提高难溶性药物生物利用度方法研究概述_冯少华

解放军药学学报 2005 年 10 月
第 21 卷
第5期
Pharm J Chin PLA
Vol 21
No 5
Oct 2005
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结构没有化学键的变化 , 合成齐墩果 酸钠盐后可 使其在水 中 的溶解度提高到原来的 27 倍。 Yoshimi 等 的研究 表明在 难 溶性药物分子中 引入 亲脂 基团 , 药物 脂溶 性增加 的同 时 , 水 溶性降低 , 并不能改 善吸 收 ; 但此时 若再 引入 氨基酸 分子 制 备成水溶性前药 , 药物的吸收可显著增加。 2 . 2 合成磷脂复合物 药物 与磷脂结 合形成药物 磷脂复 合 物可使药物的溶解度等理化性质发生显著 改变 , 从而促进 药 物吸收进而 增 强药 物 的药 理作 用 与疗 效 , 延 长药 物作 用 时 间 , 降低药物毒 副作用。 难溶性 药物 与磷脂 形成 复合 物 , 可 使药物的脂溶性显著增强 , 尽管药物 在水中的溶 解度并没 有 提高 , 但是由于磷脂 与细 胞膜的 高度 亲和 性 , 可促进 药物 分 子与细胞膜结合而促进吸收 , 提高药物的口服 生物利用度。 水飞蓟素为一有效的 保肝药物 , 难溶于水 , 口服吸收差 , 将其制成磷脂复合物 , 大鼠体内口服 给药药物动 力学研究 表 明 : 给予复合物后水飞蓟素在尿液与 胆汁中的回 收率较单 纯 给予水飞蓟素有显著提高 , 分别从 0. 032% 和 0. 001% 提高 到 3. 26% 和 3. 73% , 血 浆 中 的 水 飞 蓟 素 浓 度 也 大 大 高 于 后 者 [9] 。人体内研究也呈现类似情况。可见 , 将水 飞蓟素制 成 磷脂复合物 , 可促进 水飞 蓟素吸 收 , 提高 血浆 和胆汁 中药 物 浓度。 Girand 性。Kimural
[ 10] [ 8]
率增 加 ; PEG 分子 量的 增加可 提高 药物 的吸 收量 , 但 药物 的 吸收速率不受影响。以 磷脂 为载 体制备 的固 体分散 体可 提 高药物的峰浓 度 , 缩 短达 峰时 间 , 但药时 曲线 下面积 无显 著 差异。 制备固 体分散 体的关 键在于形 成并保 持药物 的高度 分 散状 态 , 一般采用熔 融法 和溶 剂法 ; 对于 热稳 定性差 和难 溶 于常用有机溶 剂的药 物 , 则可 使用增 溶剂、 混 合溶剂 以及 喷 雾干燥、 冷冻干燥等制 剂技术。如 Hideshi[ 15] 等 以 Eudrag it E 100 为增溶剂 , 乙 醇 - 二氯甲 烷为 混合溶 剂制 备了盐 酸贝 尼 地平 的固体分散 体。药物 的体 外溶出 速率 显著增 大。向 大 雄
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解放军药学学报
第 21 卷 第 5 期
提高难溶性药物生物利用度方法研究概述 文献标识码 : A
冯少华
文章编号 : 1008 9926( 2005) 05- 0372- 03
中图分类号 : R961
提高难溶性药物生物利用度方法研究概述
冯少华
药大学 摘
, 肖小河 , 高文远, 马
药学院 四川 成都 610075)
; 家兔 消
化道生理状况与 人相 差较 大 , 胃 排空 时间 长 , 用一般 饥饿 方 法不能使兔胃完全排空 , 但在严格控 制其胃排空 和降低给 药
作者简介: 冯少华 ( 1979- ) , 男 , 浙江金华人 , 硕士研究生。研究方向 : 中药制剂。Tel: ( 010) 66933324 通讯作者 : 肖小河 ( 1963 ) , 男 , 湖南怀化人 , 研究员, 博士生导师。研究方向 : 中药新药研发。Tel: ( 010) 66933322
[16]
等采用溶剂 法制备 齐墩 果酸 PVP 固体 分散 物 , 利用 差
热分析、 X 射线衍射和体外溶出度 测定等方 法研究 固体分 散 体中齐墩果酸的结晶性质及对溶出 度的影响 , 差 热分析及 X 射线衍射证明药物的晶型消失 , 溶出度 增加 8 倍。 2 . 5 共研磨技术的应用 1960 年代 初药物与 辅料共同研 磨 技术开始在药 学领域 应用 , 它 通过降 低药 物的结 晶度、 增加 表面积、 改善可润湿性等作用促 进难溶性药 物的溶出。这 种 技术具有简便易行、 成本低廉、 无毒无害及效果明显等特点。 储茂泉 [17] 等将难溶 性药物丹参酮 (T anshinone TAN) 与 预 胶化淀粉 ( Pregeletiniged Starch PGS) 共研磨制备成共研磨混 合 物 , 测定了 TAN 原料药和 共研磨 混合物 的溶出 度 , 通 过扫 描 电镜分析了丹参酮 的存在 状态。 结果表 明共 研磨混 合物 的 溶出度较 TAN 原料药有显 著提高 , 共 研磨 3h 的研磨 混合 物 中 ,TAN 以无定形态 或超微 颗粒 附着于 载体 表面 , 提 高了 生 物利用度。 2 . 6 超微粉碎技术 超微粉 碎技术 是 20 世纪 70 年代以 后 为适应现代高新技术的发展而派生的一 种物料加 工新技术。 超微 粉碎技术可将中药 材从 传统 粉碎工 艺得 到的中 心粒 径 为 150~ 200 目 的 粉末 ( 75 m 以上 ) 粉 碎 到中 心 粒 径 达 5 ~ 10 m 以下。 在 该 细 度 条 件 下 , 一 般 药 材 细 胞 的 破 壁 率 95% , 细胞内的有效成分可 直接被吸收 , 达到 快速、 高效的 治 疗效果。此外 , 超微粉碎在低温状态 下进行粉 碎和速度快 的 特点 , 可最大程度地保留中药材中各种 活性成分。 李晓明 [18] 等对超微 粉碎前后决 明子进 行大黄 酚溶出 量 的对比研究。结果表明 在相 同提 取时间 的条 件下水 煎煮 决 明子药材 , 大黄酚的提取率只有 7. 6% , 而经不同条件超微 粉 碎后的各组决明子的提取率 分别提 高到 69. 7% 、 57. 1% 、 32. 4% ; 5min 水浸泡下 , 决明子微粉中总大黄酚含 量与药材水 煎 煮 90min 的含量相当。 2. 7 制 成生 物 黏附 制 剂 生 物黏 附 给 药 系统 ( bioadhesive drug delivery systems) 是 利 用材 料对 生 物黏 膜 表面 的黏 附 性 能 , 使给药系统在生 物膜 的特 定部位 滞留 时间延 长 , 或达 到 药物在特定部位吸收的目的。将药物制 成生物黏附 制剂 , 可 提高药物生物利用度 , 如胃肠黏附能 延长给药 系统在胃肠 的 滞留时间 , 提高药物生物利用度。 Tiwari
max
) , 如 Cordaflex 缓释薄膜片 [ 5] 。
改善难溶性药物吸收的方法 药物在吸收之前先溶解于胃肠道消 化液中 , 然后以被 动
扩散 或主动转 运等 吸 收机 制通 过 消化 道粘 膜 , 进 入血 液 循 环。难溶性药物在消化 液中 的溶 出通常 为其 吸收的 限速 阶 段。因此 , 提高难溶性药物的溶解度 和溶出速 度常成为改 善 其口服给药生物利用度的首要步骤 , 传统的药 剂学增溶手 段 多着 眼于此 , 在制药 生产 实践 中仍被 广泛 采用 , 如选 择合 适 药物晶型、 超 细粉 碎、 成 盐、 添加 增 溶 剂、 助 溶剂 等 ; 除 此 之 外 , 通过改变难溶性 药物 的分 子结构 , 选 用合 适的载 体和 制 剂技术改善其理化性质 , 提高其与胃 肠道粘膜 的亲和性和 透 过性等 , 也是促进其口服吸收的有效途 径。 2 . 1 合成水溶性前体药物 通过成酯 、 成盐、 或进 行分子 结 构修饰形成以共价键结合亲水性大分子 的前体药物 , 可增 加 难溶性药物的水溶性 , 有利于在 胃肠道的吸 收。前体药物 在 体内通过酶解或水解等作用转化为原药而发挥疗效。 药物与 无机酸 成酯或 成盐可显 著改善 其在水 中的溶 解 性 , 进而改善其生物利用度和提 高疗效。依托 泊苷为一抗 癌 药物 , 难溶于水 , 影 响其临 床应 用 , Chabot[ 6] 等比 较了 其磷 酸 酯前药与原药在人体内的吸收 , 发现无论 在高剂量 ( > 100mg kg
莉
中国人民解放军第 302 医院 中医药研究所 北京 100039; 成都中 医
( 天津大学 药物 科学与技术学院
天津 300072;
要 : 药物的生物利用度是药物能否发挥正 常疗效的关键之一 , 提高难溶性药 物的生物 利用度一直 是药物制 剂研发的重 点
之一。本文综述了影响药物吸收的几个因素以及改善难溶性药物吸收的研究方法。 关键词 : 难溶性药物 ; 生物利用度 ; 制剂 药物有 效 性 , 取决 于 药物 的 有效 成分 及 药物 的化 学 结 构。同时 , 药物的生物利用度也是药 物能否发挥 正常疗效 的 关键。影响生物利用度的药物主要有两类 : 一类 是难溶性 药 物 , 由于颗粒大小或加入赋型剂不同 , 虽然 口服剂量 相同 , 疗 效却有很大差异。另一类是安全范围较窄 的药物 , 有效剂 量 和中毒剂量 非常接近 , 吸 收量 的多少 直接 影响到 用药 安全 , 所以怎样提高 上述 药 物的 生物 利 用度 是药 剂 研究 的 难点。 在口服给药 中 , 胃肠 道的 生理状 况较 复杂 , 药 物吸收 的速 度 和程度受到诸多因素的影响 , 尤其当药物溶解 度较 h, 常常吸 收不完全 , 生物利用 度低 , 严 重影响 药物 的临 床疗效 和对 疾 病的治疗。针对难溶性药物口服给药生 物利用度低 的问题 , 国内外药学工作者进行了大量的探索和研究 , 综述如下 : 1 影响药物口服吸收的因素 药物通 过胃肠 道生物膜 的吸收 过程是 一个复 杂的生 理 过程。与药物本 身的 理化 性质、 吸收 部位、 剂型 以及 消化 道 生理环境等因素有 密切关 系。大多 数药 物自 胃肠道 的吸 收 机制属于被动扩散机制 , 吸收效率由药物 分子大小、 pka 电 荷 性质、 油 / 水分配 系数 等因素 决定。通 常药 物需 要有 合适 的 亲水 / 亲脂性才能有 较好 的粘膜 透过 性 , 一味地 增加 药物 的 水溶性或脂溶性并 不一定 能促 进药物 的吸 收。有些 难溶 性 药物尽管吸收缓 慢 , 但生 物利用 度很 高 , 推测 可能存 在主 动 转运机制 , 如唑尼沙胺在人体内几乎 100% 吸收 , 但 T ~ 6h, T
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为5
为 50~ 62h, 达到血药浓度稳态需 2 周时间 [1] 。维
生素类药物的吸收属于主动转运 , 试 验证明它们 的脂溶性 衍 生物往往具有较好 的口服 生物 利用度。 由于 氨基酸 类化 合 物有特定的 转运系统 , 在 药物 分子结 构中 引入氨 基酸 基团 , 可促进药物的吸收 , 提高其生物利用度。 胃肠道生理环境对药物的吸收有显著 影响 , 如受试动 物 种属、 食物、 胃肠道的蠕动、 排 空及 pH 值等 均会 影响。胃 肠 道环境因动物 种 类的 不同 而 有很 大差 异 , 通 常以 大 鼠、 狗、 猴、 猪的消化道 生理情 况较 为接近 人体。狗 体型 较大 , 可 以 完整剂型 给药 , 但药物 的吸收 受食物 的影响 较大
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剂量条件下 , 也可得到与人体吸收相关 性较好的试验结果。 食物对药物吸收 的影响 较复 杂 , 食 物可 增加、 减 少或 延 缓药物的吸收。如食 物对托 物罗 定 的 24h 缓释 胶囊 的生 物 利用度无影响 [ 3] ; Sun JX[ 4] 等对洛 伐他汀 缓释 片的药 动学 研 究结 果发现 , 早餐后 服药 , 洛 伐他 汀的生 物利 用度比 空腹 下 降 ; 但有时食物会提高一些药物的相 对生物利 用度和峰浓 度 ( C 2
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) 或低剂量 ( < 100mg kg
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) 下 , 前 药较之 原药的 生物 利
用度皆有约 19% 的提高。 孙志勇 [7] 等用 NaOH 和 齐墩 果酸 为原 料 制备 齐墩 果 酸 钠盐 , 应用熔点法对 合成 品进 行定性 鉴定 , 并 通过紫 外光 谱 检查齐墩果酸分子主体结构。结果表明齐墩果酸 熔点为 315 ~ 319 , 齐墩果酸钠盐熔 点为 305~ 340 , 齐墩果 酸钠盐 酸 化样 与齐墩果 酸熔 点 完全 一致 , 三者 的紫 外 吸收 光谱 也 一 致。合成品主要成分是齐墩果酸钠盐 , 合成过 程中分子主 体