无菌灌装过程验证
粉针无菌灌装工艺过程验证方案
粉针无菌灌装工艺过程验证方案方案编号：文件类别：技术车间：起草人：日期：年月日审核人：日期：年月日审核人：日期：年月日批准人：日期：年月日目录1、目的 (3)2、范围 (3)3、职责 (3)4、内容 (3)4.1设备概述 (3)4.2设备条件确认 (3)4.3试验条件确认 (4)4.4培养基模拟分装前各项准备试验 (4)4.5培养基模拟试验过程 (5)4.6实验过程监测 (6)5、验证偏差处理 (8)6、验证周期 (8)记录 (9)验证结论及评价方案 (18)验证方案批准书 (19)1、目的在厂房及空调净化系统、工艺用水系统及设备已验证合格，无菌室按规定方法和要求清洁消毒，无菌作业所用的工器具等物品已灭菌,工艺规程、标准操作程序、质量标准和检验操作规程等技术文件已制订并批准执行，人员已经过培训的基础上,进行培养基模拟分装试验。
通过培养基模拟分装试验,证明分装过程所采用的各种方法和各种规程在防止微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力，提供保证所生产产品的无菌性的可信限度达到可接受的合格标准的证据，综合评价粉针车间无菌保证能力。
2、范围适用于粉针车间培养基模拟分装试验。
3、职责3.1验证小组负责验证方案及报告的起草。
3.2质管部负责验证过程的监督、取样及检验工作。
3.3验证小组组长负责结果的评估。
3.4验证委员会主任负责验证方案及报告的批准。
3.5验证小组4、内容：4.1设备概述：粉针剂无菌药品的分装采用XLF型西林瓶高速螺杆分装机。
共5台，编号分别为1号机、2号机、3号机、4号机、5号机。
4.2设备条件确认：结论：5台设备均可承担培养基模拟分装试验。
（是□否□）确认人：日期：4.3试验条件确认结论：具备进行培养基模拟分装试验的条件。
（是□否□）确认人：日期：4.4培养基模拟分装前各项准备试验4.4.1胰酶酪胨大豆肉汤培养基灭菌效果试验方法：培养基分装于1000毫升锥形瓶中，于121℃湿热灭菌20min，冷却至室温,取样10支于32℃培养14天（附表1）。
无菌模拟灌装试验报告
无菌模拟灌装试验报告一、试验目的本试验旨在验证无菌模拟灌装工艺的可行性，确保产品在灌装过程中不受到污染。
二、试验装置和材料1.试验装置：包括模拟灌装设备、无菌隔离操作台、培养箱等。
2.材料：试剂瓶，注射器，无菌器具，无菌培养基等。
三、试验步骤1.准备工作a.检查试验设备是否清洁完整，灌装装置是否进行过无菌处理。
b.准备所需的无菌材料和培养基，确保无菌状态。
c.对试验人员进行洗手、穿戴无菌服装等无菌操作准备。
2.模拟灌装操作a.将试剂瓶放入无菌隔离操作台中。
b.打开无菌操作台的无菌室，取出无菌注射器。
c.将无菌注射器插入模拟灌装设备中，调整灌装速度和灌装容量。
d.操作人员向试剂瓶内注射无菌培养基，确保无菌操作。
e.停止模拟灌装设备的运行。
f.将模拟灌装装置的灌装采样口取出，送入无菌培养基中进行培养。
3.培养基培养a.将采样口的培养基培养于37℃下，并定期观察培养基的生长情况。
b.观察培养基是否有细菌生长，如有则说明模拟灌装过程存在污染。
四、试验结果经过培养一定时间后，观察到培养基中出现了细菌生长。
根据菌落的数量和类型，可以判断模拟灌装过程中存在细菌污染。
五、试验分析1.可能的污染原因a.灌装设备未进行充分的无菌处理，造成细菌污染。
b.操作人员的操作技术不熟练，未能保证无菌操作的完整性。
c.无菌材料的质量不符合标准，存在细菌污染。
2.解决方案a.对灌装设备进行充分的无菌处理，确保设备的无菌性。
b.加强对操作人员的培训，提高无菌操作技术。
c.对无菌材料的供应商进行验证，确保无菌材料符合标准。
六、试验结论通过本次试验发现在模拟灌装过程中存在细菌污染的问题，但可以通过加强设备无菌处理、操作人员培训和供应商验证等措施解决。
本试验报告可作为无菌模拟灌装工艺改进的依据，以确保产品在灌装过程中不受到污染，保障产品质量和安全。
七、试验建议在进行下一次无菌模拟灌装试验时，建议加强管理控制，确保试验中的环境无菌，并提前进行试验装置的验证，以减少可能的污染风险。
小谈无菌药品灌装风险及相关验证
小谈无菌药品灌装风险及相关验证GMP对无菌药品的质量要求有着明确的规定：无菌药品的灌装应在A级环境下进行，并进行在线悬浮粒子监测及动态微生物监测(沉降菌及浮游菌)。
不过，很多医药企业在对无菌药品进行生产时并不能完全保证洁净的环境。
因此，就需要对无菌药品灌装的污染风险进行验证。
无菌药品灌装风险有哪些?怎么评估?如果相应验证已经能够确定，包括所用散装品已经由热处理、无菌过滤的灭菌等，并且终容器的灭菌和封装是可靠的，气体也是经过无菌过滤的，那么污染很有可能会集中在工艺设备、空气、人员以及房间等因素上。
比如工艺设备方面，如果问题出在工艺设备上，企业可以接触产品的机器部件清洗、灭菌方法验证和对检查的相应方法加以管理，从而保证工艺设备以及无菌药品灌装的可靠性。
同时，企业也可以对更衣、卫生条件等必须由灌装区内人员实施的工作加以监视。
另外，有专家建议，相关企业也要对无菌灌装工艺的危害评估做好两个方面的工作。
，GMP有明确要求控制风险，比如污染、交叉污染、混淆和差错。
另外，对环境的影响和人员安全也需要关注。
第二，生产操作步骤对关键质量属性(无菌性或微生物负载)的影响评估，这其实是模拟灌装试验的焦点。
无菌药品灌装的相关验证相关专家表示，当选用一种培养基验证灌装操作时，应该确定该培养基要着眼研究的问题。
培养基必须有一定范围的选择性，就是要能使广谱系微生物的培养，必须不发生任何浑浊而由灌装容器就可检查出来的污染。
如果无菌过滤计划作为灌装作业的一个部分，则需要在灌装时由平常规定的过滤器进行培养灭菌。
对采用的薄膜过滤器必须作完整性检查并进行相应的记录。
而如果没有无菌过滤设备时，培养基则需要全部灭菌。
另外，根据GMP要求，要考察所有影响无菌结果的关键操作和生产中可能岀现的各种干预及差条件。
因此，无菌药品灌装的验证方案需要制定验证考察的测试方案、检测方法与接受标准。
笔者了解到，在评估关键控制点后，还需要结合生产操作的设备情况和文件的规定，拟定差的参数范围、必要的人工干预、测试的方法以及接受标准。
无菌灌装验证方案
无菌灌装模拟试验方案验证分类：工艺验证验证部门：冻干粉针剂车间甘肃大得利制药有限公司1.概述：为证明在确定的环境、工艺和操作下，生产过程能有效地防止微生物污染，使产品达到无菌要求，需进行培养基模拟灌装试验，来验证所提供产品的无菌可靠性达到可接受的标准。
这是GMP对非最终灭菌无菌冻干粉注射剂生产的基本要求，是无菌制剂工艺验证的重要组成部分。
但是此试验不能对常规生产造成不良影响。
无菌灌装模拟试验是指由掌握了无菌操作的人员在一个有控制的环境中，利用适宜的设备系统,将经灭菌（或经除菌过滤）的无菌培养基灌装于事先灭菌的容器中，制成无菌药物的过程。
该验证是在与无菌灌装生产过程有关的其他验证如：洁净厂房、公用系统（工业用水系统等）、设备（包括蒸汽灭菌柜、隧道式干燥灭菌器等）等验证合格后，且操作人员熟练掌握了岗位SOP后进行的。
采用培养基代替药品进行无菌灌装对无菌工艺进行验证，即用经过湿热灭菌（除菌过滤）的液体胰酪胨大豆肉汤培养基代替产品药液，进行无菌灌装、半加塞操作，灌装后的样品送入冻干箱内放置产品冻干程序所需时间，再进行压塞、轧盖，然后进行培养观察，以确认无菌灌装工艺的可靠性，以上整个操作过程应模拟正常的产品生产时的最差状态。
培养基灌装作为无菌灌装的模拟实验，可以直观、方便、准确地反映出无菌灌装过程的污染情况及问题。
2.目的：通过培养基无菌灌装模拟试验，来确认在冻干粉针剂灌装过程中所采用的各种方法和各种规程，防止微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力，或提供保证所生产产品的无菌性的可信限度达到可接受的合格标准的证据，为今后对粉针车间进行冻干粉针剂灌装作业管理确定依据，即通过对经过培养的灌装样品进行检查并对结果进行分析解读可以综合评估无菌工艺的可靠性，借以确定实际生产中产品被污染的概率，确保无菌产品的无菌性。
3.范围：此验证方案适用于粉针车间，非最终灭菌的无菌生产工艺模拟试验。
4.依据：药品生产质量管理规范》2010修订版附录1：无菌药品生产；《中国药典》2010年版二部附录无菌检查；GMP指南5.责任：质量部、生产部、质检科、粉针车间、设备部等部门负责本试验的执行、分析及报告。
无菌模拟灌装工艺验证[指南]
![无菌模拟灌装工艺验证[指南]](https://img.taocdn.com/s3/m/f74cc6ae6c85ec3a86c2c524.png)
无菌工艺模拟验证-培养基灌装试验王新峰QA/QC 厂房设施人员灭菌工艺无菌保证培养基灌装HVAC，水操作规程日常监控EM&PM内容1.培养基灌装的目的2.法规要求3.不同制剂工艺的培养基灌装（液体、冻干产品，干粉分装产品）4.风险分析5.实验设计6.审计要点培养基灌装试验的定义定义:培养基灌装－采用培养基代替产品，按照正常生产的程序来进行无菌灌装工艺验证。
培养基灌装试验目的目的：–评估在既定无菌生产环境和过程控制条件下生产无菌产品的能力–证明指定的无菌工艺设计和变更是否可行–证明无菌工艺过程中的相关操作是否可行–评估无菌工艺人员的操作水平（资格确认组成部分）– QAR调查的手段–证明符合cCMP的要求–发现无菌工艺过程中潜在的微生物污染因素培养基灌装试验应用范围•无菌药品和生物制剂的生产•用无菌工艺进行医疗器械，人和动物保健品的生产法规要求2010GMP•第四十七条无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。
•应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性选择培养基。
应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。
•培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。
空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。
培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。
•培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。
批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。
培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求：•（一）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。
•（二）灌装数量在5000至10000支时：•1.有1支污染，需调查，可考虑重复试验；•2.有2支污染，需调查后，进行再验证。
•（三）灌装数量超过10000支时：•1.有1支污染，需调查；•2.有2支污染，需调查后，进行再验证。
培养基无菌模拟灌装验证方案及报告
5.4.2.1 负责设备的安装、调试和维护保养，并做好相应的记录； 5.4.2.2 负责提供设备的详细资料及相关 SOP； 5.4.2.3 负责建立设备档案； 5.4.2.4 负责提供设备的计量器具校验详细情况。 5.4.3 质量部
5.4.3.1 负责组织 QA 人员对验证全过程进行监控； 5.4.3.2 负责验证相关的检验及结果分析报告； 5.4.3.3 负责数据的选择与评价。 5.4.4 生产部
产品接触的灌装设备部件的清洗、 灭菌、 安装过程必须遵循与实际生产操作相同的标准操作规程。 检查结果见附表 1、附表 2、附表 3、附表 4、附表 5、附表 6、附表 7、附表 8 及附表 9。 6.3.2 灌装机灌装速度保持与正常冻干粉针剂灌装及半压胶塞生产时的速度相同或略低于正
常的灌装速度。检查结果见附表 10、附表 11 及附表 12。 6.3.3 所有参加模拟试验的操作人员均应经过 GMP、无菌操作、无菌更衣程序技术等相关知识
页码：4/34 编号：VA-PV-A-201-01-12
模 拟 验 证 方 案
Simulation Validation Project
附表 17 附表 18 附表 19 附表 20 附表 21 附表 22 附表 23 附表 24 附表 25 附表 26 附表 27 附表 28 附表 29 附表 30
无菌培养基一般选用胰蛋白胨大豆肉汤培养基，按每 30g 加 1L 过滤纯化水的比例，配
制足够量（如考虑进行 3000 瓶的试验，每瓶灌装 3ml(约等于 3g)，则至少要配制 10～12L） 。 6.3 操作过程及操作规程 6.3.1 模拟灌装试验中使用的玻璃瓶和胶塞的清洗、灭菌，灌装及冻干设备的清洗、消毒，与
清洁情况灭菌情况维护保养使用情况设备名称标准实际结论精滤罐及微孔滤膜过滤圆盘应清洁无任何残余物符合规定符合sop规定良好玻璃瓶清洗应清洁无上一批残余物符合sop规定良好胶塞清洗机胶塞清洗应清洁无上一批残余物符合sop规定良好铝盖清洗机铝盖清洗应清洁无上一批残余物符合sop规定良好灌装及半压缩灌装半压塞应清洁无任何残余物符合规定符合sop规定良好应清洁无任何残余物符合规定符合sop规定良好应清洁无任何残余物符合sop规定良好结论
无菌模拟灌装试验报告
无菌模拟灌装试验报告一、实验目的：通过无菌模拟灌装试验，评估装备、人员和环境对灌装过程的无菌性。
二、实验原理：无菌模拟灌装试验是在无菌条件下进行的灌装试验，以评估装备、人员和环境对灌装过程的无菌性和安全性。
试验中使用模拟灌装液代替实际产品，通过各种灌装操作模拟实际生产中可能出现的不同情况和场景，以验证装备和人员在操作过程中是否能够确保产品的无菌性。
三、实验装备和材料：1.灌装设备：包括灌装机、灌装针、输液瓶等。
2.模拟灌装液：用无菌生理盐水模拟实际产品。
3.无菌手套、无菌面罩、灌装衣、无菌药品容器等。
四、实验步骤：1.准备工作：(1)打开洁净室门，进入换衣间，换上洁净服，佩戴好无菌手套、无菌面罩和灌装衣。
(2)检查灌装设备是否正常运行，并进行相关记录。
2.灌装操作过程：(1)准备模拟灌装液：从无菌药品容器中取出一定量的无菌生理盐水，用输液瓶装满灌装机。
(2)进行模拟灌装操作：按照灌装工艺要求，将输液瓶与灌装机连接，进行灌装操作。
包括灌装、密封、冲洗等步骤。
(3)在实验过程中，记录灌装操作中可能出现的问题和不良现象。
3.实验结束：(1)完成所有灌装操作后，关闭灌装机并断开与输液瓶的连接。
(2)检查灌装机、灌装针和输液瓶是否有明显的污染和破损等情况。
(3)统计实验过程中出现的问题和不良现象，并进行分析和总结。
五、实验结果和讨论：1.实验结果：通过实验，我们成功地完成了无菌模拟灌装试验，并没有发现明显的污染和破损等情况。
2.问题分析：在实验过程中，我们注意到一些潜在问题和不良现象，如灌装机运行时的噪音过大、灌装针防护盖松动等。
这些问题可能会影响灌装过程的无菌性和安全性，需要及时解决和改进。
3.讨论：无菌模拟灌装试验是一项重要的质量控制工作，通过实验可以评估装备、人员和环境对灌装过程的无菌性。
我们的实验结果表明，当前的装备和操作流程能够确保无菌处理的要求。
但仍然有一些潜在问题需要注意和改进，以提高无菌模拟灌装试验的可靠性和准确性。
无菌药品灌装过程中的无菌评估方法
无菌药品灌装过程中的无菌评估方法1.物理方法物理方法主要包括观察容器外观、外观检查、光密度测定、震荡试验以及泄漏试验等。
（1）观察容器外观：检查容器是否有明显的破裂、变形、变色、沉淀、杂质等外观缺陷。
（2）外观检查：将灌装好的药品容器按指定顺序编号，对容器进行无菌外观检查，包括颜色、透明度、充盈度、液面高度等方面的判断。
（3）光密度测定：用光密度计测定药品溶液的浓度，以判断是否存在明显的不均匀性。
（4）震荡试验：将灌装好的药品容器按照一定方法进行震动，观察容器是否产生气泡或出现异常现象。
（5）泄漏试验：将灌装好的容器关闭，置于真空负压环境中，观察容器是否有气泡产生，判断容器是否有效密封。
2.微生物方法微生物方法主要包括空气采样、指纹采样、微生物检查、菌落计数等。
（1）空气采样：采用计数器进行空气中微生物的检测，评估无菌环境的质量。
（2）指纹采样：将灌装过程中的容器进行采样，用菌液或生理盐水涂抹在培养基上，培养后观察是否出现菌落生长。
（3）微生物检查：对灌装好的药品容器进行微生物检查，包括菌落总数、大肠菌群、霉菌等指标，判断是否符合无菌要求。
（4）菌落计数：取样灌装好的容器，用菌落计数器进行菌落计数，以评估是否出现菌落污染。
3.化学方法化学方法主要包括pH值测定、电导率测定、细菌内毒素检测等。
（1）pH值测定：取样灌装好的药品容器，用pH计测定药品的酸碱度，以判断是否出现异常。
（2）电导率测定：取样灌装好的药品容器，用电导仪测定药品的电导率，以评估药品的纯度。
（3）细菌内毒素检测：取样灌装好的药品容器，用内毒素试剂进行检测，判断药品是否受到细菌内毒素污染。
总结起来，无菌药品灌装过程中常用的无菌评估方法包括物理方法、微生物方法和化学方法。
这些方法可以综合应用，以确保无菌药品的质量符合要求。
无菌培养基灌装验证方案Media fill
验证方案1、目的：对生产部制剂车间的灌装机进行培养基无菌灌装试验,通过灌装后的产品污染程度检测灌装工艺能否保证产品的无菌。
2、范围：生产部制剂车间的灌装生产线。
3、责任：3.1验证小组3.1.1设计、组织和协调验证试验。
3.1.2准备、检查和批准验证方案。
3.1.3准备验证报告并且流转批准。
3.1.4评估所有的测试结果。
3.1.5完成此文件规定的验证报告。
3.1.6验证小组成员名单3.2生产部3.2.1对灌装车间进行清扫、消毒，保证环境清洁。
3.2.2操作灌装机。
3.2.3按照规定的程序进行培养基灌装。
3.2.4进行日常清洗、维护。
3.3QA3.3.1取样。
3.3.2进行目检。
3.3.3进行环境监测。
3.3.4检查和批准验证方案和报告。
4、描述制剂车间使用x公司的灌装流水线，包括：洗瓶机、隧道烘箱、灌装机、轧盖机，y公司的冻干机进行冻干。
5、程序5.1使用的设备及材料5.1.1洗瓶机5.1.2隧道烘箱5.1.3灌装机5.1.4冻干机5.1.5灌装材料5.1.5.1瓶子5.1.5.2胶塞5.1.5.3铝盖5.1.6培养基5.1.7菌种5.1.7.1枯草杆菌(Bacillus Subtilis) ATCC 66335.1.7.2白色念珠菌(Candida alblcans) ATCC 102315.1.7.3厂房环境分离菌5.2培养基准备5.2.1在10L血清瓶中加入2L的热注射用水，再加入240g胰蛋白胨大豆肉汤充分搅拌，等溶解后再加入6L的热注射用水，整个培养基量为8L。
5.2.2将配制好的培养基放到高压蒸汽灭菌柜中121℃灭菌30分钟，灭菌后取出血清瓶，从瓶中取4瓶（50ml/瓶）作为阴性对照，其中2瓶于32±2℃培养14天，另外2瓶于23±2℃培养14天。
观察有无微生物污染。
5.3培养基无菌灌装5.3.1准备无菌的灌装器具(针、硅管、等等)，联接到灌装机上。
硅管一头放入灭菌培养基中。
无菌药品灌装过程中的无菌评估方法
无菌药品灌装过程中的无菌评估方法1.空气采样检测法空气采样法是通过采集灌装区域中的空气样本并进行微生物培养来评估药品无菌性的方法。
采样时可使用空气采样存菌器或活细菌序列采样器等设备。
样本采集时需要注意区域选择、采样时间、采样量和采样速度等因素对结果的影响。
2.表面菌落计数法表面菌落计数法是通过在横截面上按照特定的布局进行微生物采样和培养，然后对菌落数进行统计分析，以评估表面的无菌性。
采样时可使用菌落采样器或卫生纸小片等设备。
样品采集位置和样本面积是影响结果的重要因素。
3.浸润液菌落计数法浸润液菌落计数法是对混合液体进行无菌评估的一种方法。
首先从药品容器中取样，然后进行液态培养和菌落计数。
该方法适用于液态产品的无菌评估，如眼药水、注射液等。
采样时需注意样品数量和采样容器的选择。
4.更可检验法更可检验法是通过添加一定量的微生物菌液到灌装过程中，然后检测药品中是否存在细菌或真菌的方法。
采样时需注意菌液浓度和菌液种类的选择。
5.无菌检测套装法无菌检测套装法是通过使用无菌检测套装对药品进行检测的方法。
该套装包括菌培养基、培养皿和过滤杆等。
采样时将药品样品通过过滤杆过滤后，将过滤膜移到培养皿上，然后进行微生物培养。
用此方法可以评估药品中的无菌物质是否落在培养皿上。
综上所述，无菌药品灌装过程中的无菌评估方法主要包括空气采样检测法、表面菌落计数法、浸润液菌落计数法、更可检验法和无菌检测套装法等。
这些方法可以结合使用，以对药品灌装过程中的无菌性进行全面和准确的评估。
在实际操作中，应根据具体情况选择适合的评估方法，并严格按照相应的操作规程进行操作，以确保药品的无菌性。
无菌灌装验证
培养基无菌灌装目录验证方案一、验证目的二、设备概述三、验证小组组成四、验证程序五、验证进度六、验证内容与方法验证报告一、验证实施二、验证结果三、结果分析四、评价五、验证后期工作六、建议验证记录一、培养基灌装验证记录附：1．灭菌后西林瓶、胶塞无菌检测记录2．百级区表面微生物及操作人员手和衣物微生物动态监测记录培养基无菌灌装验证方案无菌灌装（培养基灌装）验证方案一、验证目的：通过培养基无菌灌装试验时已灌装培养基的西林瓶染菌率能否达到规定的合格标准，来确认冻干车间的洁净环境以及进行无菌灌装过程中所采用的各种防止微生物污染的方法和规程的可行性，从而为保证所生产产品的无菌性提供依据。
二、概述：无菌灌装是指由掌握了无菌操作的人员在一个有控制的环境中将经灭菌的无菌药液灌封于灭菌后的容器中，制成无菌药物的过程。
无菌灌装验证，是在与无菌灌装生产过程有关的其他验证，如：洁净厂房、公用系统、灭菌设备（包括蒸汽灭菌柜、隧道式灭菌干燥器、热循环烘箱等）验证合格后，且操作人员熟练掌握了岗位SOP后进行的。
培养基灌装作为无菌灌装的模拟实验，可以直观、方便、准确地反映出无菌灌装过程的污染情况及问题。
三、验证小组的成员：本设备的验证按文件SMP—YZ—0001—01规定组成验证小组，其成员及职责为：组长：全面负责本验证工作。
生产部：负责培养基的灌装操作。
质管部：负责样品的检测工作。
负责验证全过程的监控。
四、验证程序：本验证按文件SMP—XX—XXXX—XX规定的程序进行验证。
五、验证进度：年月日至年月日完成。
六、验证内容与方法：1．验证前须确认项目: 确认人员培训合格，公用系统、工艺用水系统和空调系统、车间设备处于正常运行状态，并提供相关的合格报告。
2．验证方法及过程监测项目：2.1 培养基的准备：培养基名称：胰蛋酶胨大豆肉汤培养基。
在临试验前，按规定配置好所需的液体培养基，并于121℃、20分钟进行灭菌。
2.2 灌装过程：按规程做好无菌灌装前的一切准备工作，开始无菌灌装，每支装量2毫升，每机灌装数量不得少于3000瓶，加塞为半加塞，灌装加塞同步完成后，每盘依次编号入冻干箱，模拟生产状态时压塞，压塞完毕传入轧盖间加铝盖轧盖后交QC培养。
无菌模拟灌装工艺验证[指南]
无菌工艺模拟验证-培养基灌装试验王新峰QA/QC 厂房设施人员灭菌工艺无菌保证培养基灌装HVAC，水操作规程日常监控EM&PM内容1.培养基灌装的目的2.法规要求3.不同制剂工艺的培养基灌装（液体、冻干产品，干粉分装产品）4.风险分析5.实验设计6.审计要点培养基灌装试验的定义定义:培养基灌装－采用培养基代替产品，按照正常生产的程序来进行无菌灌装工艺验证。
培养基灌装试验目的目的：–评估在既定无菌生产环境和过程控制条件下生产无菌产品的能力–证明指定的无菌工艺设计和变更是否可行–证明无菌工艺过程中的相关操作是否可行–评估无菌工艺人员的操作水平（资格确认组成部分）– QAR调查的手段–证明符合cCMP的要求–发现无菌工艺过程中潜在的微生物污染因素培养基灌装试验应用范围•无菌药品和生物制剂的生产•用无菌工艺进行医疗器械，人和动物保健品的生产法规要求2010GMP•第四十七条无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。
•应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性选择培养基。
应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。
•培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。
空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。
培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。
•培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。
批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。
培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求：•（一）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。
•（二）灌装数量在5000至10000支时：•1.有1支污染，需调查，可考虑重复试验；•2.有2支污染，需调查后，进行再验证。
•（三）灌装数量超过10000支时：•1.有1支污染，需调查；•2.有2支污染，需调查后，进行再验证。
无菌制剂培养基模拟灌装工艺验证
培养基模拟灌装验证文件编码VPZ17001 颁发部门制定部门：____________ 制定人：_________ 日期：_________ _________ 日期：_____________ 审核部门：审核人：日期：日期：批准人：日期：生效日期：年月日验证小组人员名单培养基模拟灌装验证方案文件编码 颁发部门 制定部门： 制定人： 日期： 日期： 审核部门：审核人：日期：日期：批准人： ________________ 日期： _____________ 生效日期： ____________ 年 _____ 月 ____ 日 分发部门质量管理中心 [V]质量保证部 [] 质量控制部 [V] 设备工程部 [] 采 购 部[] 财务部[]研发 部 []销售 售部[]综合无菌 []制剂车间2验证目的 3适用范围培训部门：___________培训岗位： ___________________________________验证领导小组会签 项目负责人： 验证协调员：QC 负责人：质量部负责人： 生产部负责人： 工程部负责人： 变更历史 版本号修订原因与内容目录日期： ______________ 日期： ________________ 日期： _______________ 日期： _______________ 日期： ________________ 日期： _______________修订后版本号 生效日期4相关部门职责5验证条件6验证引用的文件-7严并甘7培养基8培养基模拟灌装试验条件9培养基模拟灌装试验的频率10培养基模拟灌装量和灌装数量的确定11培养基模拟灌装最差条件的设计12培养基配制和无菌灌装操作过程13取样计划14试验样品的培养15试验结果评价16环境监控和微生物限度控制17清场与清洁18培养基灌装过程监控记录19偏差调差20纠偏措施21异常情况处理程序22变更23拟定再验证周期24验证结果评定与结论附录附录1:人员培训附录2:系统验证及设备验证确认附录3:纯化水检验报告单附录4:注射用水检验报告单附录5:环境监测报告单附录6:胰酪胨大豆肉汤培养基适应性实验结果附录7:胰酪胨大豆肉汤培养基灵敏度检查结果附录8培养基及内包材确认附录9:最差条件确认附录10:内包材检验结果附录11:未参加培养灌装瓶原因说明附录12: 培养基的培养观察记录附录13: 培养基的培养阳性结果和培养基灌装失败情况说明附录14：培养基灌装过程中监控统计表附录15:灌装生产结束清洁记录附录16:质控过程监控产品基本信息:1概述培养基模拟灌装主要用的是胰酪胨大豆肉汤培养基，适用于黑龙江天龙药业江北新厂滴眼剂车间生产线。
培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案
培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案一、研究目的及背景无菌生产是制药和食品工业中至关重要的一项工艺。
培养基是无菌生产过程中不可或缺的一部分，它提供了细菌、真菌等微生物的生长所需的营养物质。
因此，为了确保产品质量和安全性，对培养基的无菌灌装工艺进行验证是非常重要的。
本研究的目的是验证培养基的无菌灌装工艺的有效性，以确保生产过程中的无菌状态。
通过验证，可以确定灌装工艺的可行性和合理性，并提供指导和保障无菌生产的稳定性和安全性。
二、研究方法1.确定灌装工艺的关键参数和控制点：包括温度、压力和速度等因素。
通过前期的实验研究和参考相关文献资料，确定灌装工艺的最佳参数设置。
2.建立合适的实验方案：选择合适的微生物作为试验菌株，并使用合适的培养基进行培养。
根据已有的灌装工艺参数，进行一定数量的灌装试验，并尽可能模拟实际生产过程。
3.进行灌装工艺验证试验：根据实验方案，按照一定的时间和数量进行培养基的灌装试验。
同时，进行相应的对照试验，采集样品进行微生物学检验。
4.微生物学检验：采集灌装好的培养基样品，通过无菌条件下培养，观察是否有微生物生长。
并进行定性定量分析，以判断培养基是否被污染。
5.数据分析和结果评估：根据实验结果，对培养基的无菌灌装工艺进行评估。
比较实验组和对照组的差异，并统计相关数据，计算灌装工艺的合格率和不合格率。
6.结果报告和验证方案调整：将实验结果进行总结和分析，撰写验证方案报告。
根据结果对灌装工艺进行调整和改进，并制定相应的控制措施。
三、实施计划和进度安排1.研究期限：本研究计划为期三个月。
2.实施计划：-第一周：搜集相关文献资料，确定研究目的和方法。
-第二周：设计实验方案，确定试验菌株和培养基。
-第三周至第五周：进行实验，进行灌装试验并采集样品。
-第六周至第七周：进行微生物学检验，观察和分析实验结果。
-第八周：数据分析和结果评估，撰写验证方案报告。
-第九周至第十二周：根据结果调整灌装工艺，并制定相应的控制措施。
浅谈运动饮料PET瓶无菌灌装生产线工艺设计及其验证
浅谈运动饮料PET瓶无菌灌装生产线工艺设计及其验证运动饮料是一种具有补水、补充电解质和营养成分的饮品，广泛应用于运动员、运动爱好者和体力劳动者等群体中。
为了保证运动饮料的品质和安全性，对其生产过程需要严格控制。
PET瓶无菌灌装生产线是运动饮料生产的核心部分，其工艺设计和验证对于保证产品质量具有重要意义。
首先，在PET瓶无菌灌装生产线的工艺设计中，需要考虑到以下几个方面：1.瓶体洗净：PET瓶的无菌灌装过程需要确保瓶体的洁净无菌，以防止细菌和其他有害微生物的污染。
因此，在工艺设计中，需要设计合适的瓶体清洗方式，如采用高温灌装水或者酒精溶液进行清洗。
2.瓶体消毒和灌装：PET瓶无菌灌装生产线在灌装前需要对瓶体进行消毒处理，以杀灭瓶体表面上的微生物。
通常采用高温灌装水或酒精溶液对瓶体进行消毒处理。
在灌装过程中，需要控制好灌装速度和压力，确保产品的无菌性。
3.产品温度控制：运动饮料一般需要在低温下保存，因此在生产过程中需要控制好产品的温度。
可以通过在灌装过程中加入冷却剂或者采用低温灌装的方式进行控制。
4.包装和封口：PET瓶无菌灌装后需要进行包装和密封。
包装一般采用塑料膜包装或者纸盒包装，密封则可以采用瓶盖封口或者热封方法。
在工艺设计中，需要考虑到包装和封口的效果和卫生标准。
其次，对于PET瓶无菌灌装生产线的工艺设计需要进行验证。
验证的目的是确认生产线的设计是否符合产品质量和安全的要求。
验证可以通过以下几个步骤进行。
1.设计验证：在设计阶段，可以通过模拟实际操作流程，使用合适的模型进行测试和验证。
可以进行校核和分析，确保设计方案满足产品质量和安全要求。
2.设备验证：在设备购置和安装完毕后，需要进行设备验证。
可以通过设备调试和操作验证等方式，测试设备是否正常运行，是否满足产品质量和安全的要求。
3.灌装过程验证：对于PET瓶无菌灌装生产线的灌装过程，需要进行验证。
可以通过设定合适的操作参数，进行模拟生产灌装过程，采样检测产品的微生物污染情况和物理化学性质，以确认灌装过程是否满足要求。
生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案
标题: 生物制品车间西林瓶无菌灌装验证方案设备/系统编号: 生物制品车间方案编号: STP-QA-YZ019版本号: 08方案执行前批准注：签名表示已对方案的准确性、完整性和GMP的符合性进行了审核并符合相关要求，同时承诺及时安排相应的人力物力资源执行该方案。
同意批准方案用于执行。
目录方法执行前批准 (2)1 目的 (4)2 范围 (4)3 编订依据 (4)4. 部门职责 (4)5. 验证内容 (5)5.1 概述 (5)5.1.1生产所用主要设备 (5)5.1.2生产工艺和品种情况 (5)5.1.3参加无菌灌装验证人员情况 (6)5.2验证方法 (6)5.3 再验证周期 (8)6. 附录 (9)1 目的此验证方案的设计有助于证明采用此无菌灌装工艺生产出的产品符合成品质量标准，尤其是无菌性的控制标准。
无菌分装过程的验证是在人员进行相关培训及水系统、空调系统、消毒系统及清洗等验证合格基础上进行的。
本次结合灌装生产技术指标和技术要求，确定无菌灌装工艺的再验证内容。
通过培养基无菌灌装试验考察无菌灌装过程中环境是否达到要求，人员操作是否规范，灌装工艺是否合理，为灌装产品的无菌保证提供依据。
2006年10月西林瓶生产线完成改造后进行了首次验证，2007年生物制品车间空调系统改造后进行了西林瓶生产线无菌灌装的再验证，2008、2009年在设备连续正常运行一年后分别进行了再验证，此次验证为2011年冻干粉针投产前的再验证。
2 范围适用于生物制品车间西林瓶无菌灌装工艺的再验证。
3 依据3.1 《药品生产质量管理规范》（2010年修订）。
3.2 《药品生产验证指南》（2003年）。
4 责任人4.1 验证委员会4.1.1 负责验证方案的审批。
4.1.2 负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。
4.1.3负责验证数据及结果的审核。
4.1.4 验证报告的审批。
4.1.5 再验证周期的确认。
4.2 生产部4.2.1 负责验证方案的起草。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
验证方案会签单
验证委员会审批
目录1 引言
1.1 验证项目小组成员及责任
1.2 验证工作中部门责任
2 概述
3 验证的目的
4 依据
4.1 生产相关文件
4.2 主要设备
5 验证项目
6 污染率计算
7 验证周期
8 附件
1 引言
1.1 验证项目小组成员及责任
1.1.2 责任
验证项目小组组长：组织进行验证方案的设计、起草；验证过程的组织、协调、保证验证按预期的计划完成，提出验证报告。
验证项目小组成员：分别负责落实方案实施中各部分验证的具体工作。
1.2 验证工作中部门责任：
验证小组：组织编写验证方案，领导协调验证项目的实施，协调验证委员会及专家组的工作，对验证过程的技术、质量负责，参加验证方案的会签、终审和批准，参加验证报告的批准。
生产部：负责组织协调并保证每批产品的生产全过程，严格按照本方案实施。
质量管理部：负责验证计划的组织落实、验证过程监控、结果评价及设备、设施的微生物限度、培养基取样及药液准备、成品取样；负责验证过程的检验、测试及结果报告。
设备动力部：负责在公用系统、生产设备、设备维修及校正等各项工作中提供及时可靠的支持和服务。
物料管理部：负责为验证过程提供物资支持。
制剂九车间：负责全面协调各项验证试验，并负责报告试验结果。
2 概述
厂房、设施、设备均已经过全面验证。
在生产线投入生产前，用胰酶酪胨大豆肉汤培养基无菌溶液代替无菌药液模拟生产并于冻干箱内模拟冻干，然后进行微生物培养，污染率＜0.1%为合格。
3 验证目的
无菌灌装过程验证目的是通过无菌培养基溶液模拟灌装、冻干的试验的方法，证明无菌灌装过程的可靠性。
4依据
5 验证项目
5.1 胰酶胳胨大豆肉汤培养基无菌干粉的性能试验
5.1.1 胰酶胳胨大豆肉汤培养基无菌干粉的溶解性试验：取胰酶胳胨大豆肉汤无菌干粉0.3g加入15ml试管中，注入10ml无菌注射用水（室温），盖好胶塞，振摇，应能完全溶解。
5.1.2 胰酶胳胨大豆肉汤无菌干粉微生物生长性能试验：胰酶胳胨大豆肉汤无菌干粉按处方溶解后，灌装于大试管中，经115℃热压灭菌30分钟（严格按无菌操作也可不灭菌）。
取10支接种 1.0ml枯草杆菌菌液50~100cfu；另取10支接种1.0ml白色念球菌菌液50~100cfu；分别在30 ～35℃和23～28℃培养14天，14天内各管均应出现明显的所接种微生物的生长。
5.1.3 胰酶胳胨大豆肉汤无菌干粉无菌性试验：胰酶胳胨大豆肉汤无菌干粉在层流罩下用无菌注射用水（室温）溶解，灌装于无菌大试管中，不需灭菌。
取10支于30 ~ 35℃，另10支于23 ～28℃培养14天，各试管均应无任何微生物生长。
5.2 按清洁标准操作规程对洁净区设备和空间进行清洁卫生，按洁净区臭氧消毒标准操作规程对洁净区消毒（若属于正常生产过程则可不消毒）。
清洁消毒后，检查洁净区沉降菌数和空气洁净度。
5.3 验证过程
5.3.1 无菌环境的控制与监测（每批灌装同时进行）
5.3.1.1 微生物的控制与监测
5.3.1.1.1 在模拟灌装过程，分别对灌装室操作人员的胸前、手臂下和
手套三点进行取样，手套全部检出菌数＜2个，一个操作者的三个取样点检出菌数之和＜10个。
5.3.1.1.2 灌装前、后对接触药液的各容器具做无菌程度检查。
应均不得有细菌和霉菌生长。
5.3.1.1.3 模拟灌装过程，分别对墙壁、门、设备表面进行无菌程度检验。
a 取样面积：25cm2/点
b 取样点：无菌理瓶转盘2个灌装门2个灌装墙2个灌装机4个冻干机（1）2个冻干机（2）2个储液罐表面2个
c 其中无菌理瓶转盘和灌装机、冻干机按无菌检查法操作，其它按菌落检查操作。
做细菌、霉菌检查分别在两个邻近取样点取样。
d 合格标准：无菌理瓶转盘、灌装机及其零部件、冻干机均不得有细菌和霉菌生长。
墙壁、门、储液罐表面细菌数＜3个，霉菌数＜1个。
5.3.1.2 空气中微生物数量监测（模拟灌装过程同时进行）
按洁净区菌落检查操作规程对各房间空气中的沉降菌进行监测，另外，在灌装机上放4个培养基平皿，其中两个作细菌数检查，另两个作霉菌数检查；在每台冻干机上分别放4个培养基平皿，其中两个作细菌数检查，另两个作霉菌数检查。
灌装机、冻干机及百级区域上细菌数、霉菌数均应＜1；10000级区域菌落数应＜3个。
5.3.2 胶塞、西林瓶的无菌性检验：每30分钟分别取胶塞、西林瓶共取三次，做细菌和霉菌检查，均应不长菌。
5.3.3 模拟灌装
5.3.3.1 操作人员经过GMP、无菌操作、无菌更衣技术培训。
5.3.3.2 室内操作人数与正常生产相同。
5.3.3.3 灌装速度与正常灌装速度相同或略高。
5.3.3.4 西林瓶、胶塞、铝盖、无菌衣按正常生产洗涤灭菌。
5.3.3.5 生产完毕按清场标准操作规程和清洁标准操作规程清场和清洁卫生。
5.3.3.6 每天生产3000支以上，连续生产3天。
5.3.3.7 灌装过程：按《HGS液体灌装加塞机标准操作规程》操作，每瓶灌装10ml培养基无菌溶液。
装量稳定后，即连续灌装3000支以上，盖好胶塞，每支标记顺序号。
编号后送至冻干箱内，冷冻至5度，保温24小时，压塞，轧盖。
5.3.4 结果检验
5.3.4.1 阴性对照模拟灌装过程：模拟灌装过程，取20个无菌西林瓶，按无菌操作法，每瓶加入10ml培养基溶液，其中10支在30~35℃培养14天，另10支在23~28℃培养14天，作为阴性对照。
5.3.4.2 阳性对照：模拟灌装过程，随机取出20瓶已灌装培养基的西林瓶，其中10支各接种1.0ml的枯草芽胞杆菌菌液50~100 cfu，另10支各接种1.0ml的白色念珠菌菌液50~100 cfu。
分别在30~35℃和23~28℃下培养14天，至少50％的接种西林瓶的培养基中有明显的接种微生物生长，并以此作为阳性对照。
5.3.4.3 试验样品培养：将样品在23～28℃下培养7天，再于30～35℃下培养至14天。
第14天时检查培养的全部样品的微生物生长情况。
若发现有微生物生长，明确记录瓶号、瓶数，同时检查铝盖、胶塞的密封情况。
若有破损应记录破损数，并检查其破损原因，对于有微生物生长的样品，应鉴别其菌落、细胞学形态学及革兰氏染色特性等。
6 污染率计算
微生物生长的瓶数
微生物污染水平（阳性生长率）％= ×100%
总灌装瓶数—破损瓶数
7 验证同期：每年进行一次验证，工艺条件改变时需重新验证。
8 附件
附件
模拟分装用培养基确认
胰酶胳胨大豆肉汤无菌干粉微生物生长性能试验记录
胰酶胳胨大豆肉汤无菌干粉无菌性试验记录
操作间清场确认
设备清洁确认记录
洁净室洁净度确认表
洗瓶工序确认记录
胶塞处理工序确认表
物品灭菌确认表
检查清洁消毒情况记录
无菌环境的控制与监测确认
操作者菌落检查记录
接触药液各部位菌落检测记录
生产环境无菌程度检查记录
空气中菌落检测记录
胶塞、西林瓶的无菌性检验记录
培养基无菌灌装确认
阴性对照实验记录
阳性对照实验记录
试验样品培养记录批号
无菌灌装过程验证。