个体化用药基因检测报告单模板氯吡格雷等
基因检测指导氯吡格雷个体化用药案例分析
【 关键词 】药物基 因组 学；氯吡格 雷基 因检测 ；个体化给药 ；临床药师 【 中图分类号 】Ｒ ９ ６ ９ 【 文献标识码 】Ｂ 【 文章编号 】Ｉ Ｓ Ｓ Ｎ． ２ ０ ９ ５ ． ８ ２ ４ ２ ． ２ ０ １ ６ ． ４ ０ ． ８ ０ ５ ５ ． ０ ２ 氯 吡格 雷 为 口服 抗血 小 板 药 物 ， 可用 于 防 治 心肌 梗 换药或 改变 治疗策略【 ３ 】 。于是 ，得 出这项检查结论后 ，医师 死 、缺 血性脑 血栓 、闭塞 性脉管 炎、动 脉粥样 硬化及 血栓 予 以停用氯 吡格 雷，换用 吲哚布芬片 （ ２ ０ ０ ａｇ ｒ ／ ｄ ）作为抗血 栓塞 引起的 并发症 。氯吡格 雷属 于前药 ，必 须经生物 转化 小板治疗 ，住院观察几 日后未出现 不 良反应 ，患者病情好转 为 活 性 产物 才 能 抑 制血 小 板 的 聚集 。该 生物 转 化 过程 需 出院，嘱院外坚持口服吲哚布芬片作为疾病的二级预 防。 Ｃ ＹＰ ２ Ｃ１ ９ 基 因编码 的细 胞色素Ｐ ４ ５ ０ 在肝 内代 谢完成 。活性 病例３ 患者 ，男性 ，８ ５ 岁 ，因 “ 头晕２ 月余 ，再发６ 天” 产 物能选 择性地 、不 可逆地 阻断 二磷酸腺 苷 （ ＡＤＰ ）依赖 入 院。入 院诊断 ：后循环 缺血 、冠心病 、支架 植入术 后 。 的血小板 聚集 。氯毗 格雷 的抗血 小板治疗 具有 明显 的个体 患者 １ 年 前因行 冠脉支架 术 ，常规 服用 拜阿 司匹林片 （ １ ０ ０
差异 ，遗传 因素 是其 中的重 要原 因。将基 因检测 应用 于服 ｒ ａｇ ／ ｄ ）及氯 吡格 雷片 （ ７ ５ ｍｇ ／ ｄ ）预 防支架 内血栓形成 ，患 用 氯吡格 雷 的患者 ，是医师 及临床 药师开 展个体 化治 疗的 者本在服用 氯吡格雷片 １ 年后停药 ，单用拜阿斯 匹林 预防血 重 要 手 段 ” 。 栓 ，但 停用 氯吡格 雷后 ，患者胸 闷不适感 明显 ，考虑抗 栓 匹林作 为预 防用药 ，后患者 未再 出现不适 症状 ，于是 一直 病例 １ 患者 ，男性 ，４ ８ 岁 ，因 “ 头痛 头 昏３ 天 ，伴右侧 采 取此 方案治 疗 ，本 次因头 晕入 院，患者入 院后 见宜教 资 肢体 无 力 ”入 院。入 院诊 断 ：脑梗 塞 、 高血压 病２ 级 极 高 料 中提 到服用 氯吡格 雷的 患者可做基 因检测 明确 基因型 ， 危 。患者 入院时为脑梗塞 急性发作 期，给予拜阿 斯匹林３ ０ ０ 于是要求进行基 因检测 ，３ 个工作 日后基 因检测结果提示 患 ｍｇ 作 为急性期的治疗 ，３ 日后度过急性期 ，拜 阿斯 匹林剂量 者 基因型为 携带一个 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ１ ９ ５能缺失 等位基 因和一个野 调整为１ ０ ０ ｍｇ ／ ｄ ｛ ￣为常规预 防，期间，患者诉 胃部烧灼感 ， 生 型基 因的杂合 子 ，属 中间代谢型 ，该代谢 类型 通常 需要 考虑 为拜阿 司匹林 引起 的 胃肠道 症状 ，医 师及临床 药师建 服用氯 吡格雷２ ２ ５ ｍｇ 才能达到疗效 ，医师考虑到患者年龄偏
基因检测指导氯吡格雷用药意义和个体化用药分析报告共30页文档
26、机遇对于有准备的头脑有特别的 亲和力 。 27、自信是人格的核心。
28、目标的坚定是性格中最必要的力 量泉源 之一， 也是成 功的利 器之一 。没有 它，天 才也会 在矛盾 无定的 迷径中 ，徒劳 无功。- -查士 德斐尔 爵士。 29、困难就是机遇。--温斯顿．丘吉 尔。 30、我奋斗，所以我快乐。--格林斯 潘。
1、最灵繁的人也பைடு நூலகம்不见自己的背脊。——非洲 2、最困难的事情就是认识自己。——希腊 3、有勇气承担命运这才是英雄好汉。——黑塞 4、与肝胆人共事，无字句处读书。——周恩来 5、阅读使人充实，会谈使人敏捷，写作使人精确。——培根
个体化用药基因检测报告单模板氯吡格雷等
XXXXXXXXXXXXXXX药剂科脱氧核糖核酸（DNA）位点测定报告单姓名：XXX 性别：女年龄：67 身高：体重：民族：科室：心内科病历号：病床号：33送检医生：XXXX 送检日期：.02.09 临床诊断: 冠状动脉粥样硬化、PCI术后DNA序列测定结果：（氯吡格雷用药相关基因）序号检测基因检测位点检测结果1 CYP2C19*2 681G>A（rs4244285）GG2 CYP2C19*3 636G>A（rs4986893）GG CYP2C19*1/*1野生纯合型4 PON1 576 G > A (rs662) AA：PON1突变纯合型检测结论：该患者CYP2C19酶为正常代谢型，酶活性表达正常，PON1基因型突变纯合型（AA），酶活性表达减弱。
该患者PCI术后，行标准氯吡格雷治疗，1年后发生支架血栓的风险，比正常人高11.6倍，因此，从理论上认为该患者使用常规剂量(75mg/d)的氯吡格雷可能无法有效转化为其活性代谢产物，可能导致氯吡格雷抵抗，使得血栓形成风险增加。
个体化用药建议：(1)该患者采用氯吡格雷（75mg，qd）抗血小板治疗，可能无法发挥良好的抗血小板作用。
因此，建议替代使用新型抗血小板药物替格瑞洛；但应关注替格瑞洛所致呼吸困难。
或给予氯吡格雷（75mg/d）、阿司匹林（100mg/d）和西洛他唑三联抗血小板治疗；或者将阿司匹林剂量增加至200~300mg/d；或停用氯吡格雷，换用其他抗血小板药。
(2)调整给药方案后，应检测血小板聚集率或血栓弹力图以评价临床疗效。
(3)治疗期间应密切关注患者有无皮肤黏膜及消化道等部位出血的发生，若出现则应调整给药方案。
(4)在应用氯吡格雷时，应避免使用CYP2C19酶抑制药，如奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑等，因其可抑制CYP2C19酶，导致CYP2C19酶活性进一步减弱，使得氯吡格雷生物转化进一步下降，而降低氯吡格雷疗效。
如必须使用，可替代使用其他对氯吡格雷作用影响较弱的药物如雷贝拉唑或H2受体阻断剂如雷尼替丁等。
氯吡格雷个体化用药基因检测
氯吡格雷个体化用药基因检测通过CYP2C19基因分型，指导氯吡格雷个体化用药，提高药物临床疗效，降低毒副作用。
临床研究证实，CYP2C19*2、*3、*17位点多态性影响氯吡格雷的代谢速率，从而影响药物的疗效。
权威机构推荐：2012年，中国国家食品药品监督管理局（CFDA ）在氯吡格雷说明书中增添了药物基因组学意见，指出CYP2C19慢代谢情况与氯吡格雷的作用降低相关。
美国FDA 、欧盟药品局（EMA ）、日本药品与医疗器械管理局（PDMA ）、加拿大健康局（HCSC ）强调CYP2C19慢代谢者使用氯吡格雷的疗效降低，发生副作用的风险增加。
2015年，国家卫计委个体化医学检测技术专家委员会发布《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》，肯定了CYP2C19基因检测在氯吡格雷个体化用药中作用。
检测技术：荧光定量PCR 探针法，技术成熟可靠。
重复性高：批内及批间重复性均达95%以上。
准确度高：探针引物特异性高，准确性达95%以上。
杭州中翰金诺医学检验所地 址：浙江省杭州市余杭经济开发区兴国路519号电 话：4000 919 220 传真：0571-8902 8159网 址： 邮 箱：info@注：* 表示用药建议仅供临床医生参考，不作为最终治疗依据，具体药物选择及用法用量请遵医嘱。
1. SA Scott, K Sangkuhl, EE Gardner, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for cytochrome P450-2C19 (CYP2C19) genotype and clopidogrel therapy. Clin Pharmacol Ther. 2011,90(2):328-32.2. Holmes D R, Dehmer G J, Kaul S, et al. Journal of the American College of Cardiology, 2010, 56(4): 321-341.3. 丁力平, 胡桃红,马会利等. CYP2C19基因分型指导下的支架血栓治疗一例.中国心血管病研.2010,8(12):926-9274.4. 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会. 药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)概要[J]. 实用器官移植电子杂志, 2015, 3(5):257-267.样本要求：EDTA 抗凝外周血2ml 保存及运输条件：2～8℃低温保存、运输他汀类药物个体化用药基因检测他汀类药物是目前预防和治疗冠心病的有效药物，在体内的代谢主要与SLCO1B1、APOE 基因有关。
氯吡格雷基因检测结果报告(汇编)
脱氧核糖核酸（DNA）位点测定报告单NO.姓名：性别：年龄：身高：体重：民族：科室：病历号：病床号：送检医生：送检日期：临床诊断:DNA序列测定结果：（氯吡格雷用药相关基因）序号检测基因检测位点检测结果1 CYP2C19*2681G>A（rs4244285）GA2CYP2C19*3 636G>A（rs4986893）GG CYP2C19*1/*2突变杂合型3CYP2C19*17 806C>T (rs12248560) CC4 PON1 576 G > A (rs662) GA：PON1突变纯合型检测结论：该患者PON1为突变杂合型此基因型氯吡格雷活性代谢物水平减弱，血小板活性较少被抑制。
CPY2C19酶活性表达弱，因此，从理论上认为该患者使用常规剂量(75mg/d)的氯吡格雷有一定抵抗风险，应关注血小板等指标，临床可根据实际情况调整方案。
个体化用药建议：1)目前可使用氯吡格雷标准方案进行抗血小板治疗，但使用氯吡格雷血栓风险中等，特别是半年后引发支架血栓与心肌梗死风险。
应持续关注抗凝效果，如抵抗应及时调整方案，换用其他抗血小板药物。
2)如发生抵抗，建议治疗卒中等脑血管狭窄等可将氯吡格雷换为西洛他唑或双嘧达莫阿司匹林复合剂型，如心血管狭窄可换用替格瑞洛或使用三抗治疗；3)或上调氯吡格雷剂量至150mg/d持续1至3个月后根据血小板情况调整方案。
4)如患者同型半胱氨酸水平较高，建议同时补充叶酸,VB6,VB12等药物控制水平。
治疗期间应密切关注患者有无皮肤黏膜及消化道等部位出血的发生，若出现则应调整给药方案，并加用保护胃黏膜药物或PPI类药物，该患者如继续使用氯吡格雷，应尽量避免同时使用奥美拉唑等PPI类药物，可选择如雷贝拉唑等不经CYP2C19代谢的药物；5)调整给药方案后，应检测血小板聚集率或血栓弹力图以评价临床疗效；本结论仅根据基因检测结果和循证医学证据得出，具体用药方案，尚需结合患者血小板反应等具体情况综合判断。
CYP2C19、ABCB1及PON1基因检测指导缺血性卒中患者氯吡格雷个体化用药
CYP2C19、ABCB1及PON1基因检测指导缺血性卒中患者氯吡格雷个体化用药目的：利用CYP2C19、ABCB1及PON1基因检测结果指导缺血性卒中患者氯吡格雷个体化用药。
方法：选取我院2016年11-12月收治的23例缺血性卒中患者，采用基于引物末端延伸的测序法（Sanger测序法）检测患者氯吡格雷相关基因（CYP2C19*17、CYP2C19*3、CYP2C19*2、ABCB1及PON1）的基因型，臨床药师根据基因类型提出给药建议。
另选取1例反复缺血性卒中患者，测定氯吡格雷抑制率和血凝块形成的强度（MA）及上述氯吡格雷相关基因的基因型，为患者提供个体化的抗血小板治疗建议。
结果：在23例患者中，CYP2C19*17检测结果均为CC的野生型，其中CYP2C19*3检测结果为AG的突变杂合型1人，CYP2C19*2检测结果为AG的突变杂合型10人，此11人为中间代谢型，CYP2C19*2检测结果为AA的突变纯合型3人，为慢代谢型，上述14人建议停用氯吡格雷；余9人为正常代谢型，其中无ABCB1基因突变纯合型，PON1基因突变型6人，建议按正常剂量服用氯吡格雷。
1例反复缺血性卒中患者2次检测氯吡格雷抑制率均为0，MA分别为66.4、68 mm，其ABCB1为突变杂合型，药物吸收减慢，CYP2C19*2为突变杂合型，PON1为突变杂合型，酶活性减弱，药物代谢减慢，建议停用氯吡格雷。
结论：通过基因检测指导缺血性卒中患者氯吡格雷个体化用药，可达到患者脑卒中二级预防的目的，减少医疗资源浪费。
ABSTRACT OBJECTIVE：To utilize CYP2C19，ABCB1 and PON1 gene testing so as to guide individualized administration of clopidogrel in ischemic stroke patients. METHODS：Totally 23 patients with ischemic stroke were collected from our hospital during Nov.-Dec.，2016. Genotype of clopidogrel related gene （CYP2C19*17，CYP2C19*3，CYP2C19*2，ABCB1 and PON1）were determined by Sanger sequencing method. Clinical pharmacists provide suggestions according to genotype. A patient with recurrent ischemic stroke was collected. Inhibitory rate of clopidogrel，intensity of blood clot formation （MA）and the genotype of above clopidogrel related gene were determined. The suggestions about individualized anti-platelet therapy were provided for patients. RESULTS：Among 23 patients，CYP2C19*17 was wild type of CC；among which CYP2C19*3 testing results were one person had mutant heterozygous type of AG；CYP2C19*2 testing result showed that 10 persons had mutant heterozygous type of AG，which were intermediate metabolic type；CYP2C19*2 testing result showed that 3 persons had mutation homozygous type of AA，which were slow metabolic type. 14 patients above were suggested to stop using clopidogrel. The remaining 9 patients were normal metabolic type，among which there was no mutant homozygous type of ABCB1 gene，and 6 persons were PON1 gene mutation type. It was recommended to take clopidogrel at normal dose. Inhibitory rate of clopidogrel was 0 in 2 times of testing for a patient with recurrent ischemic stroke，MA were 66.4 and 68 mm，ABCB1 was mutant heterozygous type，and drug absorption slowed down；CYP2C19*2 was mutant heterozygous type，PON1 was mutant heterozygous type. Itwas suggested that clopidogrel should be stopped by the reduction of enzyme activity and slowing down of drug metabolism. CONCLUSIONS：Gene detection guide individualized administration of clopidogrel in ischemic stroke patients so as to achieve secondary prevention of stroke and reduce waste of medical resources.KEYWORDS CYP2C19；PON1；ABCB1；Clopidogrel；Ischemic stroke patients；Individualized administration缺血性卒中是老年人中的常见疾病，具有高致残率、高致死率的特点，不仅给患者健康带来极大危害，还会给患者及其家庭带来巨大的社会负担。
氯吡格雷基因检测结果报告
脱氧核糖核酸（DNA）位点测定报告单NO.姓名：性别：年龄：身高：体重：民族：科室：病历号：病床号：送检医生：送检日期：临床诊断:DNA序列测定结果：（氯吡格雷用药相关基因）序号检测基因检测位点检测结果1 CYP2C19*2 681G>A（rs4244285）GA2 CYP2C19*3 636G>A（rs4986893）GG CYP2C19*1/*2突变杂合型3 CYP2C19*17 806C>T (rs12248560) CC4 PON1 576 G > A (rs662) GA：PON1突变纯合型检测结论：该患者PON1为突变杂合型此基因型氯吡格雷活性代谢物水平减弱，血小板活性较少被抑制。
CPY2C19酶活性表达弱，因此，从理论上认为该患者使用常规剂量(75mg/d)的氯吡格雷有一定抵抗风险，应关注血小板等指标，临床可根据实际情况调整方案。
个体化用药建议：1)目前可使用氯吡格雷标准方案进行抗血小板治疗，但使用氯吡格雷血栓风险中等，特别是半年后引发支架血栓与心肌梗死风险。
应持续关注抗凝效果，如抵抗应及时调整方案，换用其他抗血小板药物。
2)如发生抵抗，建议治疗卒中等脑血管狭窄等可将氯吡格雷换为西洛他唑或双嘧达莫阿司匹林复合剂型，如心血管狭窄可换用替格瑞洛或使用三抗治疗；3)或上调氯吡格雷剂量至150mg/d持续1至3个月后根据血小板情况调整方案。
4)如患者同型半胱氨酸水平较高，建议同时补充叶酸,VB6,VB12等药物控制水平。
治疗期间应密切关注患者有无皮肤黏膜及消化道等部位出血的发生，若出现则应调整给药方案，并加用保护胃黏膜药物或PPI类药物，该患者如继续使用氯吡格雷，应尽量避免同时使用奥美拉唑等PPI类药物，可选择如雷贝拉唑等不经CYP2C19代谢的药物；5)调整给药方案后，应检测血小板聚集率或血栓弹力图以评价临床疗效；本结论仅根据基因检测结果和循证医学证据得出，具体用药方案，尚需结合患者血小板反应等具体情况综合判断。
药物基因检测位点及意义
病，高血压、脑卒中、偏头痛、痴 呆、动脉硬化、静脉血栓、精神疾
病，胎儿发育异常等。
01CYP2C19*2(G>A) 细胞色素氧化酶 2C19*2 型，代谢酶
02CYP2C19*3(G>A) 细胞色素氧化酶 2C19*3 型，代谢酶
1、 治疗胃食管反流、胃溃疡、根 除 H.pylori 等，PM 、IM 疗效好；
胰岛素 霉酚酸酯 他克莫司 环孢素 A
126IRS1(C>T) 胰岛素受体底物 1，靶点
T 等位基因者，胰岛素抵抗 检测胰岛素抵抗
85IMPDH2(7766A>G) 肌苷 5'-单磷酸脱氢酶 2，靶点 （用免疫抑制剂，需测）
98UGT1A8*2(518C>G) UDP 葡萄糖醛酸转移酶 1家族，多 肽 A8 的 *2 型，代谢酶 （脏器移植患者，可选择性检测） 94TNF- α (308G>A) 肿瘤坏死因子基因 308位点，药物 效应基因 （脏器移植患者，选择检测）
氯吡格雷用药指导的基因检测
氯吡格雷用药指导的基因检测氯吡格雷是治疗急性冠状动脉综合征和经皮冠状动脉介入术后抗栓的基础药物，但4%~30%患者在治疗期间出现氯吡格雷疗效下降，甚至出现氯吡格雷抵抗。
氯吡格雷为前体药，主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。
CYP2C19基因存在多态性，其酶有四种不同的代谢类型：快代谢型(RM，*1/*1)；超快代谢型(UM，*17/*17)；中间代谢型(IM，*1/*2，*1/*3，*17/*2，*17/*3)；慢代谢型(PM，*2/*2，*2/*3，*3/*3)。
中国人群中14%为CYP2C19慢代谢型，常规剂量的氯吡格雷在慢代谢型患者中产生的活性代谢物减少，抑制血小板聚集作用下降，形成血栓风险增加；而在超快代谢型患者中产生活性代谢产物增加，抑制血小板聚集作用增强，出血风险增加。
2010年美国FDA修改的氯吡格雷说明书中黑框警示：CYP2C19基因型检测结果应作为医生调整治疗策略的参考，对于CYP2C19PM型患者，建议考虑调整治疗方案或治疗策略。
此外，ABCB1-3435C>T影响到氯吡格雷在肠道的吸收，突变型(TT型)肠道吸收减少，生物利用度降低，心血管事件发生率明显高于野生型(CC型)。
同时携带ABCB1突变基因和CYP2C19突变基因与携带ABCB1和CYP2C19野生型等位基因相比，其心血管事件发生风险比达到5.31。
最新研究证实，PON1在氯吡格雷生物转化上起着关键作用。
PON1-G576A基因多态性可影响氯吡格雷中间代谢产物2-氧代-氯吡格雷转化为活性硫醇衍生物的能力，从而影响氯吡格雷抗血小板活性。
与PON1-576GG 型比较，GA型患者半年后出现支架内血栓的风险比为4.52，出现心肌梗死的风险比为2.3，而AA 型患者发生的风险比分别为12.90和4.93，携带此等位基因的患者往往存在氯吡格雷抵抗风险。
因此，建议在使用氯吡格雷前进行PON1、CYP2C19和ABCB1基因检测，依据患者基因型确定合适给药方案。
个体化药物治疗基因检测
胰岛素增敏剂（激 活过氧化物酶 增殖体激活的 受体γ— PPARγ），增强 胰岛素的作用
PPARγ基因多态性检测 （药物激活PPARγ 而减少胰岛素抵抗 分子产生）
双胍类 （二甲双胍等）
降低食物吸收及糖 原异生，促进 组织摄取糖
OCT2（有机阳离子转 运体2）基因多态性 检测（OCT2用于该 药清除）
影响药物分布作用时间和强度三常用的个体化用药基因检测一糖尿病用药药物药理作用检测的相关基因临床意义磺脲类甲苯磺丁脲等促胰岛素释放cyp2c9细胞色素450p2c9基因多突变型对该药清除率低致该药血药浓度升高应减量噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂激活过氧化物酶增殖体激活的受体ppar增强胰岛素的作用ppar基因多态性检测药物激活ppar而减少胰岛素抵抗分子产生突变型较好突变型杂合子对罗格列酮有反应的比率高达866野生纯合子有反应者为4372二甲双胍等降低食物吸收及糖原异生促进组织摄取糖oct2有机阳离子转运体2基因多态性检测oct2用于该药清除基因突变致该药清除减慢降糖效应增强不良反应风险增高应减量氯茴苯酸类oatp1b1有机阴离子转运多肽1b1编码基因slco1b1多态性检测肝细胞基底膜特异的转运蛋白与肝解毒有关基因突变血药清除减慢降糖效应及毒副作用增强野生纯合子活性正常二抗高血压药抗高血压药药理作用检测相关基因临床意义1受体阻断药阿替洛尔等竞争1受体adrb11肾上腺素受体基因多态性突变中国人约占70致该类药与adrb1结合能力增强故对该类药敏感野生型纯合子不敏感血管紧张素i转化酶抑制剂ace卡托普利等抑制at形成降低血管收缩性并能改善心功能促进前列腺素合成扩血管ace基因多态性不同基因型对不同药敏感性不同野生型纯合感性高血管紧张素at即at受体抑制at收缩血管及促醛固酮分泌作用cyp2c9基因多态性洛沙坦经cyp2c9代谢为e3174后发挥疗效野生型纯合子使用常规剂量洛沙坦
基因检测指导氯吡格雷用药意义及个体化用药分析PPT优质课件
氯吡格雷并未“过时”
氯吡格雷是应用范围最广泛、临床研究最深入的P2Y12抑 制剂
尽管新型P2Y12抑制剂(替格瑞洛/普拉格雷)的抑制血小板 聚集作用较强 ，但氯吡格雷在各大指南中依旧保持最高级 别推荐
对于部分人群而言，氯吡格雷是不可替代的P2Y12抑制剂
8
与新型P2Y12受体抑制剂相比，氯吡格雷疗效相当， 出血风险明显更低
1
氯吡格雷
氯 吡 格 雷 是 一 种 血 小 板 聚 集 (PA) 抑制剂, 其活性 代谢产物可选择并不可逆地与血小板表 面 二 磷 酸 腺 苷 (ADP) 受 体 P2Y12结合, 减少 ADP 结合位点, 阻断 ADP 对腺苷酸环化酶的抑制作用, 从而抑制 PA。
2
背景
近年来，我国人群急性冠状动脉综合征及脑卒中的发 病率与病死率呈明显上升且呈年轻化趋势。氯吡格雷 是目前世界范围内使用最广泛的血小板二磷酸腺苷 （ADP）受体抑制剂，它和阿司匹林的双联抗血小板 治疗已成为防治心脑血管疾病的药物基石，被广泛用 于预防 ACS 患者缺血性事件复发及经皮冠状动脉介入 治疗（PCI）后支架内血栓形成，短暂性脑缺血发作 及轻型脑梗塞及脑动脉狭窄及脑血管支架术后病人。
21
病例3
本次因头晕入院，患者入院后见宣教资料中提到服用 氯吡格雷的患者可做基因检测明确基因型，于是要求 进行基因检测，基因检测结果提示患者基因型为携带 一个CYP2C19功能缺失等位基因和一个野生型基因的 杂合子，属中间代谢型，该代谢类型通常需要服用氯 吡格雷225 mg或者换用替格瑞洛才能达到疗效，医师 考虑到患者年龄偏大，且联合应用拜阿司匹林，辅检 结果亦未见支架内血栓形成，若随意加大剂量，容易 诱发出血事件，故未予改变剂量，延续之前治疗方案， 患者病情好转出院。
肿瘤个体化治疗基因检测项目申请单
肿瘤个体化治疗基因检测项目申请单样品编号：SZ0000 送检单位：送检科室：患者姓名：性别：年龄：申请医生：病案号：临床诊断：送检日期：年月日样本类型：外周血□石蜡包埋组织□手术组织□患者联系方式：说明1、样本要求如下，不明者，可提前与生物工程研究中心的专业技术人员沟通联系。
“基因多态性”适应样品为全血，使用抗凝剂管，血液样品不少于2毫升。
“mRNA表达表水平”“基因体细胞突变”检测位点建议使用手术组织/活检组织/石蜡切片/蜡块。
手术组织样本、活检组织、穿刺组织不少于四块（米粒大）；石蜡切片组织每管不少于8片，至少2管；FISH检测，石蜡切片置于待“+”标记的载玻片上，每组探针3张白片，具体组织要求询问医师。
2、每次送样前请填写申请单和知情同意书，病人和医师同时签字有效，检测具体靶向位点，及化疗药物位点请事先咨询医生。
3、样品直接送到生物诊疗中心接收处，或者电话通知取样，收到样品要求4度保存，组织要求低温冻存。
4、检测一般在5个工作日内完成，并出报告。
肿瘤个体化治疗基因检测知情同意书本中心肿瘤个体化治疗基因检测项目采用第一代Sanger测序技术，主要针对肿瘤患者个体化用药。
通过对化疗药物/靶向药物的目标位点进行基因测序，精准评估化疗药物的敏感性和毒性作用、靶向药物的疗效，指导肿瘤患者化疗/靶向药物的选择和使用，从而获得有效的治疗，减少毒副作用。
目前主要对肿瘤组织样本、石蜡切片样本，外周血样本、开展肿瘤基因检测服务。
当您决定在生物工程研究中心做有关肿瘤化疗或靶向药物检测之前，请仔细阅读以下内容，并认真填写检测申请书。
1.由于受检者个体差异或样本不符合要求（如石蜡切片中核酸降解等），可能会造成样本质量达不到检查要求。
需要配合重新取样，我中心不重复收取费用，受检者不配合重新取样的，不予退费。
2.鉴于当前医学检测技术水平的限制和受检者个体差异等不同原因，即使在检测人员已经履行了工作职责和操作程序的前提下，仍有可能出现假阳性或假阴性。
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XXXXXXXXXXXXXXX药剂科
脱氧核糖核酸（DNA）位点测定报告单
姓名：XXX 性别：女年龄：67 身高：体重：民族：
科室：心内科病历号：病床号：33
送检医生：XXXX 送检日期：.02.09 临床诊断: 冠状动脉粥样硬化、PCI术后
DNA序列测定结果：（氯吡格雷用药相关基因）
序号检测基因检测位点检测结果
1 CYP2C19*
2 681G>A（rs4244285）GG
2 CYP2C19*
3 636G>A（rs4986893）GG CYP2C19*1/*1野生纯合型
4 PON1 576 G > A (rs662) AA：PON1突变纯合型
检测结论：该患者CYP2C19酶为正常代谢型，酶活性表达正常，PON1基因型突变纯合型（AA），酶活性表达减弱。
该患者PCI术后，行标准氯吡格雷治疗，1年后发生支架血栓的风险，比正常人高11.6倍，因此，从理论上认为该患者使用常规剂量(75mg/d)的氯吡格雷可能无法有效转化为其活性代谢产物，可能导致氯吡格雷抵抗，使得血栓形成风险增加。
个体化用药建议：
(1)该患者采用氯吡格雷（75mg，qd）抗血小板治疗，可能无法发挥良好的抗血小板作用。
因此，建议替
代使用新型抗血小板药物替格瑞洛；但应关注替格瑞洛所致呼吸困难。
或给予氯吡格雷（75mg/d）、阿司匹林（100mg/d）和西洛他唑三联抗血小板治疗；或者将阿司匹林剂量增加至200~300mg/d；或停用氯吡格雷，换用其他抗血小板药。
(2)调整给药方案后，应检测血小板聚集率或血栓弹力图以评价临床疗效。
(3)治疗期间应密切关注患者有无皮肤黏膜及消化道等部位出血的发生，若出现则应调整给药方案。
(4)在应用氯吡格雷时，应避免使用CYP2C19酶抑制药，如奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑等，因其可
抑制CYP2C19酶，导致CYP2C19酶活性进一步减弱，使得氯吡格雷生物转化进一步下降，而降低氯吡格雷疗效。
如必须使用，可替代使用其他对氯吡格雷作用影响较弱的药物如雷贝拉唑或H2受体阻断剂如雷尼替丁等。
(5)合并使用他汀类降脂抗炎药物，应避免使用阿托伐他汀、辛伐他汀等药物，体外研究表明，阿托伐他
汀及其体内代谢产物阿托伐他汀酯均对氯吡格雷有竞争性抑制作用，可降低氯吡格雷生物转化达90%，并呈浓度依赖性，可能会导致氯吡格雷疗效进一步减弱。
可选择对氯吡格雷影响较弱的瑞舒伐他汀钙或氟伐他汀钠。
(6)上述建议仅供临床医生参考，具体使用还应该结合临床实际情况来制定和调整用药方案。
说明：氯吡格雷为前体药，主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。
CYP2C19基因存在多态性，其酶有四种不同的代谢类型：快代谢型(RM，*1/*1)；超快代谢型(UM，*1/*17，*17/*17)；中间代谢型(IM，*1/*2，*1/*3，*17/*2，*17/*3)；慢代谢型(PM，*2/*2，*2/*3，*3/*3)。
常规剂量的氯吡格雷在慢代谢型患者中产生的活性代谢物减少，抑制血小板聚集作用下降，形成血栓风险增加；在超快代谢型患者中产生活性代谢产物增加，抑制血小板聚集作用增强，出血风险增加。
2010年美国FDA修改的氯吡格雷说明书中黑框警示：CYP2C19基因型检测结果应作为医生调整治疗策略的参考。
此外，ABCB1-3435C>T为氯吡格雷第二独立风险因素，突变型(TT型)肠道吸收减少，心血管事件发生率明显高于野生型(CC型)。
最新研究证实，PON1在氯吡格雷生物转化上起着关键作用，PON1-576G>A基因多态性可影响PON1活性表达，是氯吡格雷疗效重要预测因子。
与野生型(GG型)比较，GA型和AA型氯吡格雷抵抗风险增加，其半年后发生支架内血栓风险亦明显增加。
患者无需再测PON1和CYP2C19基因576G>A、681G>A和636G>A位点，此检测结果终身不变。
检验者：XXX 审核者：XXXX 报告日期：2015.02.10
❖此报告只对本标本负责!
备注：
一、氯吡格雷基因多态性关系：
氯吡格雷属前体药物，通过转运体ABCB1吸收入血，通过PON1和CYP2C19代谢转化为有活性的代谢物后产生药理效应。
1、PON1基因型与氯吡格雷抵抗的关系
GG纯合型，氯吡格雷活性代谢物水平高，血小板活性被抑制程度高，几乎无氯吡格雷抵抗风险；
AG杂合型，半年后出现支架血栓的风险比为4.52，出现心肌梗死的风险比为2.3，氯吡格雷活性代谢物水平中等，血小板活性被中度抑制，有部分氯吡格雷抵抗风险；
AA纯合型，半年后出现支架血栓的风险比为12.90，出现心肌梗死的风险比为4.93，氯吡格雷活性代谢物水平低，血小板活性较少被抑制，有氯吡格雷抵抗风险。
2、CYP2C19基因型（三种代谢型）与氯吡格雷抵抗的关系
正常代谢型（RM，*1/*1）：代谢能力正常；
慢代谢型（PM，*2/*2，*2/*3，*3/*3）：活性代谢产物低，氯吡格雷治疗可能无效，较高的血栓风险；
中间代谢型（IM，*1/*2，*1/*3，*17/*2，*17/*3）：代谢能力较弱，不能完全将氯吡格雷转化为活性成分；
超快代谢型（UM，*17/*17）：活性代谢产物蓄积，有抗凝效果，但有7%的出血风险。
3、ABCB1基因型与氯吡格雷抵抗的关系
转运体ABCB1的基因型ABCB1 C3435T影响氯吡格雷被吸收入血的效率，其突变型（TT）吸收效率降低，可能影响氯吡格雷血药浓度。
二、其他：
1.个体化用药建议，是从药物基因组学和药物相互作用角度，为药物治疗提供一项参考依据，具体药物
治疗方案，尚需结合受检者的生理病理等其他情况，综合考虑。
2.受检者请遵医嘱服药，不可据此自行修改用药剂量。
3.报告结果只对本次受检标本负责。
请妥善保管该报告，由于个人原因造成信息外泄，本实验室概不负
责。
4.若因个人原因导致标本血样中白细胞数目减少，无法进行下一步检测，按有关要求退回相应费用。
5.对检测报告有任何疑问，请与基因检测实验室联系,电话XXXXXXXXXXXXXXX。
6.本检测报告仅针对上述基因突变位点进行分析，并未涵盖其它基因突变位点。
因此当本次检测结果为
野生型时，并不能完全排除被检测者带有其它基因突变位点。
随着科技的发展和研究的深入，将有更全面的基因位点检测服务应用于临床，从而更好地为广大群众及患者服务。