro fs t u d i e sh a v ec o n f i r m ed t h a tHMG B1c a ni n d u c ev a r i o u s p h y s i o l o g i c a l a n d p a t h o l o g i c a lef f e c t so f i n f l a mm a t o r yr e s p o n s e i mm u n e r e s p o n s e t u m o r o c c u r r e n c e t h r o u g h t h eR A G Er e c e p t o r p a t h w a y a n d p a r t i c i p a t ei n t h e o c c u r r e n c e a n dd e v e l o p m e n t o f v a r i o u s d i s e a s e s HMG B1i sw i d e l y e x p r e s s e d i n l u n g t i s s u e sa n dHMG B1R A G Es i g n a lh a sb e e ns h o w nt ob ei n v o l v e di nt h e p a t h o g e n e s i so f m a n yc h r o n i ca i r w a y d i s e a s e s E s p e c i a l l y i n t h e o c c u r r e n c e a n d d e v e l o p m e n t o f a s t h m a HMG B1R A G Es i g n a l h a sb e e nc o n f i r m e dt o p l a y a ni m p o r t a n tr o l ei ni t b u tt h es p e c i f i c m e c h a n i s mi ss t i l lu n c l e a r T h i sa r t i c l e p r e l i m i n a r i l y e x p l a i n s t h e r o l e o fHMG B1R A G E i nr e s p i r a t o r y d i s e a s e s e s p e c i a l l y a s t h m aa n d r e l a t e d r e s e a r c h p r o g r e s sʌK e y w o r d sɔ HMG B1R A G Es i g n a l R e s p i r a t o r y d i s e a s e s A s t h m aF u n d p r o g r a m N a t i o n a l N a t u r a l S c i e n c e F o u n d a t i o n o f C h i n a813600068156000781760009N a t u r a l S c i e n c e F o u n d a t i o n o f G u a n g x i Z h u a n g A u t o n o m o u s R e g i o n2015G X N S F A A139106D O I103760c m a j i s s n1673-436X 202003014高迁移率族蛋白1(h i g hm o b i l i t yg r o u p b o x-1p r o t e i n, HMG B1)是一种广泛存在于哺乳动物真核细胞核内的非组蛋白染色体结合蛋白,氨基酸组成序列在生物进化过程中高度保守㊂HMG B1扮演着多重角色,生理情况下HMG B1主要存在于细胞核,且它不仅仅是内生 危险信号 分子,当外界有适当的信号刺激细胞时,HMG B1可被释放到细胞外环境发挥调节作用㊂已有实验证实,当体内发生炎症损伤时,坏死细胞以及免疫细胞均可释放HMG B1入血,此时HMG B1可作为炎症因子参与炎症㊁感染㊁自身免疫等病理过程,是一种至关重要的细胞因子[1]㊂㊃922㊃国际呼吸杂志2020年2月第40卷第3期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2020,V o l.40,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.随着研究的深入,HMG B1各种作用机制陆续被提出㊂在结构方面,HMG B1包含2个核定位序列,可通过弯曲D N A螺旋结构稳定染色质结构并调节基因转录[2]㊂在功能方面,B u s t i n等[3]首次提出HMG B1可能行使着除核蛋白以外的尚未明确的功能㊂已有实验证实,当机体处于稳态时,HMG B1主要存在于细胞核内,但其也可表达于细胞膜表面㊁线粒体等,或是转移到细胞质,当细胞接受适当的信号刺激时,HMG B1的赖氨酸残基被乙酰化后HMG B1可释放到细胞外而发挥多种生物学效应㊂比如,有学者提出HMG B1作为重要的介质参与机体坏死后无菌性炎症[1]㊂且HMG B1不仅可被损伤或坏死细胞被动释放,也可以由多种免疫细胞(如巨噬细胞㊁单核细胞㊁树突状细胞)主动分泌发挥其促炎作用,此时HMG B1还能促进炎症因子(包括肿瘤坏死因子α㊁I L-β等)的产量[4]㊂因此, HMG B1可能作为至关重要的因子参与多种相关疾病的发病过程㊂迄今为止,HMG B1细胞外的信号通路仍未完全阐明㊂但晚期糖基化终产物受体(r e c e p t o r f o r a d v a n c e d g l y c a t i o n e n d-p r o d u c t s,R A G E)和T o l l样受体家族的部分成员已明确是其重要作用受体㊂1HM G B1/R A G E信号R A G E是免疫球蛋白超家族成员之一,表达于多种炎症细胞以及结构细胞[5]㊂有报道指出R A G E是一种模式识别受体,也是一种多配体受体,其配体除HMG B1,还包括糖基化终产物㊁血清淀粉样蛋白A㊁β-淀粉样肽㊁S100家族蛋白和β2-整合蛋白C D11b[6]㊂R A G E是一种膜结构受体,s R A G E是R A G E的内源分泌型,可出现在循环血液中,R A G E/s R A G E的平衡有助于维持机体内稳态[7]㊂R A G E有多条下游信号转导通路,其可激活下游信号因子N F-κB,或E R K和p38通路等,将引发一系列的炎症因子比如肿瘤坏死因子㊁I L-6㊁干扰素γ的合成分泌,还能加强自身HMG B1/R A G E反馈循环等效应[8]㊂诸多证据表明,HMG B1可通过其受体R A G E参与机体的多种重要的生理病理过程,如损伤修复㊁感染㊁炎症㊁肿瘤㊁免疫分化等,并发挥重要生物学调节效应[9]㊂同样已有诸多学者证实HMG B1/R A G E信号涉及多种临床常见疾病,如急性肺损伤(a c u t el u n g i n j u r y,A L I)/A R D S[9]㊁风湿性疾病[10]㊁败血症[11]㊁哮喘[12]㊁C O P D[13]㊁肺癌[6]㊁特发性肺动脉高压和肺纤维化[14]等㊂2HM G B1/R A G E信号与呼吸系统HMG B1在人体肺脏中有广泛的表达㊂根据S h i m 等[15]对小鼠肺组织的观察发现,含有HMG B1的细胞也存在于小鼠肺间质和血管周围,他们提出HMG B1/R A G E信号作为重要角色存在于多种呼吸系统组成细胞并涉及多种呼吸道疾病发病过程㊂有实验证实,HMG B1/R A G E信号不仅可介导气道炎症,还参与增强气道高反应性和影响肺功能[16]㊂而且,R A G E受体的突变是哮喘发展的危险因素,R A G E缺乏与病毒诱导的哮喘表型有关[17]㊂种种证据表明,HMG B1/R A G E信号通路不仅广泛参与呼吸系统疾病,还可能成为预测呼吸系统疾病的生物学指标,作为防治呼吸系统疾病的潜在新靶点㊂3HM G B1/R A G E信号与败血症/脓毒症败血症可伴有多发性脓肿,病程较长者称为脓毒血症,严重时可出现休克㊁多器官衰竭等危及生命的并发症[11]㊂关于败血症机制有诸多研究,但其调控血管渗出等炎症过程的具体机制仍未明确㊂目前认为,关键性的病理生理因素是由于促炎症反应和其对应的抗炎机制之间的平衡紊乱㊂有研究表明,HMG B1具有双警报功能,可释放蛋白质以警告邻近细胞控制释放HMG B1以达动态平衡;在细胞外,HMG B1可以通过R A G E受体介导的内吞作用内化到溶酶体,并附着于其他细胞外促炎分子,进一步传递细胞外威胁并启动适当的激活途径[18]㊂同时HMG B1可参与调节抗炎细胞因子I L-10的产生[19],而在具有潜在慢性炎性病症的晚期患者中,HMG B1的峰值与较差的预后相关[20]㊂在基因学研究中发现,人类抗原R的异位表达可通过激活HMG B1信号传导途径而介导炎症反应并进而诱发败血症[19]㊂有学者证实HMG B1/R A G E-膜突蛋白可诱发血管性炎症反应,并认为HMG B1/R A G E-膜突蛋白可能成为败血症预测及治疗研究的重要靶点[21]㊂败血症/脓毒症的发病机制仍未明确,目前针对其治疗仍然更多集中于纠正脓毒症引起的病理生理后果上,效果尚不理想㊂不少学者认为,特异地抑制HMG B1的释放和活性可能是一种有前景的针对发病分子机制的抗炎策略,其显著的生物学调节活性可能为该病的分子学治疗提供新的方法和途径[22]㊂4HM G B1/R A G E信号与A L I/A R D SA L I涉及多种直接或间接因素引起的肺泡上皮细胞(尤其是Ⅰ型肺泡上皮细胞)和肺泡毛细血管上皮细胞的损伤,可造成弥漫性肺实质㊁肺间质损伤及坏死,持续恶化可导致以严重炎症反应㊁顽固性低氧血症为显著特征的A R D S㊂A R D S是一个连续的病理过程,其早期阶段为A L I,两者具有相似的病理生理学基础㊂A L I/A R D S发病机制涉及炎症-抗炎㊁氧化-抗氧化的平衡和炎症因子㊁黏附分子上调等经典炎症反应[23]㊂HMG B1作为重要的炎症介质参与A L I/A R D S病理过程㊂U e n o等[24]已证实气管注射HMG B1可导致急性肺部炎症的恶化;而阻滞HMG B1活性时,脂多糖诱发的A L I有所缓解㊂W o l f s o n等[25]证实机械通气作为A R D S患者重要支持治疗手段也可导致患者肺部毛细血管HMG B1表达水平的升高,他们认为呼吸机相关性肺损伤引起的局部HMG B1水平的增高可诱发该处血管渗出和肺泡出血,系统炎症反应加重,多器官功能衰竭的风险增高㊂在最新研究中发现,细胞自噬诱导剂可提高HMG B1中的单核细胞趋化蛋白1进而激活参与脓毒症的病理生理过程,减轻脓毒症中细胞因子的过度释放及相关肺损伤[26]㊂诸多数据证实HMG B1/R A G E不仅参与A L I/A R D S发生发展过程,还可作为其预测指标㊂有研究证实,A R D S患者第1天血清HMG B1浓度可作为可靠的I C U患者罹患A R D S死亡率生物学指标[27]㊂近期,I z u s h i 等[28]的研究表明s R A G E的释放有可能减轻A R D S中的过㊃032㊃国际呼吸杂志2020年2月第40卷第3期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2020,V o l.40,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.度炎症反应,提示R A G E可作为治疗A R D S的分子靶点成为新晋的候选者㊂A L I/A R D S病情凶险,预后不良,治疗效果不理想,死亡率高,且目前其发病机制仍未完全阐明,而HMG B1/R A G E信号的深入研究可能为A L I/A R D S的早期诊断㊁预后分析和分子治疗提供新的可能㊂5HM G B1/R A G E信号与C O P DC O P D是目前最常见的威胁患者生命的慢性呼吸系统疾病之一[29]㊂其组织病理学特点包括早期小气道的炎症和重塑(如气道纤维化)㊁肺气肿导致其特征性持续性气流受限[30]㊂随着病情进行性加重,最终可出现肺源性心脏病㊁呼吸功能衰竭等,危及患者生命㊂目前针对维持或修复肺功能㊁控制症状和并发症的治疗效果仍差强人意[7]㊂已有研究显示,在气道炎症㊁损伤㊁修复的过程中HMG B1/R A G E信号起到至关重要的作用[1,6]㊂诸多试验证实HMG B1/R A G E信号参与了C O P D气道炎症形成,且诱导痰HMG B1水平与C O P D严重程度呈正相关㊂研究显示,血清中s R A G E可作为监测C O P D的潜在生物学指标[13]㊂最近有研究表明,P M25可通过HMG B1/R A G E信号传导体外诱导转化生长因子β1㊁血小板衍生生长因子A B和血小板衍生生长因子B B的表达,进而发现该途径可能促进C O P D患者的气道重塑[31]㊂C O P D的病情进展可导致肺动脉内膜增厚㊁内径增大等血管重塑的特征,可导致肺动脉高压[32]㊂Z a b i n i等[14]证实肺动脉高压患者血清HMG B1含量也较高㊂他们的进一步研究发现HMG B1在体外试验中可促进肺动脉内皮细胞的增殖与分化以及平滑肌细胞的增殖,由此可知HMG B1在肺动脉重塑中也起到重要作用㊂近年来,HMG B1及其重要受体R A G E在C O P D发病中的作用的研究越来越多,均证实了HMG B1/ R A G E信号起到了重要作用,不少学者认为HMG B1/ R A G E信号将为未来C O P D防治提供新方向[7]㊂6HM G B1/R A G E信号与哮喘61 HMG B1/R A G E信号与中性粒细胞哮喘已有许多研究发现,哮喘患者的诱导痰中HMG B1含量明显增高,且其增高程度与哮喘的气流受限程度以及哮喘的严重程度呈正相关[12]㊂有研究证实在哮喘小鼠模型中降低HMG B1在肺部的表达水平能有效地减缓肺部炎症反应[33]㊂哮喘发病过程中涉及气道上皮细胞损伤,HMG B1可由损伤细胞释放到细胞外㊂在中性粒细胞哮喘患者诱导痰中,HMG B1的含量与其中性粒细胞百分比呈正相关,这说明HMG B1可能参与气道的中性粒细胞炎症,且HMG B1本身就是一种中性粒细胞趋化因子[1,12]㊂S u k k a r等[34]已证实中性粒细胞哮喘患者肺部s R A G E明显减少,在他们的研究中发现R A G E/s R A G E失平衡可加剧炎症反应,进而参与中性粒细胞哮喘的气道炎症恶化㊂还有研究表明,s R A G E可通过阻断树突状细胞中的HMG B1/R A G E信号传导来阻止T h17介导的中性粒细胞哮喘中的气道炎症[35]㊂中性粒细胞相关的重症哮喘以及难治性哮喘的症状难以控制,危及患者生命,而其发病机制中诸多环节尚不明确,深入研究HMG B1/R A G E信号及其相关的细胞因子和炎性介质的作用机制,对揭示中性粒细胞哮喘的发病机制及防治措施有重要价值㊂62 HMG B1与嗜酸粒细胞哮喘诸多研究认为,哮喘患者呼吸道局部炎症是以嗜酸粒细胞为多数的炎性反应,长期以来嗜酸粒细胞哮喘在哮喘的研究中备受关注㊂嗜酸粒细胞亦在过敏性哮喘的发病机制中扮演重要角色㊂而笔者在前期研究过敏性哮喘小鼠模型中也证实,气道局部的HMG B1表达明显高于正常组[36-37]㊂研究表明HMG B1不仅能在中性粒细胞炎症中发挥炎症因子的作用[1],而且能作为一种危险信号延长嗜酸粒细胞的存活时间以及在嗜酸粒细胞炎症过程中扮演趋化因子的角色㊂S h i m等[15]证实在哮喘小鼠模型的气道嗜酸性炎症中HMG B1至关重要,首先在哮喘小鼠的肺泡灌洗液中HMG B1含量显著高于对照组小鼠㊂当抑制HMG B1的活性,小鼠气道嗜酸粒细胞炎症㊁气道高反应性显著好转,肺泡灌洗液中粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和I L-5水平显著下降,且小鼠气道的组织学改变也有所改善㊂还有研究表明,HMG B1可能参与协调嗜酸粒细胞增加的过敏性肺部炎症的氧化还原状态,与哮喘的炎症发展和气道重塑相关[38]㊂HMG B1在嗜酸粒细胞哮喘中的机制尚未明确,深入研究可能有助于根据不同类型哮喘的不同机制而制定哮喘个体化治疗方案,HMG B1可能成为未来哮喘表型机制研究与防治的新突破点㊂63 HMG B1/R A G E信号与支气管上皮细胞㊁上皮间质转化(e p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a lt r a n s i t i o n,E M T)目前认为,在哮喘的发病过程中支气管上皮细胞也扮演着重要角色,可通过分泌许多细胞因子及趋化因子在气道慢性炎症中起作用㊂另外,哮喘进程中支气管上皮细胞存在着反复的损伤㊁脱落㊁修复过程,此过程参与诱发哮喘的另一重要病理过程 E M T㊂E M T被认为在哮喘气道上皮下纤维化及导致激素抵抗型哮喘的气道重塑过程中发挥重要作用[39]㊂有实验证实,HMG B1/R A G E信号可参与E M T的过程,但具体机制仍不明确㊂L i a n g等[40]研究发现HMG B1可增加促炎细胞因子和显著上调R A G E在支气管上皮细胞的表达,且HMG B1通过其配体R A G E刺激支气管上皮细胞增加促炎细胞因子(主要包括肿瘤坏死因子α㊁胸腺基质淋巴细胞生成素㊁基质金属蛋白酶9和血管内皮生长因子)的表达,这些细胞因子在炎症反应中起到了关键作用,也是气道慢性炎症性疾病(如哮喘和C O P D)的重要致病因素㊂在体外模拟哮喘气道慢性炎症反应的细胞因子微环境研究中发现,I L-17可增强转化生长因子β1诱导人支气管细胞株E M T的发生,并与I L-4具有协同作用[41];而笔者的前期实验则发现,HMG B1也可促进转化生长因子β1诱导的人支气管上皮细胞的E M T过程[36-37];此外,若同时加入I L-17共作用,E M T程度更加明显,表明在体外I L-17具有协同增强HMG B1诱导支气管上皮细胞发生E M T的作用[42]㊂且体外研究表明HMG B1可促进T h17细胞的增殖活化㊂笔者推测HMG B1信号有可能通过调控㊃132㊃国际呼吸杂志2020年2月第40卷第3期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2020,V o l.40,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.T h17/I L-17从而作用于气道的E M T及气道重塑过程,有待进一步深入研究证实㊂64 HMG B1/R A G E信号与哮喘治疗近期有研究证实A n t i-HMG B1抗体在治疗屋尘螨致敏的过敏性炎症反应时,可显著抑制其炎症反应,包括抑制气道中性粒细胞及嗜酸粒细胞的聚集和T h2细胞因子的表达,最有效的是抑制气道I g E的表达㊂M a n t i等[43]研究表明,HMG B1是儿童过敏性哮喘的敏感生物标志物,且研究结果显示HMG B1水平降低与成功治疗反应之间存在显著相关性㊂这些数据不仅表明HMG B1可介导气道炎症反应,而且其抑制剂A n t i-HMG B1还能影响过敏性哮喘主要呼吸道的致敏因素㊂这证明,HMG B1/R A G E是未来哮喘分子治疗的一个重要靶点,不仅可以在预防哮喘方面起到重要作用,在哮喘的治疗方面可能具有更大潜能[41]㊂7HM G B1/R A G E信号与肺癌HMG B1可参与肿瘤的发展㊁增殖㊁侵袭和转移,研究表明其高水平与临床预后不良相关[44]㊂已有报道证实, HMG B1对肿瘤既有致病也有抑制的双重复杂作用,它不仅涉及肿瘤的形成和进展,尤其是在肿瘤转移中起到重要作用,还在肿瘤化疗反应中占据一席之地㊂研究显示, R A G E参与各种肿瘤的生存㊁生长和转移,并对多种恶性肿瘤有增加其风险性的作用[45]㊂大多数的肿瘤治疗的失败不仅是原发灶的因素,更多是源于其浸润性生长和转移[46]㊂Z u o等[47]证实在体外试验中敲除肺癌细胞(肺腺癌A549细胞株)上的HMG B1可显著增强肿瘤细胞的侵袭性以及促进其转移,且在体内试验也证实了HMG B1对肿瘤转移的促进作用㊂更有实验证实,R A G E的表达可在肺癌的发生发展过程中增加,并在形成原发性肿瘤及进展为更晚期的侵袭性肺腺癌中发挥作用[48]㊂而m i R-200c可通过下调HMG B1来抑制非小细胞肺癌细胞的E M T㊁侵袭和迁移[49]㊂K a r s c h-B l u m a n等[50]证实HMG B1拮抗剂通过在体外和体内减少肿瘤细胞的黏附和细胞-细胞相互作用来防止肺肿瘤细胞的黏附和定植㊂最近研究发现肺癌的发生与R A G E的上调密切相关,s R A G E可作为肺癌有效的㊁方便的和敏感的诊断性生物标志物[51]㊂R A G E下游的信号转导如P I3K/A k t和K R A S/R A F-1通路可被敲除R A G E有效抑制㊂超活化的A k t和P I3K在许多癌症包括非小细胞肺癌中被发现,提示参与肿瘤的增殖㊁细胞生长㊁转移以及血管生成[52]㊂其具体机制仍需进一步探索㊂HMG B1/R A G E信号已被证实是肿瘤治疗的一个新靶点,已有众多学者研究其在肿瘤的预防和治疗等方面的效应[33,41]㊂据报道,肺腺癌肿瘤细胞暴露于多西他赛环境,可促进HMG B1从细胞核心转移到细胞质中,并扮演一个细胞自噬的正反馈调节者的角色,可以改变肺腺癌细胞对多西他赛的敏感性,起到调节多西他赛诱发细胞自噬的作用,还能对多西他赛的耐药产生积极的影响[53]㊂HMG B1在肺腺癌治疗中可以起到积极的作用,可能成为未来新药研发的一个重要靶点㊂但其也有消极的一面,当接受化疗时坏死的肿瘤细胞将释放HMG B1到细胞外,通过与受体R A G E相偶联,可增加残余的肿瘤细胞的再生和转移[54]㊂因此,这种情况下,拮抗HMG B1/R A G E信号可能增加化疗的有效性[47]㊂这样拥有双重作用的HMG B1/R A G E信号在肺癌发生发展以及治疗中扮演着矛盾的角色,这也说明HMG B1/R A G E信号起着重要作用,阐明其在肺癌转移的分子机制可为未来发掘干预靶点提供一定的理论基础㊂8结论总而言之,关于HMG B1/R A G E信号在呼吸系统疾病的作用机制尚未阐明㊂但事实上,HMG B1/R A G E信号却广泛存在于呼吸系统疾病的发病过程,其参与机制和干预价值均值得深入探索㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 H u e b e n e rP P r a d e r eJ P H e r n a n d e zC e ta l T h e HM G B1R A G Ea x i s t r i g g e r sn e u t r o p h i l-m e d i a t e d i n j u r y a m p l i f i c a t i o nf o l l o w i ng n e c r o s i s J JC l i nI n v e s t20151252539-550D O I101172J C I768872 L i M J L i F X u J e t a l r h HM G B1d r i v e s o s t e o b l a s tm i g r a t i o ni n a T L R2T L R4-a n d N F-κB-d e p e n d e n t m a n n e rJ B i o s c i R e p2016361e00300D O I101042B S R201502393 B u s t i nM H o p k i n sR B I s e n b e r g I I mm u n o l o g i c a l r e l a t e d n e s so f h i g h m o b i l i t y g r o u p c h r o m o s o m a l p r o t e i n s f r o m c a l ft h y m u s J JB i o l C h e m 197825351694-16994 H a r r i s H E A n d e r s s o n U P i s e t s k y D S HM G B1 am u l t i f u n c t i o n a l a l a r m i n d r i v i n g a u t o i mm u n e a n di n f l a mm a t o r y d i s e a s e J N a tR e v R h e u m a t o l201284195-202D O I101038n r r h e u m 20112225 N e e p e rM S c h m i d tAM B r e t t J e t a l C l o n i n g a n d e x p r e s s i o no fa c e l ls u r f a c e r e c e p t o rf o r a d v a n c e d g l y c o s y l a t i o n e n dp r o d u c t s o f p r o t e i n s J JB i o lC h e m 19922672114998-150046S i m sG P R o w eD C R i e t d i j kS T e t a l HM G B1a n dR A G E i ni n f l a mm a t i o na n dc a n c e r J A n n uR e vI mm u n o l201028367-388D O I101146a n n u r e v i mm u n o l021********* 7 C h e n g D T K i m D K C o c k a y n e D A e ta l S y s t e m i cs o l u b l er e c e p t o r f o r a d v a n c e d g l y c a t i o n e n d p r o d u c t s i s a b i o m a r k e r o fe m p h y s e m aa n da s s o c i a t e d w i t h A G E R g e n e t i cv a r i a n t si np a t i e n t sw i t h c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e J A mJR e s p i rC r i tC a r eM e d20131888948-957D O I101164r c c m 201302-0247O C8 P a r k J S A r c a r o l iJ Y u m H K e ta l A c t i v a t i o n o f g e n ee x p r e s s i o n i nh u m a nn e u t r o p h i l sb y h i g h m o b i l i t yg r o u p b o x1p r o t e i n J A mJP h y s i o l C e l l P h y s i o l20032844C870-C879D O I101152a j p c e l l0032220029 W a n g G L i u L Z h a n g Y e t a l A c t i v a t i o n o f P P A Rγa t t e n u a t e sL P S-i n d u c e d a c u t el u n g i n j u r yb y i n h i b i t i o n o fHM G B1-R A G El e v e l s J E u rJP h a r m a c o l201472627-32D O I101016j e j p h a r20140103010 O s t b e r g T K a w a n eK N a g a t aS e t a l P r o t e c t i v e t a r g e t i n g o fh i g h m o b i l i t y g r o u p b o x c h r o m o s o m a l p r o t e i n1i n a㊃232㊃国际呼吸杂志2020年2月第40卷第3期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2020,V o l.40,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.s p o n t a n e o u sa r t h r i t i s m o d e l J A r t h r i t i s R h e u m 201062102963-2972D O I101002a r t2759011 K a r l s s o n S P e t t i läV T e n h u n e n J e t a l HM G B1a s ap r e d i c t o r o f o r g a nd y s f u n c t i o na n do u t c o m e i n p a t i e n t sw i t h s e v e r es e p s i s J I n t e n s i v e C a r e M e d20083461046-1053D O I101007s00134-008-1032-912W a t a n a b eT A s a iK F u j i m o t o H e ta l I n c r e a s e dl e v e l so f HMG B-1a n d e n d o g e n o u s s e c r e t o r y R A G E i n i n d u c e d s p u t u mf r o ma s t h m a t i c p a t i e n t s J R e s p i r M e d20111054519-525D O I101016j r m e d20101001613I w a m o t oH G a o J K o s k e l a J e t a l D i f f e r e n c e s i n p l a s m a a n d s p u t u m b i o m a r k e r s b e t w e e n C O P D a n d C O P D-a s t h m a o v e r l a p J E u r R e s p i rJ2014432421-429D O I101183090319360002431314 Z a b i n i D C r n k o v i cS X uH e t a l H i g h-m o b i l i 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All Rights Reserved.37 S u nY C h uS Z h a n g X e t a l HMG B1p r e f e r e n t i a l l y i n d u c e sT h2p o l a r i z a t i o n a n d r e s p o n s e i n a l l e r g i c a s t h m a J I n t J C l i nE x p M e d20169610038-1004638 N e s i R T K e n n e d y-F e i t o s aE L a n z e t t iM e t a l I n f l a mm a t o r ya n do x i d a t i v e s t r e s sm a r k e r s i ne x p e r i m e n t a l a l l e r g i ca s t h m aJ I n f l a mm a t i o n20174041166-1176D O I101007s10753-017-0560-239 H a c k e t t T L E p i t h e l i a l-m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n i n t h ep a t h o p h y s i o l o g y o fa i r w a y r e m o d e l l i n g i na s t h m a J C u r r O p i n A l l e r g y C l i nI mm u n o l201212153-59D O I101097A C I0b013e32834e c6e b40 L i a n g Y H o uC K o n g J e t a l HM G B1b i n d i n g t or e c e p t o rf o ra d v a n c e dg l y c a t i o ne n d p r o d u c t se nh a n c e si n f l a mm a t o r yr e s p o n s e so fh u m a n b r o n c h i a le p i t h e l i a 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《2024年高迁移率族蛋白B1对急性冠脉综合征患者临床预后的研究》范文
《高迁移率族蛋白B1对急性冠脉综合征患者临床预后的研究》篇一一、引言急性冠脉综合征（ACS）是一种常见的心血管疾病，其发病机制复杂，涉及多种生物标志物和炎症反应。
近年来，高迁移率族蛋白B1（HMGB1）在炎症反应和心血管疾病中的重要作用逐渐受到关注。
本研究旨在探讨高迁移率族蛋白B1对急性冠脉综合征患者临床预后的影响，以期为临床治疗提供新的思路和方法。
二、研究背景及意义高迁移率族蛋白B1是一种非组蛋白染色质结合蛋白，具有促炎和促血栓形成的特性。
在急性冠脉综合征患者的发病过程中，HMGB1的释放和表达可能加剧炎症反应，导致心肌损伤和心血管事件的发生。
因此，研究HMGB1在急性冠脉综合征患者中的表达及其与临床预后的关系，对于指导临床治疗和改善患者预后具有重要意义。
三、研究方法本研究采用回顾性分析方法，收集了急性冠脉综合征患者的临床资料。
根据患者HMGB1的表达水平，将患者分为高表达组和低表达组。
通过对比两组患者的临床资料、实验室指标、心血管事件发生率及预后情况，分析HMGB1表达水平与急性冠脉综合征患者临床预后的关系。
四、实验结果1. HMGB1表达水平与患者临床特征的关系本研究发现，急性冠脉综合征患者中，HMGB1高表达组的年龄、性别、吸烟史、高血压、糖尿病等基础疾病发生率与低表达组相比，差异无统计学意义。
然而，HMGB1高表达组患者的肌钙蛋白I、C反应蛋白等炎症指标显著高于低表达组。
2. HMGB1表达水平与患者心血管事件发生率的关系在随访过程中，我们发现HMGB1高表达组患者的心肌梗死、心源性猝死、再次血运重建等心血管事件发生率显著高于低表达组。
这表明HMGB1的表达水平与急性冠脉综合征患者的临床预后密切相关。
3. HMGB1表达水平对急性冠脉综合征患者预后的影响通过对患者的长期随访，我们发现HMGB1高表达组的生存率显著低于低表达组。
这表明HMGB1的表达水平可能影响急性冠脉综合征患者的预后情况。
HMGA家族在肺癌的研究进展
HMGA家族在肺癌的研究进展摘要】高迁移率蛋白A家族由4中蛋白组成，通常作为转录因子与染色质结合的辅助因子在转录调控中发挥作用。
HMGA基因的异常表达与多种人类癌症有关。
本文介绍了HMGA的基因结构和功能以及在肺癌中的主要进展。
高迁移率族蛋白A(HMGA)蛋白家族是一类以AT–hooks的高度保守的DNA结合基序和一个酸性拖尾为特征的小分子的非组蛋白染色体蛋白。
人HMGA蛋白家族包括4个主要成员：HMGA1a、HMGA1b、HMGAlc、HMGA2。
研究显示,HMGA蛋白广泛参与细胞内多种重要的核内生物学功能,包括调节DNA复制、转录、重组和修复等。
现将HMGA与肺癌的相关研究综述如下。
1、HMGA结构和功能HMGA分为HMGAl蛋白和HMGA2蛋白，分别由HMGAl基因、HMGA2基因编码，由于HMGAl基因转录后的可变剪接，使HMGAl又分为长度有所不同的3种蛋白：HMGAla、HMGAlb、HMGAlc。
这4种HMGA的分子量均约10-11kD，氨基酸组成以富含脯氨酸、碱性氨基酸和酸性氨基酸为特点，在体内呈高度磷酸化状态。
HMGA家族的每种蛋白质都含有3个AT-钩结构域和1个酸性C末端[1]。
HMGA蛋白家族分子较小，在非结合的溶解状态下，无规卷曲约占所有蛋白质构象的73%，仅有少量的二级结构[2]。
HMGA是染色质蛋白，与DNA结合会导致DNA弯曲、拉伸、成环或解链，因此也被称为“构架转录因子”。
HMGA作为“构架转录因子”能够从转录水平上正向或负向调控一些基因的表达，这些基因中有些与细胞的分化有关。
HMGA的酸C末端可以和Hl组蛋白结合，通过磷酸化和乙酰化作用影响核小体的空间构象，参与活性染色质的形成。
HMGA作为转录因子的辅因子在真核生物的转录过程中发挥作用。
该蛋白质在动物胚胎发育和肿瘤形成过程中扮演关键角色[3、4]。
HMGA1在正常的成熟组织中表达量很低，而在胚胎发生过程中表达量很高。
高迁移率族蛋白B1与自身免疫疾病的研究进展
高迁移率族蛋白B1与自身免疫疾病的研究进展作者：张春泽苏娟来源：《风湿病与关节炎》2023年第09期【摘要】高迁移率族蛋白B1（HMGB1）是一种真核细胞中高度表达的非组蛋白核蛋白。
细胞核中HMGB1具有调控DNA复制与转录、核小体组装、基因稳定性及细胞分化成熟的作用。
而细胞外HMGB1可与不同受体结合激活各级信号通路，促进免疫细胞成熟、活化以及细胞因子的产生进而参与多种免疫反应。
HMGB1作为一种多功能蛋白，在不同的刺激下发挥不同的生物学作用，与许多疾病的发生有关，尤其在免疫与炎症疾病发展过程中表现尤为突出。
目前，HMGB1作为炎症因子备受关注，但其发病机制尚未明确。
就HMGB1的结构与功能、信号通路及其与类风湿关节炎、狼疮性肾炎、肌炎、骨关节炎、多发性硬化等自身免疫疾病中相关研究进展做简要综述，希望能为将来治疗自身免疫疾病提供新的干预靶标。
【关键词】高迁移率族蛋白B1；类风湿关节炎；狼疮性肾炎；肌炎；骨关节炎；多发性硬化；研究进展；综述高迁移率族蛋白（high mobility group protein，HMG）广泛存在于真核细胞中，于1973年首次在牛胸腺中被提取出来，因其在聚乙烯酰胺凝胶电泳中的高迁移率而得名。
HMG可分为HMGA、HMGB、HMGN 3个家族，而HMGB家族由3个成员组成，分别为HMGB1、HMGB2及HMGB3，其中HMGB1是含量最为丰富的HMG。
HMGB1作为一种存在于真核细胞中的多功能蛋白，能受体内及外界的刺激释放至胞外，胞外HMGB1能够与多种细胞表面受体相结合激活下游信号通路介导的免疫与炎症反应。
目前许多研究表明，HMGB1与类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）、肌炎、骨关节炎（osteoarthritis，OA）、多发性硬化（multiple sclerosis，MS）等自身免疫疾病的发病机制密切相关。
高迁移率族蛋白B1的生物学作用及研究进展
ＨＭＧＢ １ ， 但 它 可 以被 巨噬 细胞 吞 噬 ， 被 吞 噬 后 激 活
巨噬 细胞 主动分 泌 ＨＭＧＢ １ 。
化、 甲基 化 、 酰基化 和磷 酸 化 等 修饰 加工 成 型 ， 非 特
异性 结合 于 ＤＮＡ 分子 双螺 旋小 沟 内 ， 参与 Ｄ ＮＡ 的
因此 在凋 亡 的过 程 中并 没 有 ＨＭＧ Ｂ １释 放 到 细 胞 外 。 由于坏 死 细 胞 释 放 ＨＭＧＢ １ ， 而 凋 亡 细 胞 不 能 释放 ， 所 以 ＨＭＧ Ｂ １又被 看 成是 组 织 细胞 坏 死 的标 识， 即“ 坏 死 标 志 物” 。尽 管 凋 亡 细 胞 不 能 释 放
１ ９ ７ ３年 ， Ｇｏ ｏ ｄ ｗｉ ｎ等ｌ ＿ 】 ］ 在 牛胸 腺 中提 取 鉴 定 了
一
种含量 丰富的非组蛋 白核蛋 白 ， 该 蛋 白相对分 子量
为 ３ ０ ０ ０ ０左 右 ， 富含 电荷 ， 因其在 聚丙烯 酰胺凝 胶 电
糖 终末 产 物 受 体 （ Ｒ ＡＧＥ ） 结合位点位于 １ ５ ０ —１ ８ ３
氨 基 酸残基 之 间 。
１ ． ２ ＨＭＧＢ１的 分 泌
泳 中迁移 率 快 ， 故命名为 高迁移率族蛋 白（ ＨＭＧ） 。 ＨＭＧ蛋 白分 为三 类 ： 高迁 移率 族 蛋 白 Ｂ １ （ ＨＭＧＢ １ ， 原称 ＨＭＧ１ 或ａ ｍｐ ｈ ｏ ｔ ｅ ｒ ｉ ｎ 或ｓ Ｂ Ｐ ＿ １ ） 、 高迁移 率族 蛋 白Ｂ ２ （ ＨＭＧＢ ２ ， 原称 ＨＭＧ ２ ） 和高 迁移 率族 蛋 白 Ｂ ３
２ ＨＭＧ Ｂ １的生 物 学 作 用
慢性阻塞性肺疾病患者血清高迁移率族蛋白B1和纤维蛋白原的检测及意义
者为对 照组 ， 抽取 Ｃ Ｐ Ｏ Ｄ组 急性 加重期 （ Ｅ Ｏ Ｄ） 稳 定期 患者及 对照组 志愿者清晨 空腹 肘静脉血 ３份各 ２ｍ 分 ＡＣＰ 、 Ｌ，
别 用 于检 测 血 清 Ｈ Ｂ 、 ｂ 、 细胞 计 数 （ Ｂ ） 中性 粒 细 胞 百 分 比 （ Ｅ ＭＧ １ Ｆ ｇ 白 Ｗ Ｃ及 Ｎ Ｕ％ ） 血 清 ＨＭ Ｂ ， Ｇ １浓 度 检 测 采 用 酶 联 免疫吸 附法。结果 Ｃ Ｐ Ｏ Ｄ组 稳 定 期 患 者血 清 ＨＭ Ｂ Ｇ １水 平 较 对 照 组 健 康 志 愿 者 明 显 增 高 ， 者 相 比 差 异 有 统 计 两
制 尚未完全 明 了 ， 目前 普 遍 认 为 ， Ｏ Ｄ 是 以 气 道 、 ＣＰ 肺 实 质 和 肺 血 管 的 慢 性 炎 症 为 特 征 的慢 性 疾 病 。近 年 许
尿病或凝 血功能 障碍性 疾病 ， 严重肝 肾功能 障碍 、 肺 心 功能衰 竭 及 酗 酒 等 。其 中男 ２ ０例 ， １ 女 ０例 ；年 龄
学意 义［ ４ ９ ０ ９ ） ｇ Ｌ （ ．９± ．５ ｇＬ， ０ ０ ］ 急性加 重期 患者 ＨＭＧ １水 平增 高更加显著 ［ ８ ０ （． ７± ．５ Ｉ ／ ２ ８ ０ ６ ） ／ Ｐ＜ ． １ ； Ｘ Ｂ （．１
± ． ５ ０８ ） Ｌ ｓ（ ．７４０９ ） ／ Ｐ＜ ． １ 。Ｃ Ｐ ４ ９ －． ５ ｇＬ， ０ ０ ］ Ｏ Ｄ组稳 定期 患者血 浆 Ｆ ｇ水平 明显 高于对照健 康 志愿者 组 ｂ ［ ３ ０ ０ ６ ） ＬＶ ２５ ± ． ５ Ｌ Ｐ＜ ． １ ； （ ．９４ ． １ Ｓ（ ． １ ０ ７ ） ， ０ ０ ］ 急性加重 期 患者水 平较 稳 定期增 高更加 显著 ［ ４ ０ －． ８ － （ ．４４ ６ ） ０ ｇ Ｌ／ ３０ ０ ６ ） Ｌ Ｐ＜ ． １ 。直线相 关分析显 示 Ａ Ｃ Ｐ ／ ３ ． ９± ． １ ， ０ ０ ］ ５（ Ｅ Ｏ Ｄ患者血 清 Ｈ Ｂ ＭＧ １与 Ｆ ｇ Ｎ Ｕ 水平 均呈显 著 ｂ、Ｅ ％
高迁移率族蛋白B1及其生物学效应研究进展
高迁移率族蛋白B1及其生物学效应研究进展［摘要］高迁移率族蛋白B1（high mobility group protein，HMGB1）是一种高度保守的核蛋白，广泛分布于哺乳动物细胞。
随着其晚期促炎作用的发现，HMGB1成为近年来危重医学研究的热点之一。
本文就其家族分类、基因和蛋白结构、细胞生物学效应方究进展进行综述。
［关键词］高迁移率族蛋白B1；生物学效应脓毒症(sepsis)指由感染引起的全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，是严重创伤、烧伤、休克、感染、大手术后常见的并发症。
早期的研究认为，肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素-1(IL-1)等在脓毒症炎性反应中发挥重要促炎作用。
然而，TNF-α、IL-1拮抗剂的临床应用并未取得明显效果。
原因可能是多方面的，其中重要的一点可能与脓毒症初期致炎介质迅速释放，临床治疗难以做到早期或预防性干预有关。
另有资料证实［1］，以致死剂量的内毒素攻击小鼠，部分动物5天后才死亡，而此时TNF-α、IL-1的水平早已恢复至正常范围。
此外，给TNF缺陷小鼠注入内毒素数天后亦可导致死亡。
这提示可能还存在TNF-α等早期致炎因子以外的其他重要细胞因子参与介导内毒素致死效应。
Wang等［1］发现LPS刺激16 h，TNF等早期炎性因子释放高峰过后，巨噬细胞开始释放出一种核蛋白，即高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1 protein，HMGB1)。
HMGB1抗体治疗可显著降低LPS小鼠死亡率，表明HMGB1是内毒素致死效应的晚期重要炎症介质。
这一发现为从本质上了解和防治脓毒症提供新的理论根据。
1 高迁移率族蛋白家族事实上，早在20世纪60年代高迁移率族蛋白(high mobility group protein，HMG)已由Johns发现，并于1973年首次在牛胸腺中被提取和鉴定，因其在聚丙烯酰胺凝胶电泳中的高迁移能力而得名。
高迁移率族蛋白B1在慢性阻塞性肺疾病发病中的作用
高迁移率族蛋白B1在慢性阻塞性肺疾病发病中的作用游泳;刘升明【期刊名称】《实用医学杂志》【年(卷),期】2018(34)21【摘要】慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种常见的呼吸系统疾病,可引起全身性的不良反应,但也是一种可以预防和治疗的疾病[1]。
目前COPD的发病机制并不完全清楚,现有的治疗疗法也很难防止COPD病情的恶化,还需要探索其他的参与COPD 发病的机制。
高迁移率族蛋白B1(HMGB1)作为一种晚期炎症细胞因子,与COPD的发生发展密切相关,并且发挥着重要作用。
本文通过从HMGB1与COPD患者肺功能、严重程度的相关性,在COPD发病中的机制,及其可能成为COPD临床治疗的潜在靶点几个方面进行综述,以此来评估HMGB1在COPD中的临床作用及意义。
【总页数】4页(P3499-3502)【关键词】慢性阻塞性肺疾病;HMGB1;肺功能;严重程度;发病机制;治疗【作者】游泳;刘升明【作者单位】暨南大学附属第一医院呼吸科【正文语种】中文【中图分类】R563【相关文献】1.人高迁移率族蛋白B1,高迁移率族蛋白B1Abox和Bbox的原核表达、纯化及高迁移率族蛋白B1多克隆抗血清的制备 [J], 周红颜;任向荣;苏绍波2.高迁移率族蛋白B1与慢性阻塞性肺疾病继发肺动脉高压的关系 [J], 王昌明;王会娟3.高迁移率族蛋白B1在类风湿关节炎发病中的作用研究 [J], 梁树芬;张娜;游锦梅;刘伟4.高迁移率族蛋白B1在风湿性疾病中的作用及机制 [J], 奚正德;谢长宜;席晔斌;周芸5.高迁移率族蛋白B1在胰腺疾病中的作用机制研究进展 [J], 赖珊玲;曾清芳因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
HMGB1研究进展
HMGB1研究进展蔡妩扬;蒋骏航;钱峰【摘要】高迁移率族蛋白1(high mobility group box 1,HMGB1)广泛存在于各种细胞中,作为一种DNA结合蛋白参与调控细胞的基因转录.免疫细胞受到刺激后分泌HMGB1到胞外,可发挥促炎症因子和趋化因子的作用,诱导炎症发生.随着对HMGB1研究的不断深入,发现其可作为多项疾病诊断和预后治疗的生物新标志.本文结合HMGB1研究现状,就其在炎症、肿瘤中的作用以及其抗体应用作一综述.【期刊名称】《上海医药》【年(卷),期】2019(040)003【总页数】4页(P60-63)【关键词】HMGB1;炎症;肿瘤;抗体【作者】蔡妩扬;蒋骏航;钱峰【作者单位】上海交通大学上海 201100;上海交通大学上海 201100;上海交通大学上海 201100【正文语种】中文【中图分类】R364高迁移率族蛋白1（high mobility group box 1，HMGB1）是一个具有显著促炎效应的细胞因子，其分布广泛，在多种类型的细胞中均有表达，在多种炎症疾病的病理生理过程中发挥重要作用，如内毒素血症、脓毒症、关节炎、感染性休克、缺血-再灌注损伤、自身免疫性疾病以及其他炎症性疾病[1]。
由于HMGB1可作为多种疾病诊断及治疗指导的生物新标志，关于其的研究越来越受到关注，本文将阐述其在炎症、肿瘤中的作用以及其抗体研究的最新进展。
1 HMGB1结构与释放HMGB1属于高迁移率族蛋白超家族成员家族，是一条由215个氨基酸残基组成的单链多肽，普遍分布于哺乳细胞的组织内，是细胞核内重要的非组蛋白。
HMGB1有两个DNA结合区(A box和B box)和一个负性的C末端。
HMGB1的细胞因子活性区域基因主要定位于B box，其中起始40个肽段能诱导TNF-α和IL-6等细胞因子产生，是引起炎性反应的高度保守功能结构域；而A box与其相反，具有拮抗HMGB1促炎症的作用[2]；C末端能与RAGE结合发挥效应。
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高迁移率族蛋白 B1在肺纤维化中作用的研究进展王琼(综述);陈国千;陈静瑜(审校)【摘要】Pulmonary fibrosis , an important cause of pulmonary diseases , has no effective protective and therapeutic meas-ures.Recent studies showed high mobility group protein B 1 (HMGB1) has an important role in the development of pulmonary fibrosis and many HMGB1 antagonists can alleviate pulmonary fibrosis in animal models .This paper summarizes the structure , function, intra-cellular signal transduction of HMGB1, the expression change of HMGB1 in pulmonary fibrosis and HMGB1 targeted therapy in pulmo-nary fibrosis in order to provide an effective basis for clinical treatment of pulmonary fibrosis .%肺纤维化是全球肺部疾病发病率和死亡率的重要原因之一，目前尚无有效的防治措施。
近年研究显示，高迁移率族蛋白B1（high mobility group protein B1， HMGB1）在肺纤维化的发生发展中具有重要作用，若干HMGB1拮抗剂可以减轻动物肺纤维化。
文中就HMGB1的结构、功能和胞内信号转导、HMGB1在肺纤维化中的表达改变及其作用以及肺纤维化的HMGB1靶向治疗等具体内容和具体作用进行综述，以期对肺纤维化的临床治疗提供借鉴。
【期刊名称】《医学研究生学报》【年(卷),期】2015(000)008【总页数】5页(P875-879)【关键词】高迁移率族蛋白B1;肺纤维化;分子靶向治疗【作者】王琼(综述);陈国千;陈静瑜(审校)【作者单位】214023 无锡，南京医科大学附属无锡人民医院医学检验科;214023 无锡，南京医科大学附属无锡人民医院医学检验科;214023 无锡，南京医科大学附属无锡人民医院肺移植诊疗中心【正文语种】中文【中图分类】R5630 引言当肺成纤维细胞受到化学性或物理性损伤时，分泌胶原蛋白进行肺间质组织的修补，进而造成肺纤维化。
肺纤维化导致肺组织结构改变和功能丧失，严重者可致死亡。
诸多肺部疾病表现为肺纤维化的病理改变，特发性肺纤维化是其中的一种常见疾病［1］。
肺纤维化是全球肺部疾病发病率和死亡率的重要原因之一，目前尚无有效的防治措施，其病理学机制也尚未清楚，但普遍认为细胞因子介导的细胞和细胞间相互作用在肺纤维化的发生发展中起着重要的作用［2］。
近年研究表明，高迁移率族蛋白B1(high mobility group protein B1，HMGB1)作为一种新的重要炎症介质或细胞因子，参与诸多疾病包括纤维化疾病的发病机制［3］。
现就HMGB1 在肺纤维化中作用的研究进展作一综述。
1 HMGB1 的概述1.1 HMGB1 的分子结构 HMGB1 为细胞核内与DNA 结合的一种非组蛋白，广泛存在于哺乳动物的各种组织细胞中，因其在聚丙烯酰胺凝胶电泳中快速迁移而得名。
HMGB1 蛋白为一条由215 个氨基酸组成的单链多肽，氨基酸序列进化中高度保守，啮齿类动物与人的HMGB1 仅在C 末端重复序列中存在2 个氨基酸的差异，相对分子质量约为25 000，由于其带有较多的正电荷而在聚丙烯酰胺凝胶电泳时约处于30 000 的位置。
HMGB1 分子从N 端到C端，结构依次为2 个可与DNA 结合的带强正电荷的结构域即A box 和B box，和1 个富含酸性氨基酸(天门冬氨酸、谷氨酸)并高度重复的酸性尾端;B box 是引起炎症反应的功能区域，而A box 对B box有一定的拮抗作用，具有抗炎活性［4］;酸性尾端为与受体结合的区域，近年研究还显示，HMGB1 的酸性尾端与HMGB1 的胞葬抑制作用有关［5］。
HMGB1蛋白转译后广泛进行糖基化、乙酰化、甲基化、氧化、磷酸化等修饰加工，并影响其功能［6］;值得注意的是由坏死细胞被动释放与活化细胞主动分泌的HMGB1 在分子修饰上有差异，后者表现高乙酰化，目前尚不清楚这一修饰差异对HMGB1 生物学功能的影响［7］。
1.2 HMGB1 的生物学功能 HMGB1 几乎存在于所有种类的真核细胞中，主要位于细胞核内与DNA非特异性结合，结合松散、亲和力低，平均10 ～15 个核小体含有1 个HMGB1 分子，HMGB1 作为细胞核内的结构蛋白参与核内多种功能，如基因的转录和复制、DNA 的重组和修复、核小体结构的构建和稳定等。
研究显示，一些组织细胞在许多胞外诱导因素如内毒素、缺氧、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α 等作用下能主动分泌HMGB1［8］。
另外，坏死损伤细胞也可被动释放HMGB1。
细胞外的HMGB1 具有多种生物学功能，包括免疫应答、组织修复、细胞增殖分化、细胞迁移、神经生长、血小板活化等。
细胞外HMGB1 作为一种重要的炎性递质或致炎细胞因子，可以激活巨噬细胞、外周血单核细胞、内皮细胞、上皮细胞等表达和释放TNF-α、白细胞介素(interleukin，IL)-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、巨噬细胞炎症蛋白(macrophage inflammatory protein，MIP)-1α、MIP-1β、细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1 等，引起炎症免疫反应［9］。
研究还显示，HMGB1 可与其他分子如IL-1、组蛋白、脂多糖等结合形成杂合体而产生协同效应［10］。
诸多研究表明，HMGB1 在脓毒症、关节炎、肺炎、慢性肝病、恶性肿瘤、动脉粥样硬化等多种疾病的发病过程中发挥着重要作用，是疾病发病机制中的关键调控因子［11－12］。
1.3 HMGB1 的胞内信号转导细胞外HMGB1为一种黏性蛋白，可与细胞表面分子即胞膜受体结合而引发胞内信号转导，发挥其生物学效应。
现已发现多种HMGB1 受体，包括晚期糖基化终末产物受体(receptor for advanced glycation end products，RAGE)、toll 样受体(toll-like receptor，TLR)、血栓调节蛋白(thrombomodulin，TM)等［13］。
RAGE 是一种跨膜蛋白，为免疫球蛋白超家族成员之一，属于多配体受体，在吞噬细胞、单核细胞、神经元细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、T 细胞、未成熟树突状细胞等细胞表面均有表达。
正常情况下组织细胞表现为RAGE 低表达，当其配体分子增多时，RAGE的表达量随之上调。
HMGB1 与RAGE 结合后激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)，如p38、c-Jun 氨基末端激酶(c-Jun N-terminal Kinase，JNK)、胞外信号调节激酶l/2 的磷酸化，激活细胞核因子κB(Nuclear factor κB，NF-κB)活性，引致NF-κB 核内转移，诱导促炎细胞因子、趋化因子等表达，也影响G 蛋白信号通路［14］。
TLR 是Ⅰ型跨膜蛋白，人类TLR 家族成员现已确认的有10 个(TLR1-10)，在巨噬细胞、树突状细胞、上皮细胞等20 多种细胞中均有表达。
TLR 可与多种配体结合，包括HMGB1、脂多糖、脂磷壁酸、dsDNA、防御素等，能与HMGB1 结合的主要有TLR2、TLR4 和TLR9。
HMGB1 与TLR 结合后，主要通过髓样分化因子依赖信号通路转导，激活NF-κB 活性，引起TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8 等促炎细胞因子的基因表达上调并大量释放［15－16］。
有研究显示，提纯的重组HMGB1无致炎活性，而HMGB1 与ssDNA、脂多糖、核小体等结合形成复合物后可分别激活TLR9、TLR4 和TLR2 并具有高致炎性，提示HMGB1 可能有单独和复合2种形式，其作用不同［17］。
TM 是一种血管内皮细胞表面的跨膜糖蛋白，主要参与凝血机制的调节，它含有5 个结构域，其中N 端结构域能阻止HMGB1 与RAGE 的结合，从而抑制下游信号通路的激活和炎性因子的表达，属于负性调控受体［18］。
2 HMGB1 在肺纤维化中的表达改变及其作用肺纤维化为一种病理变化，以多种原因引起的上皮细胞活化和损伤、大量细胞因子释放、细胞外基质沉积、异常间质细胞活化和增殖为特征，其病理机制复杂，尚待进一步阐明。
近年研究结果表明，HMGB1 在肺纤维化的发病机制和病情变化中具有重要作用。
Hamada 等［19］研究显示，特发性肺纤维化、非特异性间质性肺炎患者的病变肺组织中炎性细胞(如巨噬细胞)、上皮细胞等HMGB1 表达增强，尤其在其细胞核内增强更为显著，特发性肺纤维化患者的支气管肺泡灌洗液中HMGB1 含量明显升高，但特发性肺纤维化、非特异性间质性肺炎患者血清HMGB1 水平与健康对照组比较未见明显差异;通过博莱霉素诱导小鼠肺纤维化的实验显示，在注药后早期(1d)，HMGB1 主要在支气管上皮细胞表达增强，而在后期(7－14d)，主要在肺泡上皮细胞和炎性细胞表达增强，且在纤维化病变部位表现明显;通过体外肺成纤维细胞培养实验，HMGB1 明显诱导细胞增殖，但不能引起细胞凋亡和胶原合成。
Ebina等［20］通过对特发性肺纤维化患者急性加重后不同时间收集的支气管肺泡灌洗液中HMGB1 及其他18种炎症细胞因子含量的检测分析，显示其灌洗液中HMGB1 含量逐渐升高，并与单核细胞趋化蛋白-1含量呈正相关;通过对急性加重后尸检获取的肺组织的免疫组化染色观察，显示肺泡上皮细胞的胞浆HMGB1 染色显著加强，并与单核细胞趋化蛋白-1染色变化一致，而毛细血管内皮细胞的血栓调节蛋白表达明显降低，由于血栓调节蛋白为HMGB1 的一种负性调控受体，其表达降低可能进一步促进HMGB1 作用。
小鼠在使用博莱霉素后支气管肺泡灌洗液中HMGB1 含量也出现升高，另外，HMGB1可诱导肺泡Ⅱ型上皮细胞的上皮-间叶转化，但对取自RAGE-/-小鼠的肺泡Ⅱ型上皮细胞无反应，提示HMGB1/RAGE 通路在肺纤维化中可能扮演着重要角色［21］;然而，Englert 等［22］的实验结果并不支持这种观点，他们使用可溶性RAGE(诱饵受体)阻断RAGE 信号转导后并不能减轻博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化。