口服液体剂型研究进展 2

口服液体剂型研究进展梁倾，孙柏旺东南大学化学化工学院，南京 (211189)E-mail:liangqing01@摘要:本文综述了临床常用的各种口服液体剂型的特点及优势，指出了口服缓控释液体制剂血药浓度平稳、可以减少服药次数、病人顺从性高等优点，因而成为国内外研究的热点。

结果表明，口服纳米混悬液作为一种新型药物载体系统，具有增溶作用、缓释作用、靶向性及生物利用度高等优点，具有很大的发展前景。

关键词:液体剂型；缓控释；口服；给药系统1. 引言近年来，口服液体剂型由于具有便于口服，特别适用于吞咽固体制剂困难的病人（如老年人和儿童），可改善病人的服药顺从性；流动性好，可以根据个体对剂量的不同需求进行分剂量；加入矫味剂后可增加制剂的可口性，掩盖一些药物的不良气味等优点，日益引起国内外研究者的重视，其中口服缓控释液体制剂除具有以上优点还可避免将一次需服剂量很大的药物制成体积较大的片剂或胶囊，造成难以吞服，制成混悬剂后可克服这一问题[19]。

本文主要概述了近几年常用的口服液体剂型的特点及应用，重点介绍了缓控释液体剂型符合临床需要等优点，指出具有主动靶向的隐形纳米混悬剂是一个重要的研究方向，将有很大的发展前途。

2. 口服液体剂型概述口服液体剂型包括糖浆剂、溶液剂、混悬剂和乳剂。

中国药典2005版制剂通则中规定：糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液，供口服用。

糖浆剂含蔗糖量应不低于45%(g/ml)。

口服溶液剂：系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。

口服混悬剂：系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。

口服乳剂：系指两种互不相溶的液体，制成供口服稳定的水包油型乳液制剂[1]。

口服溶液与口服液不同，后者是中药范畴，前者是西药范畴，后者是将中药材洗净，切片，采用适宜的方法提取制成单剂量口服液。

口服混悬剂混悬液颗粒的大小、形状和硬度能影响服用的口感。

有关糖果的综述表明，可被味觉感受的最小粒径约为25μm，大粒子会在口腔中产生沙粒感[2]。

乳剂是由油、水、乳化剂和（或）助乳化剂四种主要成分组成。

乳剂中液滴的分散度很大，药物吸收和起效快，生物利用度高，而且水溶性差的药物可以通过制备成乳剂提高药物的溶解度，并可以保证剂量准确。

3. 普通口服液体剂型中药糖浆剂是含有药材提取物的浓蔗糖水溶液，是临床常用的剂型之一，其制剂制备工艺简单，服用方便，显效迅速，另外，由于糖浆剂中所含的糖和芳香剂具有矫味的作用，能掩盖某些药物的苦、咸等不适气味，改善口感，使药物容易服用，故深受广大医生、患者欢迎，特别是儿童更容易接受。

糖浆剂在生产贮存中易发生酶败，沉淀，变色等问题，邵金治等对产生这些问题的原因进行了分析，指出低浓度的糖浆更容易发生酶败[3]。

沈汉镇等认为糖浆用糖量宜少，含糖量宜控制在30%-40%为宜，pH值和防腐剂的用量对剂型的稳定影响也较大，应视药物的性质而选用[4]。

口服溶液与混悬液在儿科临床应用较多，制备方法简单，溶剂一般为纯水[5-10]。

4. 口服缓控释液体制剂口服液体缓控释给药系统是一种新型药物传递系统，其对于减少药物用量，控制药物作用区域，提高药物作用效力，降低不良反应，无疑是一种非常好的手段，使得人们对药物的利用更加充分和必要。

缓控释液体制剂是一种通过液体混悬或乳剂形式供口服给药的口服缓控释制剂，分散的微粒可以是微囊、微球或乳滴，分散介质可以是水、糖浆或其他可以供药用的油性溶液[11-13]。

口服缓控释液体制剂包括控释混悬剂和纳米乳剂。

4.1口服控释混悬剂控释混悬剂由混悬介质和控释药物微粒组成，口服后胃肠道分布面积大，吸收快，生物利用度高，且由于混悬微粒均匀分散，对胃肠道局部刺激性小。

目前研究比较多的主要有离子交换树脂控释混悬剂，非水介质混悬剂，药物纳米混悬剂和干混悬剂。

研究最为成熟且已经上市的均为离子交换树脂控释混悬剂。

药物树脂递药系统是药物与树脂以化学键结合，形成药物树脂结合体，再对药树脂进行包衣，混悬于适宜介质中制成口服液体长效制剂。

药物树脂释药速率不受胃肠道中pH值、酶、内容物等生理因素的影响，而且由于胃肠道中离子种类及强度相对恒定，药物在体内可以恒定速率释放。

沈阳药科大学对此剂型做了深入的研究，其实验室将磷酸苯丙哌啉、氢溴酸右美沙芬、盐酸文拉法辛、盐酸普萘洛尔、双氯芬酸钠等药物制成树脂混悬液，并对其在动物体内的药动学进行了研究，得出其均具有明显的缓释效果，与参比制剂具有生物等效性且具有良好的体内外相关性[14-18]。

水溶性药物一般在油性介质中溶解度很小，因此用药物不溶性的非水介质制备混悬剂可阻止药物从微球中渗出，达到缓释的效果[19]。

但是，近年来药物的高通量筛选技术筛选出的活性化合物大多分子量高，疏水性强，因此，国内外学者对水难溶性药物开发了一种新剂型-纳米混悬剂，其是一种纯药物纳米颗粒的亚微细粒胶态分散体，以表面活性剂为助悬剂，不仅可以增加药物的溶解度，提高生物黏附性，增加胃肠道的吸收，还可实现靶向给药，成为研究热点。

纳米混悬剂的制备方法有介质研磨法、高压均质法、乳化法、溶剂蒸发沉降法、超临界流体萃取法、类乳化溶剂扩散法及固态反相胶束溶液法等多种方法[20-23]。

不同的制备方法各有优缺点，如单独使用范围有限，将不同方法有机结合用于制备难溶性药物纳米混悬剂具有开发前景。

Cornelia M. Keck and Rainer H. Muller[24]报道将高压匀质法和沉淀法联合制备过程中先由沉淀过程得到基本的纳米混悬剂，然后用高压匀质机获得粒径均匀的产品。

这样使用可以克服沉淀法生产的产品粒径不均匀，容易团聚的问题，增加最终产品的物理稳定性，而且进入高压匀质机的混悬剂包含的药物粒径小于25μm，减少了高压匀质机狭缝堵塞的风险。

通过对纳米混悬剂药物粒子进行修饰可实现主动靶向和长循环。

隐形纳米混悬剂是一个重要研究方向。

用PEG对药物粒子进行表面修饰可使其具有类似于隐形脂质体逃逸单核吞噬细胞系统的性质，延长药物的在体循环时间，使之富集在肿瘤、炎症部位、脑组织[25]。

Kreuter 等[26]成功将dalargin纳米混悬液用吐温-80和聚异丁基氰基丙烯酸进行表面修饰，使其具有脑靶向特性。

如果液体混悬剂不稳定，易结块，溶出速率易变化可以制成干混悬剂，其是一种难溶性固体药物与适宜辅料制成的粉末状物或颗粒物，临用时加水振摇即可分散成混悬液供口服的液体制剂。

4.2口服纳米乳剂纳米乳剂是粒径为10-100nm的乳滴分散在另一种液体中形成胶体分散系统，其乳滴多为球形，大小比较均匀，透明或半透明，经热压灭菌或离心也不能使之分层，通常属热力学稳定系统，是由油、水、表面活性剂和助剂构成。

纳米乳剂制备简单，物理稳定性好，具有突出的缓释、靶向作用，因此纳米乳给药系统的研究一直受到国内外学者的广泛关注[27-30]。

孙红武[31]等以新型纳米乳为载体，对黄连素的传统剂型进行改进，研制出适合口服的纳米乳制剂，为澄清透明液体，平均粒径为56.8nm，高速离心稳定，小鼠灌胃结果表明纳米乳无毒性，是一种质量稳定、安全性高的良好药物传递系统。

杜红[32]等采用RP-HPLC法，测定给药后不同时段家兔体内血浆中穿心莲内酯的含量，比较微乳制剂与片剂的生物利用度的差异，结果表明微乳制剂达峰时间较短，且生物利用度明显高于穿心莲内酯片。

5结论口服液体剂型由于符合临床需要，病人易于接受，疗效确切等优点，随着科学的发展，其应用前景将更加广泛，而口服控释混悬剂的制备方法多样化，生产方法简单，因此具有工业化生产的可能，此外还可以通过将药物制成纳米混悬剂重新利用那些作用良好但由于难溶而放弃使用的药物，对新药的研发和老产品的剂型改进有现实的参考作用。

因此，药物纳米混悬剂正引领纳米释药系统向前发展。

参考文献[1] 中国药典[S]．2005版，二部，附录I K，附录I O．[2] 施丽西，彭望成．混悬液颗粒大小、形状和硬度对其口服适口性的影响[J]．世界临床药物，1991，12(5)：319．[3] 邵金治，邓戈．糖浆剂生产贮存过程中应注意的问题[J]．才智，2009，15：254．[4] 沈汉镇．浅析中药糖浆剂的质量控制[J]．药物与临床，2006，18(3)：234-235．[5] 汪光宝，袁杰．美敏伪麻口服溶液含量测定方法的改进[J]．药物鉴定，2008，17(1)：20-21．[6] 程洪兵，韩石蕊．复方异丙嗪甘草口服溶液的制备及临床应用[J]．中国药师，2009，12(5)：604-606．[7] 阮继锋．培菲康联合乳果糖口服溶液治疗婴幼儿功能性便秘疗效观察[J]．上海医药，2009，30(4)：185-187．[8] 彭贤东，龙凤，李林．复方硫酸锌口服溶液的制备及质量控制[J]．中国药房，2008，19(34)：2692-2694．[9] 张寅，苏林，蒋丽蓉等．碳酸钙口服混悬液治疗儿童消化不良临床分析[J]．临床儿科杂志，2006，24(9)：714-716．[10] 袁训贤，朱美临．布洛芬口服混悬液的研制与质量控制[J]．中国药师，2004，7(11)：867-869．[11] 朱兰，顾鹏，李健，张志勇．口服缓控释制剂研究进展[J]．现代预防医学，2008，35(10)：1983-1985．[12] 曾雪芳，李卫中．口服缓控释制剂的研究进展[J]．药学进展，2008，18(2)：19-22．[13] 栾芙蓉，蒋琳兰．缓控释技术及其口服制剂开发应用进展[J]．Herald of Medicine，2008，27(5)：562-564．[14] 许真玉．磷酸苯丙哌啉药物-树脂混悬剂的研究[D]．沈阳：沈阳药科大学，2001．[15] 刘天富．氢溴酸右美沙芬药物树脂混悬剂的研究[D]．沈阳：沈阳药科大学，2003．[16] 张春月．盐酸文拉法辛药物树脂液体缓释制剂的研究[D]．沈阳：沈阳药科大学，2005．[17] 孙西洋．盐酸普萘洛尔药物树脂液体缓释制剂的研究[D]．沈阳：沈阳药科大学，2006．[18] 吴静．双氯芬酸钠药物树脂液体缓释制剂的研究[D]．沈阳：沈阳药科大学，2007．[19] 傅崇东，徐惠南．口服控释混悬剂[J]．医药纵横，1998，19(6)：27-19．[20] 钱帅，张建军，高缘等．纳米混悬剂研究进展[J]．2007，31(1)：9-14．[21] 朱建芬，吴祥根．纳米混悬剂的制备方法及在药剂学中应用的研究进展[J]．中国医药工业杂志，2006，37(3)：196-200．[22] 王懿睿，杜光．难容性药物纳米混悬剂制备工艺及其应用[J]．中国医院药学杂志，2007，27(11)：1573-1576．[23] 熊若兰，陆伟根．纳米混悬剂研究进展[J]．World Clinical Drugs，2007，28(2)：117-121．[24] M.Cornelia, H. Rainer．Drug nanocrystals of poorly soluble drugs produced by high pressurehomogenisation [ J ]．Eur J Pharm Biopharm, 2006, 62 (1) 3216．[25] R. Muller, C. Keck． Drug delivery to the brain—realization by novel drug carriers[J]．J NanosciNanotechnol, 2004, 4(5):471-483．[26] J.Kreuter． Nanoparticulate systems for brain delivery of drugs [J]．Adv Drug Deliv Rev, 2001, 47(1):65-81．[27] M. Theverin, J. Grossiord,M. Poelman．Sucrose esters／cosurfactant microemulsion systems for transdermaldelivery：assessment of bicontinous structures[J]．Int J Pharm,1996,137:177－186．[28] E. Timothy, Y. More．Activity of Microemulsion –based Nanoparticles at the Human Bio－Nano Interfeese：Concentration-Dependent Effects on Thrombosis andHemolysis inWhole Blood [J]．Journal of Nanoparticle Research 2004, 6(2): 159-170．[29]I. Yasushigemor, O. Yukitsujim, D. Titanium．Nanoparticles Produced in Water- in-Oil Emulsion[J]．Journalof Nanoparticle Research，2001,3:219．[30] 胡宏伟，李剑勇，吴培星等．纳米乳在药剂学中的研究进展及其应用[J]．湖北农业科学，2009，48(3)：747-750．[31] 孙红武，欧阳五庆．黄连素口服口服纳米乳的研制、质量及安全性评价[J]．2007，25(1)：60-65．[32] 杜红，牛欣，冯前进等．穿心莲内酯口服微乳与穿心莲内酯片在家兔体内生物利用度的比较研究[J]．2007，18(3)：217-219．Recent Progress in Oral SolutionLiangqing, Sun baiwangSoutheast University, Nanjing (211189)AbstractThe features and advantages of commonly used oral solutions in clinical were reviewed. The research of sustained and controlled release oral solution has become hot at home and abroad recently due to its stable plasma concentration, reduced medication times and patients with high compliance. The results indicated that oral nanosuspension, a new drug delivery system, has a great prospect in the future for it had many good characters, such as good solubilization to indissoluble drugs, sustained-release effect, targeting and high bioavailability.Keywords: solution;sustained and controlled release; oral; drug delivery system。