人体药代动力学在药物临床评价中的作用
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
T1/2 1
停药后体内残留量 50%
3
12.5%
5
3.125%
7
0.78%
意义：反映药物自体内的消除（生物转化和排泄）的速度
反映消除器官的功能（肝、肾）
临床确定给药次数和间隔的依据
PK研究取血时间：3-5个T1/2，清洗期：7个半衰期以上
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
主要PK参数—表观分布容积Vd
• 吸收
分布
代谢
排泄
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
药物PK和PD研究的意义
不同剂型对药物吸收的影响 不同人种（或人群）对药物代谢的影响 不同人群对药物排泄的影响 药物体内浓度与药效、毒副反应的关系
•指导药物开 发 •指导后期临床试验
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
•指导临床合理用 药
Why do I need to know PK & PD?
表观分布容积（Apparent Volume of Distribution，Vd）：假定 药物在体内均匀分布，其浓度与血浆中相同时所占有的体积，反映 药物分布的广泛程度和与组织的结合程度，常用L或L/kg表示。其 本身不代表真实的容积，因此无直接的生理学意义。Vd的大小取决 于其脂溶性、膜通透性、组织分配系数及药物与血浆蛋白等生物物 质的结合率等因素。
•互 相代
偿
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
第二部分
药代动力学参数及意义
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
主要PK参数—AUC、Cmax、Tmax
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
主要PK参数—半衰期T1/2
半衰期( Half Life, T1/2)：药物在体内消除半量所需的时间。
T1/2 =0.693/Kel
药物的代谢（生物转化）
定义：药物经过生物体内酶促反应，发生化学结构变化，成为 其代谢产物，也称为生物转化
生物学意义
◙ 代谢物活性/毒性降低：维拉帕米的N-去甲基代谢物的活性仅为母 药的20%
◙ 形成活性代谢物：氯雷他定组胺活性<代谢物去羧乙氧基氯雷他定
◙ 形成毒性代谢物：
•对乙酰 •羟化酶 •N-乙酰
人体药代动力学在药物 临床评价中的作用
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
Fra Baidu bibliotek
2020年4月15日星期三
提纲
•1 • 药代动力学（PK）基本概念 •2 • 药代动力学参数及意义 •3 • 影响药物体内PK过程的因素 •4 • PK研究在I期临床试验中的应用
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
第一部分
药代动力学(PK)基本概念
Optimize drug therapy to obtain a predictable response! 1. Drug of choice 2. For how long 3. How much 4. How often
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
─ From Switzerland ─ First physician using chemicals to treat disease
◙ 胆汁排泄：各种外排转运蛋白，P-gp、MRP，BCRP ◙ 肠肝循环：药物经胆汁排泄至十二指肠后被重新吸收，药-时
曲线双峰—药物体内停留时间延长 ◙ 粪排泄：对口服药物而言，主要来源于未吸收部分、由胆汁排
入肠以及药物自肠排泄 ◙ 肺排泄：气体或挥发性药物 ◙ 其他途径：乳汁、唾液、泪液、皮肤、毛发
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
•对PK和PD的认识和定义
•What the drug does to the body? •Pharmacodynamic s
•Pharmacokinetics
•What the body does to the drug?
•Absorption Distribution Metabolism Excretion
Vd =Dose/（AUC*Kel）
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
主要PK参数—总清除率CL
总清除率(Total body clearance, CL)：单位时间内有多少毫升血 中的药物被清除，L/h或L/h/kg表示
CLtotal=CLrenal＋CLliver＋Clothers
清除率是设计长期给药方案时的最重要药代动力学参数。临床通常 要求稳态血药浓度维持在已知的有效治疗浓度范围。药物的清除和 给药速度相等时，稳态浓度就可达到。
首过效应（First Pass Effect）：口服给药，药物在到达体
循环之前，经肠道、肠壁和肝脏的代谢分解，使进入体内
的相对药量降低
生物利用度低，个体差异大，疗效
不佳
改变给药途径（如硝酸甘油，口服改舌下）
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
药物的分布
定义：药物由血液运送到机体各组织的过程 影响因素：
水解酶
黄素单加氧酶 （FMO） 醇脱氢酶 醛脱氢酶
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
II相代谢酶
葡萄糖醛酸转移酶 谷胱甘肽转移酶
硫酸转移酶 乙酰转移酶（NAT）
甲基转移酶 (MT)
药物的排泄
定义：药物由体内排出体外的过程 途径
◙ 肾排泄：肾小球的滤过（glomerular filtration）、肾小管主动 分泌（active secretion）、肾小管重吸收（reabsorption）
药物体内过程
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
•Renal elimination •Billary elimination
药物吸收
定义：药物从给药部位进入血液循环的过程。常用吸收速 度（Tmax）和吸收程度（Bioavailability）描述。
吸收部位：消化道、呼吸道、舌下、直肠、皮肤、眼部
影响因素：药物和剂型、胃肠排空、食物、首过效应、疾 病状态、药物相互作用、种属差异、年龄、遗传因素等
◙组织血流量：首先分布于血流速率快的组织，然后分布到肌 肉、皮肤或脂肪等血流速率慢的组织
◙药物的组织亲和力 ◙生理屏障：脂溶性化合物易通过 ◙血浆蛋白结合：游离型—有活性、在体内组织自由分布
•酸性药物—白蛋白 •碱性药物—α1-糖蛋 白
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
•结合型（药物贮库）—维持药物作用时间长 短
氨基酚
苯醌亚胺
•GSH
•硫醚氨 酸
•尿排出
•GS H耗 竭
•细胞大分子 •酶系统功能紊
•共价结合 乱
◙ 前药（Prodrug）代谢激活：依那普利、辛伐他汀、洛伐他汀等
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
内、外源物体内生物转化途径
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
常见的代谢酶
I相代谢酶
细胞色素P450酶 环氧化物水合酶
停药后体内残留量 50%
3
12.5%
5
3.125%
7
0.78%
意义：反映药物自体内的消除（生物转化和排泄）的速度
反映消除器官的功能（肝、肾）
临床确定给药次数和间隔的依据
PK研究取血时间：3-5个T1/2，清洗期：7个半衰期以上
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
主要PK参数—表观分布容积Vd
• 吸收
分布
代谢
排泄
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
药物PK和PD研究的意义
不同剂型对药物吸收的影响 不同人种（或人群）对药物代谢的影响 不同人群对药物排泄的影响 药物体内浓度与药效、毒副反应的关系
•指导药物开 发 •指导后期临床试验
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
•指导临床合理用 药
Why do I need to know PK & PD?
表观分布容积（Apparent Volume of Distribution，Vd）：假定 药物在体内均匀分布，其浓度与血浆中相同时所占有的体积，反映 药物分布的广泛程度和与组织的结合程度，常用L或L/kg表示。其 本身不代表真实的容积，因此无直接的生理学意义。Vd的大小取决 于其脂溶性、膜通透性、组织分配系数及药物与血浆蛋白等生物物 质的结合率等因素。
•互 相代
偿
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
第二部分
药代动力学参数及意义
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
主要PK参数—AUC、Cmax、Tmax
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
主要PK参数—半衰期T1/2
半衰期( Half Life, T1/2)：药物在体内消除半量所需的时间。
T1/2 =0.693/Kel
药物的代谢（生物转化）
定义：药物经过生物体内酶促反应，发生化学结构变化，成为 其代谢产物，也称为生物转化
生物学意义
◙ 代谢物活性/毒性降低：维拉帕米的N-去甲基代谢物的活性仅为母 药的20%
◙ 形成活性代谢物：氯雷他定组胺活性<代谢物去羧乙氧基氯雷他定
◙ 形成毒性代谢物：
•对乙酰 •羟化酶 •N-乙酰
人体药代动力学在药物 临床评价中的作用
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
Fra Baidu bibliotek
2020年4月15日星期三
提纲
•1 • 药代动力学（PK）基本概念 •2 • 药代动力学参数及意义 •3 • 影响药物体内PK过程的因素 •4 • PK研究在I期临床试验中的应用
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
第一部分
药代动力学(PK)基本概念
Optimize drug therapy to obtain a predictable response! 1. Drug of choice 2. For how long 3. How much 4. How often
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
─ From Switzerland ─ First physician using chemicals to treat disease
◙ 胆汁排泄：各种外排转运蛋白，P-gp、MRP，BCRP ◙ 肠肝循环：药物经胆汁排泄至十二指肠后被重新吸收，药-时
曲线双峰—药物体内停留时间延长 ◙ 粪排泄：对口服药物而言，主要来源于未吸收部分、由胆汁排
入肠以及药物自肠排泄 ◙ 肺排泄：气体或挥发性药物 ◙ 其他途径：乳汁、唾液、泪液、皮肤、毛发
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
•对PK和PD的认识和定义
•What the drug does to the body? •Pharmacodynamic s
•Pharmacokinetics
•What the body does to the drug?
•Absorption Distribution Metabolism Excretion
Vd =Dose/（AUC*Kel）
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
主要PK参数—总清除率CL
总清除率(Total body clearance, CL)：单位时间内有多少毫升血 中的药物被清除，L/h或L/h/kg表示
CLtotal=CLrenal＋CLliver＋Clothers
清除率是设计长期给药方案时的最重要药代动力学参数。临床通常 要求稳态血药浓度维持在已知的有效治疗浓度范围。药物的清除和 给药速度相等时，稳态浓度就可达到。
首过效应（First Pass Effect）：口服给药，药物在到达体
循环之前，经肠道、肠壁和肝脏的代谢分解，使进入体内
的相对药量降低
生物利用度低，个体差异大，疗效
不佳
改变给药途径（如硝酸甘油，口服改舌下）
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
药物的分布
定义：药物由血液运送到机体各组织的过程 影响因素：
水解酶
黄素单加氧酶 （FMO） 醇脱氢酶 醛脱氢酶
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
II相代谢酶
葡萄糖醛酸转移酶 谷胱甘肽转移酶
硫酸转移酶 乙酰转移酶（NAT）
甲基转移酶 (MT)
药物的排泄
定义：药物由体内排出体外的过程 途径
◙ 肾排泄：肾小球的滤过（glomerular filtration）、肾小管主动 分泌（active secretion）、肾小管重吸收（reabsorption）
药物体内过程
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
•Renal elimination •Billary elimination
药物吸收
定义：药物从给药部位进入血液循环的过程。常用吸收速 度（Tmax）和吸收程度（Bioavailability）描述。
吸收部位：消化道、呼吸道、舌下、直肠、皮肤、眼部
影响因素：药物和剂型、胃肠排空、食物、首过效应、疾 病状态、药物相互作用、种属差异、年龄、遗传因素等
◙组织血流量：首先分布于血流速率快的组织，然后分布到肌 肉、皮肤或脂肪等血流速率慢的组织
◙药物的组织亲和力 ◙生理屏障：脂溶性化合物易通过 ◙血浆蛋白结合：游离型—有活性、在体内组织自由分布
•酸性药物—白蛋白 •碱性药物—α1-糖蛋 白
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
•结合型（药物贮库）—维持药物作用时间长 短
氨基酚
苯醌亚胺
•GSH
•硫醚氨 酸
•尿排出
•GS H耗 竭
•细胞大分子 •酶系统功能紊
•共价结合 乱
◙ 前药（Prodrug）代谢激活：依那普利、辛伐他汀、洛伐他汀等
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
内、外源物体内生物转化途径
书山有路勤为径， 学海无涯苦作舟
常见的代谢酶
I相代谢酶
细胞色素P450酶 环氧化物水合酶