药物动力学在新药研发中作用
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尽量在清醒状态下进行。 动物进实验室应饲养3~5 d再开始实验。
给药途径
给药途径要选择拟在临床上用的
途径(如有特殊情况,要加以说明）
给药剂量
高剂量：接近最大耐受剂量 中、小剂量：动物有效剂量的上、下限
考察药代过程是否线性 解释药效和毒性
二 临床前药物动力学研究具体研究项目
血药浓度-时间曲线 吸收
必须采用成年、健康动物。常用动物为大 鼠、小鼠、兔、豚鼠,狗等。
首选动物与性别尽量与药效学或毒理学研 究所用动物一致。
尽量在清醒状态下进行。 动物进实验室应饲养3~5 d再开始实验。
动物选择与注意事项
必须采用成年、健康动物。常用动物为大 鼠、小鼠、兔、豚鼠,狗等。
首选动物与性别尽量与药效学或毒理学研 究所用动物一致。
3.口服给药,一般在给药前禁食12 h。研究口 服给药,不宜选用兔和反刍动物如羊等。
4.最好从同一动物多次采样,尽量避免用多只 动物合并样品。
药时曲线及数据处理
1.要提出描述血-药时程的数学表达式,并 确定其参数,对线性房室模型,一般要提供:
静脉注射:T1/2、k、V、Cl、AUC... 血管外给药:ka、Tmax 、Cmax、Tl/2、AUC、 非线性过程:常以Michaelis-Menten式表达,
(3)可被血浆转化的药物,要加少量酶抑制剂, 以终止其转化。
(4)建议进行比较试验
(5)蛋白结合率高于90%以上的药物，建议开 展体外药物竞争结合试验。
药物的代谢
转化类型、代谢途径、代谢物结构及 量、代谢酶等
对药物代谢酶的影响
应观察药物对细胞色素P450同功酶的 诱导或抑制作用
应用肝微粒体技术 ，了解代谢相互作 用或种族差异。
日内、日间精密度
用RSD%表示 药物加入生物样品中反复测定的相对
标准偏差,在实际所用标准曲线(至少 三个浓度)范围内,日内变异系数争取 达 到 5% 以 内 , 但 不 能 越 过 10% 或 20%(ng 水平)。
标准曲线及回收率
1.要指明药物的化学纯度。 2.要制备药物在血、尿、粪、胆汁及组织
总结
通过全面实验观察,要对该药在动物体内 的药代动力学特点做综合性论述。
包括吸收、分布、代谢、排泄的特点,自 尿、粪、胆汁的排泄情况,有无蛋白结合, 结合百分数,有无蓄积,在什么器官或组织 蓄积,蓄积程度等。
如首次发现的新药,应对药物的主要去向 做探讨,以免积蓄中毒。
三 新药临床药物动力学的基本内容与要求
第十六章、药物动力学 在新药开发中的应用
《药物研究技术指导原则》
《化学药物非临床药代动力学研 究技术指导原则》
一 临床前药物动力学基本要求
试验药品 质量稳定、与药效学和毒理学研究所
用试验药品一致 实验动物 给药途径和给药剂量 取样时间点安排 药时曲线数据处理
动物选择与注意事项
要提供Vm及km值。 2.如用电子计算机处理数据,应指出所用程
序名称。
实验报告材料
1.每只动物、每个时间点的原始数据、 均值及标准差。
2.比较曲线拟合计算值与观测值的符合 程度。
Байду номын сангаас物的分布
选用大鼠或小鼠做分布试验较为方便。
选择一个剂量(一般为治疗剂量)后,、至少测 定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生 殖腺、脑、体脂、骨髓肌等组织的分布。特 别注意药物在靶器官/靶组织(包括药效学与 毒理学)的分布。
结合百分数={1-（滤出液(自由形)浓度/总浓 度）}×100％
注意事项
(1)药物与血浆蛋白结合程度受很多因素影响, 如血浆pH、血浆浓度、药物浓度等。血浆pH 应固定为7.4,至少选择三个血药浓度(包括有 效浓度在内)进行实验。
(2)必须证明药物与半透膜本身有无结合,应 做对照予以校正。
单次、多次给药 分布 血浆蛋白结合率 药物生物转化 药物排泄 对药物代谢酶活性的影响
血药浓度-时间曲线
1.剂量的选择：在有效安全范围内，要选择三 种剂量
2.给药后取血时间应注意到下列三个相的时间 点分布,先做预试,摸索各自范围。334 血 管外给药,吸收相、平衡相和消除相。 实验观察期不小于3个半衰期
药物与血浆蛋白的结合
研究药物与血浆蛋白结合的方法很多, 如平衡透析法、超滤法、超速离心法、 凝胶过滤法等
其中以平衡透析法最简单、经济,但较 费时,一般约需24 h方达平衡,最好置 冷室进行,以免药物或蛋白质破坏。
血浆蛋白结合的百分数计算
如按各种透析法进行实验,应按下式计算药物 与血浆蛋白结合的百分数。
取样的代表性。
以药-时曲线作参考,选2-3个时间点分别代表 分布相(或吸收相)、平衡相和消除相的药物 (分布消除相组织分布必须包括在内)。每个 时间点的组织,必须有至少5只动物的数据。
药物的分布
拟通过改进剂型而增加组织分布 的药物，应该提供改进剂型与原 剂型比较的组织分布研究，以支 持其立题依据。
临床药物动力学研究的GCP要求 受试药物的要求 受试者的选择 剂量的确定 药时曲线的数据的测定 药时曲线的数据的处理 新药临床药物动力学研究报告
药物在生物样品中的分离与测定
建立一个专属性强、准确、重现性好、 灵敏的测定方法
(一)专属性 (二)精密度(重现性) (三)标准曲线 (四)回收率(准确度) (五)灵敏度 (六)生物样品稳定性
匀浆等中的标准曲线,每条标准曲线在应用 浓度范围内,最少包含六个药物浓度;并指 出其相关系数。 3.要注意不同组织的空白干扰及回收率可 能不同，绝对回收率不低于50％。
药物的排泄
1.尿和粪的药物排泄试验 2.胆汁排泄:
1、尿和粪的药物排泄试验
要将动物放入代谢笼内,给药后不同时 间间隔收集尿或粪全部样品。记录尿体 积,混匀,取一部分样品,测定药物浓度。 尿、粪应每隔一定时间收集1次,以测定 药物经此途径排泄的速度
2、胆汁排泄
一般用大鼠在麻醉下作胆管插管引流; 待动物清醒后,以各种途径给药,并以 合适的时间间隔分段收集胆汁,进行药 物测定。
给药途径
给药途径要选择拟在临床上用的
途径(如有特殊情况,要加以说明）
给药剂量
高剂量：接近最大耐受剂量 中、小剂量：动物有效剂量的上、下限
考察药代过程是否线性 解释药效和毒性
二 临床前药物动力学研究具体研究项目
血药浓度-时间曲线 吸收
必须采用成年、健康动物。常用动物为大 鼠、小鼠、兔、豚鼠,狗等。
首选动物与性别尽量与药效学或毒理学研 究所用动物一致。
尽量在清醒状态下进行。 动物进实验室应饲养3~5 d再开始实验。
动物选择与注意事项
必须采用成年、健康动物。常用动物为大 鼠、小鼠、兔、豚鼠,狗等。
首选动物与性别尽量与药效学或毒理学研 究所用动物一致。
3.口服给药,一般在给药前禁食12 h。研究口 服给药,不宜选用兔和反刍动物如羊等。
4.最好从同一动物多次采样,尽量避免用多只 动物合并样品。
药时曲线及数据处理
1.要提出描述血-药时程的数学表达式,并 确定其参数,对线性房室模型,一般要提供:
静脉注射:T1/2、k、V、Cl、AUC... 血管外给药:ka、Tmax 、Cmax、Tl/2、AUC、 非线性过程:常以Michaelis-Menten式表达,
(3)可被血浆转化的药物,要加少量酶抑制剂, 以终止其转化。
(4)建议进行比较试验
(5)蛋白结合率高于90%以上的药物，建议开 展体外药物竞争结合试验。
药物的代谢
转化类型、代谢途径、代谢物结构及 量、代谢酶等
对药物代谢酶的影响
应观察药物对细胞色素P450同功酶的 诱导或抑制作用
应用肝微粒体技术 ，了解代谢相互作 用或种族差异。
日内、日间精密度
用RSD%表示 药物加入生物样品中反复测定的相对
标准偏差,在实际所用标准曲线(至少 三个浓度)范围内,日内变异系数争取 达 到 5% 以 内 , 但 不 能 越 过 10% 或 20%(ng 水平)。
标准曲线及回收率
1.要指明药物的化学纯度。 2.要制备药物在血、尿、粪、胆汁及组织
总结
通过全面实验观察,要对该药在动物体内 的药代动力学特点做综合性论述。
包括吸收、分布、代谢、排泄的特点,自 尿、粪、胆汁的排泄情况,有无蛋白结合, 结合百分数,有无蓄积,在什么器官或组织 蓄积,蓄积程度等。
如首次发现的新药,应对药物的主要去向 做探讨,以免积蓄中毒。
三 新药临床药物动力学的基本内容与要求
第十六章、药物动力学 在新药开发中的应用
《药物研究技术指导原则》
《化学药物非临床药代动力学研 究技术指导原则》
一 临床前药物动力学基本要求
试验药品 质量稳定、与药效学和毒理学研究所
用试验药品一致 实验动物 给药途径和给药剂量 取样时间点安排 药时曲线数据处理
动物选择与注意事项
要提供Vm及km值。 2.如用电子计算机处理数据,应指出所用程
序名称。
实验报告材料
1.每只动物、每个时间点的原始数据、 均值及标准差。
2.比较曲线拟合计算值与观测值的符合 程度。
Байду номын сангаас物的分布
选用大鼠或小鼠做分布试验较为方便。
选择一个剂量(一般为治疗剂量)后,、至少测 定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生 殖腺、脑、体脂、骨髓肌等组织的分布。特 别注意药物在靶器官/靶组织(包括药效学与 毒理学)的分布。
结合百分数={1-（滤出液(自由形)浓度/总浓 度）}×100％
注意事项
(1)药物与血浆蛋白结合程度受很多因素影响, 如血浆pH、血浆浓度、药物浓度等。血浆pH 应固定为7.4,至少选择三个血药浓度(包括有 效浓度在内)进行实验。
(2)必须证明药物与半透膜本身有无结合,应 做对照予以校正。
单次、多次给药 分布 血浆蛋白结合率 药物生物转化 药物排泄 对药物代谢酶活性的影响
血药浓度-时间曲线
1.剂量的选择：在有效安全范围内，要选择三 种剂量
2.给药后取血时间应注意到下列三个相的时间 点分布,先做预试,摸索各自范围。334 血 管外给药,吸收相、平衡相和消除相。 实验观察期不小于3个半衰期
药物与血浆蛋白的结合
研究药物与血浆蛋白结合的方法很多, 如平衡透析法、超滤法、超速离心法、 凝胶过滤法等
其中以平衡透析法最简单、经济,但较 费时,一般约需24 h方达平衡,最好置 冷室进行,以免药物或蛋白质破坏。
血浆蛋白结合的百分数计算
如按各种透析法进行实验,应按下式计算药物 与血浆蛋白结合的百分数。
取样的代表性。
以药-时曲线作参考,选2-3个时间点分别代表 分布相(或吸收相)、平衡相和消除相的药物 (分布消除相组织分布必须包括在内)。每个 时间点的组织,必须有至少5只动物的数据。
药物的分布
拟通过改进剂型而增加组织分布 的药物，应该提供改进剂型与原 剂型比较的组织分布研究，以支 持其立题依据。
临床药物动力学研究的GCP要求 受试药物的要求 受试者的选择 剂量的确定 药时曲线的数据的测定 药时曲线的数据的处理 新药临床药物动力学研究报告
药物在生物样品中的分离与测定
建立一个专属性强、准确、重现性好、 灵敏的测定方法
(一)专属性 (二)精密度(重现性) (三)标准曲线 (四)回收率(准确度) (五)灵敏度 (六)生物样品稳定性
匀浆等中的标准曲线,每条标准曲线在应用 浓度范围内,最少包含六个药物浓度;并指 出其相关系数。 3.要注意不同组织的空白干扰及回收率可 能不同，绝对回收率不低于50％。
药物的排泄
1.尿和粪的药物排泄试验 2.胆汁排泄:
1、尿和粪的药物排泄试验
要将动物放入代谢笼内,给药后不同时 间间隔收集尿或粪全部样品。记录尿体 积,混匀,取一部分样品,测定药物浓度。 尿、粪应每隔一定时间收集1次,以测定 药物经此途径排泄的速度
2、胆汁排泄
一般用大鼠在麻醉下作胆管插管引流; 待动物清醒后,以各种途径给药,并以 合适的时间间隔分段收集胆汁,进行药 物测定。