海洋真菌土曲霉丁内酯类化合物丁内酯-I的设备制作方法与制作流程
丁内酯生产流程
山西三维γ-丁内酯生产流程1、名称：r-丁内酯 简称：GBL2、分子式：C4H6O 23、化学反应方程式：HOCH2C H2CH 2CH2O H −−−→ CH2——CH2 +2 H 2CH2 C=oO1,4-丁二醇 GBL 氢气4、产品所用原材料及消耗：生产GBL 的主要原材料丁二醇，设计单耗为1150 k/t 5、产品性能及用途：性质：沸点:204℃， 无色透明,有类似丙酮气味油状液体,能与水、丙酮、四氯化碳和乙醇混溶，在热碱液中分解，有芳香气味。
用途：该产品可用于制造a-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮，也是理想的抗氧剂、增塑剂、萃取剂、吸收剂、分散剂、固色剂、凝固剂；在医药行业可用作麻醉剂及镇静剂，可合成环丙沙星和干扰素等。
是维生素、环丙胺等的中间体；在农林业方面也有广泛的用途，是生产植物生长剂、杀虫剂等的中间体。
此外，还可用作电池、电容器制作，彩卷成色等。
6、采用的工艺技术：（1）、采用美国的丁二醇脱氢法。
比较成熟，国内已有装置不少。
产品生产工艺流程： 流程简述：γ-丁内酯工艺由反应系统、精制系统。
反应系统：1，4-丁二醇在催化剂的作用下生成产品G B L 和副产品氢气。
副产品氢气经甲烷化除去杂质送至丁二醇低压反应器使用。
GBL 精制系统：GBL 首先脱除轻组分，然后脱除重组分，纯度达到99.5％以上，送至成品槽。
1，4－丁二醇工艺流程简图γ－丁内酯工艺流程图γ－丁内酯(2)、顺丁烯二酸酐加氢联产 -丁内酯和1,4-丁二醇顺酐气相低压加氢法：将顺酐汽化后与氢气一起进入加氢反应器，在铜系列催化剂的作用下转化成为γ-丁内酯，同时产生少量四氢呋喃，经冷却后得到γ-丁内酯粗品，氢气循环使用；γ-丁内酯粗品经精馏得到γ-丁内酯和四氢呋喃。
【CN109999024A】土曲霉次级代谢物丁内酯在制备治疗糖尿病药物中的用途【专利】
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910280510.1(22)申请日 2019.04.09(71)申请人 嘉兴市爵拓科技有限公司地址 314300 浙江省嘉兴市海盐县武原街道盐北路211号西区2幢102室-9(72)发明人 孙坤来 张译文 宫凯凯 赵成英 (74)专利代理机构 北京国翰知识产权代理事务所(普通合伙) 11696代理人 卫翠婷(51)Int.Cl.A61K 31/365(2006.01)A61P 3/10(2006.01)C12P 17/04(2006.01)(54)发明名称土曲霉次级代谢物-丁内酯在制备治疗糖尿病药物中的用途(57)摘要本发明提供一种土曲霉次级代谢物-丁内酯在制备治疗糖尿病药物中的用途，属于微生物药物技术领域，包括丁内酯I。
上述丁内酯I按照以下方法提取而得：将接种于发酵液中的土曲霉OUCMDZ -2739在20-30℃下发酵25-35天；将发酵结束后的发酵液通过粗棉布过滤以分离滤液和菌丝，分别用乙酸乙酯萃取，将所得乙酸乙酯萃取液合并，浓缩，得到乙酸乙酯溶液提取物；将乙酸乙酯提取物进一步纯化，得到丁内酯I。
本发明制得的药物能够抑制机体α-葡萄糖苷酶活性，调节肠道菌群的组成，代谢出更多的短链脂肪酸，降低尿酸水平，维持胰岛素的合成，避免血糖水平升高，达到缓解2型糖尿病的目的。
权利要求书2页 说明书9页CN 109999024 A 2019.07.12C N 109999024A1.土曲霉次级代谢物-丁内酯在制备治疗糖尿病药物中的用途，其特征在于，包括式I所示丁内酯I，其中，2.根据权利要求1所述的土曲霉次级代谢物-丁内酯在制备治疗糖尿病药物中的用途，其特征在于：所述丁内酯I按照以下方法提取而得：1)将接种于发酵液中的土曲霉OUCMDZ -2739在20-30℃下发酵25-35天；2)将发酵结束后的发酵液通过粗棉布过滤以分离滤液和菌丝，分别用乙酸乙酯萃取，将所得乙酸乙酯萃取液合并，浓缩，得到乙酸乙酯溶液提取物；3)将所述乙酸乙酯提取物利用减压硅胶柱色谱、Sephadex LH -20、HPLC进一步纯化，得到丁内酯I。
丁内酯化合物和制造方法[发明专利]
![丁内酯化合物和制造方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/9e1445eb844769eae109edaa.png)
专利名称：丁内酯化合物和制造方法专利类型：发明专利
发明人：后藤裕一,远藤雅久,孙军
申请号：CN201580058217.0
申请日：20151030
公开号：CN107108540A
公开日：
20170829
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：提供用于以良好的收率廉价地制造液晶表示元件等中使用的光聚合性化合物的新型制造方法和新型中间体化合物。
一种式(1)所示化合物的制造方法，其中，使式(A)所示化合物与式(C)在金属锡或含锡化合物的存在下在酸性条件下发生反应；一种式(2‑A)所示化合物的制造方法，其中，使式(1)所示化合物与式(D)所示化合物在碱的存在下发生反应；以及，式(1)所示化合物、式(2‑A)所示化合物等。
(式中，n表示1或2，J、J表示卤素原子，R表示碳原子数1～6的烷基，Y表示‑SO‑R，R表示烃基。
)
申请人：日产化学工业株式会社
地址：日本东京都
国籍：JP
代理机构：北京林达刘知识产权代理事务所(普通合伙)
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一种海洋真菌土曲霉丁内酯类化合物丁内酯-I的制备方法和应用[发明专利]
![一种海洋真菌土曲霉丁内酯类化合物丁内酯-I的制备方法和应用[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/e8ac156a71fe910ef02df8a8.png)
专利名称：一种海洋真菌土曲霉丁内酯类化合物丁内酯-I的制备方法和应用
专利类型：发明专利
发明人：张翼,聂影影,宋采,千忠吉,张永平,雷晓凌,李亚娟,洪鹏志,杨静明,杨文聪,冯妍
申请号：CN201810160111.7
申请日：20180226
公开号：CN108245508A
公开日：
20180706
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及一种海洋真菌土曲霉丁内酯类化合物丁内酯‑I的制备方法和应用。
如式（Ⅰ）所示的海洋真菌土曲霉代谢产物丁内酯类化合物丁内酯‑I在制备抗外周及神经炎症和抗神经退行性疾病药物的应用。
本发明发现丁内酯‑I除可清除DPPH自由基外，还可较好地清除ABTS自由基和OH自由基；具有较好的抗氧化、抗炎；以及具有较好的神经保护的活性；因此，在制备制备抗外周及神经炎症药物和抗神经退行性疾病药物方面具有良好的应用前景。
同时，本发明提供的丁内酯‑I的制备方法，可成功制备得到该丁内酯‑I，方法简单，易于实现大规模生产；且还可通过诱导剂的添加来优化培养条件，从而大幅提高其产量。
申请人：广东海洋大学深圳研究院
地址：518120 广东省深圳市大鹏新区大鹏办事处布新社区滨海二路3号A栋
国籍：CN
代理机构：广州粤高专利商标代理有限公司
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丁内酯的合成方法与反应机制研究
丁内酯的合成方法与反应机制研究摘要：丁内酯是一种常用的有机合成中间体，在合成材料、医药和农药等领域有广泛应用。
其合成方法和反应机制的研究对于提高产率和选择性，以及减少环境影响具有重要意义。
基于此，本篇文章对丁内酯的合成方法与反应机制进行研究，以供参考。
关键词：丁内酯;合成方法;反应机制引言通过对丁内酯的合成方法和反应机制的研究，我们可以不断改进和优化合成过程，提高产率和选择性，并降低环境影响。
研究人员正在努力寻找新的催化剂、溶剂和反应条件，以改善丁内酯的合成效率和可持续性。
对于反应机制的深入理解将有助于揭示反应的关键步骤和探索新的催化策略。
1丁内酯的合成应用丁内酯可以用作合成其他有机化合物的起始物质。
它可以通过加氢反应转化为丁醇，再经过氧化反应得到丁醛。
丁内酯还可以用于合成酯类、醚类和酸类等化学品。
丁内酯可以被用作合成聚酯类塑料的原料。
通过聚合反应，丁内酯可以与二元酸反应生成聚酯酸，然后通过缩聚反应形成聚酯树脂。
这些聚酯类塑料具有良好的耐热性和机械性能，广泛应用于塑料制品和纤维材料等领域。
丁内酯可以用作合成药物的中间体。
例如，某些抗生素和抗肿瘤药物的合成过程中需要使用丁内酯作为起始物质或反应中间体。
丁内酯常用于合成香精和香料化合物。
通过与其他化合物进行缩聚、酯化或氧化等反应，可以合成出不同种类的香精和香料，用于食品、香水和化妆品等产品中。
2丁内酯的合成方法2.1酸催化法将需要与醇反应的醛或酮和醇按照一定的摩尔比例混合，通常在无水条件下进行。
向反应物中加入适量的酸性催化剂，常用的酸包括硫酸、磷酸、硫酸二甲酯等。
酸催化剂的选择取决于反应条件和所需产物的特性。
在适当的温度和压力下，搅拌反应混合物并进行酯化反应。
酸催化剂起到促进反应速率的作用，使醛/酮与醇发生酯化反应生成丁内酯。
根据实验需要控制反应的时间和温度，以获得期望的产物收率和纯度。
过长的反应时间可能会导致副反应的发生，影响产物的选择性。
当达到预期的反应程度后，停止反应并进行产物的分离和纯化工作。
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本技术涉及一种海洋真菌土曲霉丁内酯类化合物丁内酯I的制备方法。
如式(I)所示的海洋真菌土曲霉代谢产物丁内酯类化合物丁内酯I在制备抗外周及神经炎症和抗神经退行性疾病药物的应用。
本技术发现丁内酯I除可清除DPPH自由基外，还可较好地清除ABTS自由基和OH自由基；具有较好的抗氧化、抗炎；以及具有较好的神经保护的活性；因此，在制备制备抗外周及神经炎症药物和抗神经退行性疾病药物方面具有良好的应用前景。
同时，本技术提供的丁内酯I的制备方法，可成功制备得到该丁内酯I，方法简单，易于实现大规模生产；且还可通过诱导剂的添加来优化培养条件，从而大幅提高其产量。
权利要求书1.一种如式(I)所示的海洋真菌土曲霉丁内酯类化合物丁内酯-I的制备方法，其特征在于，包括如下制备步骤：S1.发酵：将海洋真菌土曲霉C23-3接种于真菌液体培养基中静置发酵后，收集菌丝体和发酵液；S2.粗提：将步骤S1的发酵液经乙酸乙酯萃取后浓缩，菌丝体经有机溶剂超声提取后浓缩，将所得浓缩物合并后得粗提物；S3.分离纯化：将步骤S2的粗提物进行减压硅胶柱梯度层析，经硅胶薄层层析检测，将含有目标物质的洗脱组分继续进行凝胶柱层析、反相硅胶柱和反相相制备液相色谱分离纯化，即得所述丁内酯-I；其中，所述海洋真菌土曲霉C23-3于2018年1月22日保存于广东微生物菌种中心，保藏编号为GDMC C N o.60316；2.根据权利要求1所述丁内酯-I的制备方法，其特征在于，步骤S3中减压硅胶柱梯度层析的条件为：依次用石油醚-乙酸乙酯和氯仿-甲醇进行梯度洗脱，收集以洗脱液体积比100:0～0:100梯度的洗脱的组分。
3.根据权利要求1所述丁内酯-I的制备方法，其特征在于，反相硅胶柱为ODS反相硅胶柱层析，流动相为体积比2:3～3:2的甲醇-水。
4.根据权利要求1所述丁内酯-I的制备方法，其特征在于，反相制备液相色谱纯化的条件为：流动相为体积比1:3～3:2的甲醇-水，在硅胶柱填充10～15g反相硅胶，流速为4～8mL/min，收集保留时间为5～20min的主峰，得到的收集物即为所述丁内酯-I。
5.根据权利要求1所述丁内酯-I的制备方法，其特征在于，步骤S1的真菌液体培养基中还含有诱导剂ZnCl2，所述培养基中诱导剂ZnCl2的含量为0.0001～1mM/mL。
技术说明书一种海洋真菌土曲霉丁内酯类化合物丁内酯-I的制备方法技术领域本技术涉及微生物技术领域，具体地，涉及一种海洋真菌土曲霉丁内酯类化合物丁内酯-I的制备方法。
本技术专利申请是申请号为2018101601117，申请日为2018.02.26，名称为“一种海洋真菌土曲霉丁内酯类化合物丁内酯-I的制备方法和应用”的技术专利的分案申请。
背景技术阿尔茨海默症(AD)和帕金森综合征(PD)等神经退行性疾病严重威胁老年人身心健康，目前的研究结果表明，它们的发生与氧化应激和神经炎症有着密切关系。
β-淀粉样蛋白(Aβ)、磷酸化微管蛋白(Tau)、非结合铁的堆积以及多巴胺(DA)的代谢等，能刺激活性氧簇(ROS)的生成，引起氧化应激，损伤神经元，引起认知或运动功能障碍。
氧化应激状态的持续激活能够进一步促进 Aβ和磷酸化Tau的聚集和沉积和线粒体损伤等，最终导致神经退行性疾病的发生并加速其病理进程。
抗氧化剂可以清除大脑中的氧化物并防止氧化物的形成，抑制促氧化酶活性，中和自由基，或通过螯合促进自由基生成的过渡金属离子，减轻炎症反应，进而起到保护神经的作用，缓解患者病症。
现有的应用于临床的阿尔茨海默症治疗药物主要是AChE抑制剂，包括毒扁豆碱、加兰他敏、石杉碱甲、利斯的明、安吖啶他克林及哌啶多奈哌齐等，用于治疗帕金森氏症的药物主要是左旋多巴、金刚烷胺、司来吉兰等，这些药物价格昂贵，并且除了石杉碱甲外均具有一定的毒副作用。
因此，筛选毒性低、活性好、产量高的天然来源的抗氧化-抗炎-神经保护剂对于神经退行性疾病的预防和治疗具有重要的现实意义。
技术内容本技术的目的在于是克服现有阿尔茨海默症治疗药物毒副作用大、价格昂贵的缺陷与不足，提供一种如式(I)所示的海洋真菌土曲霉丁内酯类化合物丁内酯-I在制备抗外周及神经炎症药物的应用。
本技术的技术人经过多次研究发现丁内酯-I除可清除DPPH自由基外，还具有如下作用：(1)可较好地清除ABTS 自由基和OH自由基；(2)可抑制细胞内NO和活性氧，从而具有较好的抗氧化、抗炎作用；(3)对MPP+诱导的神经细胞损伤具有逆转作用，可神经保护的活性；因此，丁内酯-I在清除ABTS自由基和OH自由基、制备抗外周及神经炎症药物和治疗神经退行性疾病药物具有良好的应用前景。
本技术的另一目的在于提供如式(I)所示的海洋真菌土曲霉代谢产物丁内酯类化合物丁内酯-I在清除ABTS自由基和OH自由基方面的应用。
本技术的另一目的在于提供如式(I)所示的海洋真菌土曲霉代谢产物丁内酯类化合物丁内酯-I作为MPP+诱导的神经细胞损伤逆转剂在制备治疗神经退行性疾病药物中应用。
本技术的另一目的在于提供上述丁内酯-I的制备方法。
为实现上述技术目的，本技术采用如下技术方案：如式(I)所示的海洋真菌土曲霉代谢产物丁内酯类化合物丁内酯-I在制备抗外周及神经炎症药物的应用，一般情况下，丁内酯类化合物具有清除DPPH自由基的作用，但是本技术的技术人发现，丁内酯类化合物丁内酯-I除了该作用外，还具有清除ABTS 自由基和OH自由基的作用；在20～100μM的浓度范围内，该化合物可抑制RAW264.7和BV-2细胞内NO和活性氧的产生，这与该化合物能够显著抑制细胞内iNOS和COX-2蛋白的表达有关，因此，其具有较好的抗炎、抗氧化作用，在制备抗外周及神经炎症药物方面具有广泛的应用前景。
优选地，上述丁内酯-I在抑制外周和神经细胞内NO和活性氧的产生方面的应用。
如式(I)所示的海洋真菌土曲霉代谢产物丁内酯类化合物丁内酯-I在清除 ABTS自由基和OH自由基方面的应用，可广泛用于制备抗氧化剂。
如式(I)所示的海洋真菌土曲霉代谢产物丁内酯类化合物丁内酯-I作为MPP+诱导的神经细胞损伤逆转剂在制备治疗神经退行性疾病药物中应用。
本技术的技术人发现，丁内酯-I对MPP+诱导的神经细胞损伤具有逆转作用，因此具有神经保护的作用，对神经退行性疾病具有潜在的较好的治疗作用。
优选地，上述丁内酯-I在制备治疗阿尔茨海默症药物或帕金森综合症药物中的应用。
本技术提供一种从海洋真菌土曲霉的代谢产物中制备丁内酯-I的方法。
一种如式(I)所示的海洋真菌土曲霉丁内酯类化合物丁内酯-I的制备方法，包括如下制备步骤：S1.发酵：将海洋真菌土曲霉C23-3接种于真菌液体培养基中静置发酵后，收集菌丝体和发酵液；S2.粗提：将步骤S1的发酵液经乙酸乙酯萃取后浓缩，菌丝体经有机溶剂超声提取后浓缩，将所得浓缩物合并后得粗提物；S3.分离纯化：将步骤S2的粗提物进行减压硅胶柱梯度层析，经硅胶薄层层析检测，将含有目标物质的洗脱组分继续进行凝胶柱层析、反相硅胶柱和反相相制备液相色谱分离纯化，即得所述丁内酯-I；其中，所述海洋真菌土曲霉C23-3于2018年1月22日保存于广东省微生物菌种保藏中心，保藏编号为GDMC C N o.60316，保藏地址为广东省广州市先烈中路100号大院59号楼5楼。
本技术在对海洋真菌土曲霉C23-3的代谢产物进行分析时发现，其代谢产物中含有丁内酯-I，通过收集菌丝液和发酵液，并粗提和纯化其中的丁内酯-I可得到高纯度的丁内酯类化合物。
本技术所使用的真菌液体培养基为常规的的培养基，优选地，步骤S1所述真菌液体培养基的配方为：新鲜土豆汁400～600mL，海盐15～25g，蔗糖15～ 25g，蛋白胨3～8g，蒸馏水400～600mL，pH值6～8。
优选地，步骤S1中的发酵条件为静置发酵18～25天。
优选地，步骤S2中乙酸乙酯萃取的次数为2～4次。
本领域常用的有机溶剂均可用于本技术S2中对菌丝体进行提取，优选地，步骤S2中有机溶剂为氯仿、丙酮、乙酸乙酯、乙醇、甲醇中一种或几种。
优选地，步骤S2中有机溶剂超声提取的次数为2～4次。
优选地，步骤S3中减压硅胶柱梯度层析的条件为：依次用石油醚-乙酸乙酯和氯仿-甲醇进行梯度洗脱，收集以洗脱液体积比100:0～0:100梯度的洗脱的组分。
优选地，硅胶薄层层析的条件为：硅胶薄层层析板上展开剂为体积比2:1的石油醚-乙酸乙酯溶液，收集Rf值为0.2～0.8的混合物组分。
优选地，凝胶柱层析的流动相为甲醇，流速0.5～1mL/min。
优选地，反相硅胶柱为ODS反相硅胶柱层析，流动相为体积比2:3～3:2的甲醇-水。
优选地，反相制备液相色谱纯化的条件为：流动相为体积比1:3～3:2的甲醇 -水，在硅胶柱填充10～15g反相硅胶，流速为4～8mL/min，收集保留时间为5～ 20min的主峰，得到的收集物即为所述丁内酯-I。
为了提高海洋真菌土曲霉C23-3的代谢产物中丁内酯-I的产量，本技术经过多次试验，找到了一种化学诱导剂ZnCl2。
优选地，步骤S1的真菌液体培养基中还含有诱导剂ZnCl2，所述诱导剂ZnCl2的含量为0.0001～1mM/mL。
上述诱导剂ZnCl2在提高海洋真菌土曲霉代谢产物丁内酯类化合物丁内酯-I 的产量的应用也在本技术的保护范围内。
与现有技术相比，本技术具有如下有益效果：本技术发现丁内酯-I除可清除DPPH自由基外，还可较好地清除ABTS自由基和OH自由基，具有较好的抗氧化、抗炎以及神经保护的活性，在制备抗神经退行性疾病药物方面具有良好的应用前景。
同时，本技术提供的丁内酯-I的制备方法，可成功制备得到该丁内酯-I，方法简单，易于实现大规模生产；且还可通过诱导剂的添加来优化培养条件，从而大幅提高其产量。
附图说明图1为本技术提供的丁内酯类化合物丁内酯-I的核磁共振氢谱。
图2为本技术提供的丁内酯类化合物丁内酯-I的核磁共振碳谱。
图3为本技术提供的丁内酯类化合物丁内酯-I的细胞毒性作用和对LPS诱导的BV-2(A)和RAW264.7(B)胞内NO的抑制作用。
图4为本技术提供的丁内酯类化合物丁内酯-I对LPS诱导的BV-2(A)和 RAW264.7(B)胞内ROS的抑制作用。
图5为本技术提供的丁内酯类化合物丁内酯-I对RAW 264.7胞内iNOS(A) 和COX-2(B)蛋白表达的影响。
图6为本技术提供的丁内酯类化合物丁内酯-I对MPP+诱导的SH-SY5Y细胞的保护作用。
图7为海洋真菌土曲霉C23-3化学诱导前后乙酸乙酯提取物的HPLC对比分析谱图。
具体实施方式下面将通过具体实施例对本技术作出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本技术，并非用于限定本技术的范围。
下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。