甾体化合物和甾类药物

素
雌二醇
HO
雌二醇口服无效，虽然在胃肠道 迅速吸收，但在肝脏很快被代谢。
如何改进？
雌
性
结构改造目标
激
素
▪ 雌二醇已经具有足够的活性，10－8～
10－10mol/L浓度下就有生理作用
▪ 化学结构改造时考虑的问题不是药效， 而是如何使用方便、副作用小
雌性激素的结构改造
雌 性
激
1、酯化(成为前药，长效）
甾体药物的分类
OH
雄性激素
O
性 激 雌性激素 素
孕激素
O
睾丸酮 COCH3
HO 黄体酮
OH 雌二醇
COCH2OH
HO
CHO
盐皮质激素
肾
上
O
腺
醛固酮
皮
质
COCH2OH
激 素
HO
OH
糖皮质激素
O
源自文库
氢化可的松
一、雌性激素
雌性激素是雌性动物卵巢分泌的一 类甾体激素，具有广泛的生物活性， 促进雌性附性器官发育以及副性征的 维持，对机体的代谢、内分泌、骨骼 生长、皮肤等方面有明显的作用。
▪ 4、促进生殖器官的发育与成熟，调节生殖过程。 ▪ 5、与神经系统密切配合，使机体能更好地适应环
境变化。
下丘脑 促激素释放激素
垂体前叶 促激素 靶器官 激素
甾体激素，包括肾上腺皮质激素和性激素， 它是一类维持生命、保持正常生活、促进性器官 发育、维持生育的重要生物活性物质。它们通过 血液传递，以很小的剂量在靶细胞上与受体结合 而起作用。当体内甾体激素水平下降或缺乏时， 机体就会产生严重的症候群，丧失生殖力，甚至 危及生命。
第1节 甾体化合物
基本结构：环 戊烷并多氢菲 (甾核)
甾类
甾体类化合物是广泛存在于自然界中，包括植物甾醇、胆 汁酸、昆虫变态激素、强心苷、甾体皂苷、甾体生物碱等。 种类繁多，它们的结构中都具有环戊烷骈多氢菲的甾体母核。
12
R
17
11
13
16
1 10
9C
D
2
A
B
8 14
15
3
5
7
4
6
第1节 甾体 化合物
➢ 与母核相连的基 团以实线相连,表 示该基团在环平 面的前方,称 β 构型;
➢ 表示该基团在环 平面的后方,称α 型
17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮
COCH3
O 黄体酮
孕甾-4-烯-3，20-二酮
O O
CH2OCOCH3 CO
OH
➢ 表示该基团在环 平面的后方,称α 型
17α，21-二羟基孕甾-4-烯-3，11， 20-三酮-21-醋酸酯
临床用途：女性性功能疾病、更年 期综合症、骨质疏松、口服避孕药等。
雌 性
发展
激
素 ▪ 雌性激素是甾类激素中最早发现的；
▪ 20世纪30年代，已经从孕妇的尿液中 分离得到雌二醇、雌酚酮和雌三醇，后 来知道前两种是卵巢分泌的原始激素， 雌三醇为它们的代谢产物，三者的活性 为100：10：3
雌
性
OH
激
发展
激 素
1931年，Butenandt从15吨男性尿液中提取到的 15mg化合物
O
HO
H
雄素酮
雄
性 1935年David从公牛睾丸中分离出的化 激 合物，这是最早获得的天然雄性激素 素 纯品，同年全合成成功。
OH
O
睾丸酮
雄 性 激
素 睾丸在消化道被破坏，体 内代谢快，作用时间短， 在肝脏迅速被灭活，所以 口服实际无效。
素
雌 性
2、炔化和醚化（可以口服）
激
素
雌性激素的人工合成代用品
雌
性
OH
激 素
HO
己烯雌酚
雌性激素的 人工合成代用品
1.45nm
OH 0.388nm
1.45nm
0.388nm OH
HO
0.855nm
雌二醇
HO
0.855nm
己烯雌酚（反式）
己烯雌酚（顺式）
OH
OH
雌性激素的构效关系
▪ 雌甾母核，A环芳香化， 3位羟基， 17β-羟基是必 须的，3-OH和17β-OH保 持一定距离,为0.855nm； 分子宽度为0.388nm
发展历程
▪ 30年代 起步阶段，从动物腺体中提取分离，如睾丸 素、雌二醇等，阐明结构，实验室合成成功
▪ 40年代，实用化阶段，采用薯芋皂素为原料，合成 甾类药物，特别是氢化可的松的获得对类风湿关节 炎的治疗意义重大
▪ 50至60年代，甾类避孕药物，人类控制生育 ▪ 70年代，甾类药物全合成实现工业化
▪ 蛋白同化作用在雄性激素研究中发现，睾酮不仅具有雄 性激素作用，还有显著的蛋白同化作用。
▪ 临床上利用蛋白同化激素来纠正机体的失氮状态，治疗 病后虚弱、早产儿、老年营养不良、消耗性疾病
第2节 甾体药物
指体内激素及其衍生物或结构改 造后得到的拮抗剂和激动剂
激素的作用
▪ 1、通过调节蛋白质、糖和脂肪等物质的代谢与 水、 盐代谢，维持代谢的稳态，为生理活动提供能量。
▪ 2、促进细胞的分裂与分化，确保各组织、器官的 正常发育、成熟及生长，并影响衰老过程。
▪ 3、影响中枢神经系统及植物性神经系统的发育及 其活动，与学习、记忆及行为有关。
▪ 一个平面的疏水分子
HO
▪ 甾类母核不是必须的
OH
雌二醇
具三苯乙烯结构的 抗雌激素
克罗米芬 他莫昔芬
适应症 不育症 乳腺癌
靶器官 卵巢 乳腺
▪ 氯米芬(克罗米芬)能选择性地对卵巢的雌激素受体具有亲 和力，通过与受体竞争结合，阻断雌激素的负反馈，引 起黄体生成素（LH)及卵泡生成素(FSH)分泌，促进排卵， 治疗不孕症成功率20～80％。
怎样改进？
雄
性 激
睾酮的结构修饰
素
（一）酯化
1、酯化后不易代谢，稳 定性 提高
2、酯化后脂溶性增加， 长效
雄 性 激 素
OH
O
睾丸酮
雄
性 激
睾酮的结构修饰
素
1、 17α-烃基的引入
OH
O
睾丸酮
结论：甲基睾丸素可以口服
原因：改变17 β -羟基的性质
仲醇
叔醇
（甲基睾酮）
蛋白同化激素
▪ 蛋白同化作用，指可以促进蛋白质合成，减少分解代谢， 使体重增加，肌肉发达，同时促进钙、磷的吸收，促进 骨细胞间质形成，加速骨钙化。
二、雄性激素及同化激素
雄性激素
雄性激素主要维持雄性生殖器官的发育及促 进第二副性征形成的作用。
雄性激素主要是在睾丸间质细胞在腺垂体分 泌的LH(黄体生成素）刺激下分泌的，其中以 睾丸酮的生物活性最强，主要在肝脏灭活。
雄性激素的主要用途是补充内源性激素不足 以及功能性子宫出血和子宫肌瘤等。
雄 性
CH3 CH3
H CH3
H
常见甾体母核
雄甾烷
H
雌甾烷
CH3 CH2
孕甾烷
甾体化合物特殊规定编号
第1节 甾体
化合物
甾类药物的命名
第1节 甾体
化合物
▪ 指出母核 ▪ 分子中的不饱和键必须指明其位置和数目 ▪ 羟基、甲基、卤素作为取代基，在指明位置
的同时，必须指明α 或 β构型 ▪ 如具有酯结构，一般以XX酸酯结束