生理考试5道题答案

1 试述应激神经内分泌调节机制

当机体受到强烈剌激时，就会出现以交感神经兴奋、儿茶酚胺分泌增多和下丘脑、垂体-肾上腺皮质分泌增多为主的一系列神经内分泌反应，以适应强烈剌激，提高机体抗病的能力。因此，应激时的神经内分泌反应，是疾病时全身性非特异反应的生理学基础。

应激内分泌调节主要包括三个方面：1，交感—肾上腺髓质系统2，下丘脑—垂体—肾上腺皮质系统3，其他激素。

1，蓝斑—交感—肾上腺髓质系统应激时，交感-肾上腺髓质，血浆肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺的浓度迅速增高。

◆应激园促进交感—肾上腺髓质系统兴奋引起两方面作用，1）儿茶酚胺分泌增

多——防御作用：增强心功改善组织供血；血流重分布保心脑；扩张支气管增加氧；

升高血糖增加供能；中枢兴奋促进激素分泌。2）交感神经活动过强——消极影响：肾胃肠缺血性损伤；能量物质大量消耗；心血管应激性损伤。

2，下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统(HPA)反应(糖皮质激素) 应激时，几乎无例外地出现血浆糖皮质激素(GC)的浓度升高，且反应迅速，升高的幅度大。

糖皮质激素的分泌加强是下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质相互作用的结果。

GC分泌调节：下丘脑——促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）——垂体门脉循环进入垂体前叶——促肾上腺皮质激素（ACTH）释放——肾上腺皮质——皮质醇（皮质醇又抑制CRH 和ACTH的释放）

◆机制：应激原促进CRH和ACTH分泌增多，进一步促进糖皮质激素分

泌，引起两方面作用1）防御作用：升高血糖提供能量；改善心血管功能；稳定溶酶体膜减少组织损伤；抑制炎症反应减少组织损伤2）消极影响：蛋白分解过多负氮平衡；抑制免疫感染增加；抑制组织再生影响创伤愈合。

3，其他激素反应

1.分泌增加:胰高血糖素、生长激素、抗利尿激素、血浆醛固酮水平、β-内啡肽

等。

2.分泌降低：促甲状腺素、T3、T4等。

3.双向作用：血浆胰岛素含量偏低(早)，升高(血糖升高后)

2 神经内分泌应激调节网络进行功能调节生物学基础及调节机理

生物学基础：

调节机理：当机体受到强烈刺激时，应激反应的主要神经内分泌改变为蓝斑（LC）-交感-肾上腺髓质轴和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA）的强烈兴奋，多数应激反应为生理生化变化与外部表现皆与这两个系统的强烈兴奋有关。

1、蓝斑-交感-肾上腺髓质系统

该系统的主要中枢效应与应激时的兴奋、警觉有关，并有紧张、焦虑的情绪反应，该系统的外周效应主要表现为血浆肾上腺素、去甲肾上腺素浓度升高。交感-肾上腺髓质系统的强烈兴奋主要参与调控机体对应激的急性反应，介导一系列的代谢和心血管代偿机制以克服应激原对机体的威胁或对内环境的扰乱作用等。这些作用促使机体紧急动员，处于唤起（arousal）状态，有利于应付各种变化的环境。但强烈的交感-肾上腺髓质系统的兴奋引起耗能和组织分解、血管痉挛、组织缺血、致死性心律失常等。

2、下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统（HPA）

应激时HPA轴兴奋的中枢效应：HPA轴兴奋释放的中枢介质为激素（CRH）和ACTH，CRH刺激ACTH的分泌进而增加糖皮质激素（GC）的分泌，它是HPA轴激活的关键环节。CRH另一重要功能是调控应激时情绪行为反应。应激时HPA轴兴奋的外周效应：应激时糖皮质激素分泌迅速增加，对机体抵抗有害刺激起着极为重要的作用。GC升高是应激时血糖增加的重要机制，它促进蛋白质的糖异生，并对儿茶酚胺、胰高血糖素等的脂肪动员起容许作用；GC对许多炎症介质、细胞因子的生成、释放和激活具有抑制作用，并稳定溶酶体膜，减少这些因子和溶酶体酶对细胞的损伤；GC还是维持循环系统对儿茶酚胺正常反应性的必

需因素，GC不足时，心血管系统对儿茶酚胺的反应性明显降低，严重时可致循环衰竭。

慢性应激时GC的持续增加会对机体产生一系列不利影响。GC持续增高对免疫炎症反应有显著的抑制效应，生长发育的延缓，性腺轴的抑制以及一系列代谢改变，如血脂升高、血糖升高，并出现胰岛素抵抗等。

3何为内质网应激（ERS），ERS调节机制（3个通路）及调节意义何为ERS：内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)是指由于某种原因使得细胞内质网生理功能发生紊乱的一种亚细胞器病理过程,如内质网内未折叠蛋白或错误折叠蛋白的堆积等.同样,内质网中某一生理功能发生障碍如内质网内钙流失或钙超负荷,蛋白质糖基化形成障碍或蛋白质不能形成正常的二硫键等也可反过来诱发内质网应激,一般是用未折叠蛋白来提示内质网发生了应激反应。ERS调节机制（3个通路）：UPR通路，Ca2+信号及胱天蛋白酶级联活化通路。

1，UPR信号通路UPR引起IRE1α、PERK和ATF6活化，分别产生了b-ZIP 转录因子XBP-1、ATF4和p50ATF6，调控促凋亡基因CHOP的转录。

IRE1α/TRAF2/ASK1分支是ERS诱导凋亡的重要通路。IRE1α通过募集ASK1活化JNK，使促凋亡转录因子c-Jun、p38 MAPK激活并上调CHOP，引起Bax/Bak及胱天蛋白酶切割导致凋亡。IRE1α又可同时通过上调CHOP来控制PERK信号通路。

PERK/eIF2α/CHOP分支是ERS诱导凋亡的主要调节通路。ERS首先活化PERK，将eIF2α磷酸化，弱化蛋白质合成降低内质网中的折叠压力。持续的ERS 诱发ATF4的翻译进程，引起CHOP表达上调，促进细胞凋亡。

ATF6被S1P和S2P切割产生p50ATF6，作为内质网伴侣蛋白如GRP78的辅因子，上调XBP1和CHOP促使细胞凋亡。也有报道认为ATF6在某些组织中介导促生存信号。

2,Ca2+信号及胱天蛋白酶级联活化通路

Ca2+是内质网中重要的信号分子，它的缺失将导致未折叠蛋白质的积累[6]。ERS时，内质网Ca2+释放至胞浆，使线粒体膜通透性发生变化，释放细胞色素c，促进胱天蛋白酶活化引起凋亡。内质网Ca2+释放同时能够活化钙蛋白酶calpain和内质网相关胱天蛋白酶12。

定位于内质网的胱天蛋白酶12是ERS介导凋亡过程中的关键因子。ERS 发生时通过IRElα-TRAF2相互作用或Ca2+的释放，激活胱天蛋白酶12引起效应胱天蛋白酶3和JNK活化促进细胞凋亡。此外，胱天蛋白酶7向内质网中的转位也会促进胱天蛋白酶12的激活。

UPR信号通路与自噬性细胞死亡通路

3.1 UPR通路与自噬ERS时IRE1α募集TRAF2活化JNK，早期产生自噬小泡以及微管相关蛋白LC3转位至膜，发生自噬；但持续的JNK活化切割胱天蛋白酶3诱导细胞凋亡[7]。

ERS时PERK促使某些蛋白质如多聚谷氨酰胺polyQ72在内质网中大量堆积，抑制内质网相关降解系统；同时磷酸化eIF2α，上调Atg12(autophagyprotein-12)形成Atg5-Atg12-Atg16复合物，引起LC3蛋白质的膜转位诱发自噬。L C 3能够通过降解polyQ72反馈调节该通路；但当LC3无法降解polyQ72蛋白质时，细胞将会发生由ERS介导的恶性细胞凋亡。

3.2 p53 p53对自噬有着复杂的调控作用。其正性调控主要通过活化AMP 激活的蛋白激酶AMPK和抑制哺乳类雷帕酶素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)两条通路完成，该过程依赖某些下游基因如DRAM(damage-regulated autophagy modulator)的转录活性[8]。p53对自噬还具有