毒理学基础：第7章 外源化合物致突变作用
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（2）无着丝点断片和缺失
在下一次细胞分裂时断片因无着丝 点，故不能进入分裂的核中而滞留 在细胞质中，称为“微核”
染色体畸变类型
（3）环状染色体 （4）倒位 （5）插位和重复 （6）易位
后果： 稳定的畸变(如倒位、易位)：染色体重排，可在机体或细胞群传递 不稳定畸变（无着丝粒断片、环状染色体）：因丧失重要遗传物质 或有丝分裂障碍致细胞死亡。
移码突变的结果
从原始损伤的密码子开始一直到信息末端的氨基酸序列完 全改变
使读码框架改变其中某一点形成无义密码，于是产生一个 无功能的肽链片段
移码较易成为致死性突变 如果减少或增加碱基对刚好是3对，则产物的肽链中仅减
少或增加1个氨基酸，其后果与碱基置换相似，与移码突 变不一样，不包括在移码突变范畴
可以定量检测。 （突变率）
直接致突变物（direct-acting mutagen）:具 有很高的化学活性，其原型就可引起生物 体突变的物质
间接致突变物（indirect-acting mutagen）: 本身不能引起突变，必须在体内经过代谢 活化才具有致突变性的物质
第二节 外源化学物的致突变类型
第七章 外源化学物致突变作用
Mutagenesis of Xenobiotics
目的要求
掌握外源化合物的致突变作用 熟悉致突变作用的评价方法 了解致突变作用的遗传学基础
第一节 概述
为什么子女与父母非常相象？
复制
RNA复制
转录
DNA
逆转录
RNA
翻译
蛋白质
基因就是指DNA中能编码蛋白质和功能 RNA的特定核苷酸序列
能对人有害
遗传毒理学（genetic toxicology）
研究化学、物理和生物因素对遗传物质（DNA） 及活细胞遗传过程的作用，以及人类接触致 突变物可能引起的健康效应的学科。
主要研究致突变作用机理 寻找敏感检测系统发现和探究致突变物 提出评价致突变物健康危害的方法
致突变作用（mutagenesis）：指外来因素特别 是化学因子引起细胞核中的遗传物质发生改变的 能力，而且此种能力可随同细胞分裂过程而传递
错误配对的碱基在下一次DNA复制时 按正常规律配对，于是原来的碱基 对被错误碱基对所置换。
突变的后果
同义突变（ synonymous mutation）:指没有改变 基因产物氨基酸序列的改变
错义突变（ missense mutation）:指碱基序列的 改变引起了产物氨基酸序列的改变
无义突变（nonsense mutation）:指某个碱基的 改变使代表某个氨基酸的密码子变为蛋白质合成 的终止密码子，导致多肽链在成熟之前终止合成 的改变
突变（mutation）：指遗传结构本身的变 化及其引起的变异
即生物体的遗传物质发生了突然的、根本 的、遗传的变化，因为这种变化起源于基 因和染色体，因此是可遗传的变异
发生过程长， 频率低
自发突变：物种进化
突变 诱发突变
新品种培育、选择、源自文库良
人类健康危害
发生过程短，频率高； 可为人类利用，也可
突变是致突变作用的后果 致突变物（mutagen）：能引起突变的物质，又称诱变剂 遗传毒物（genotoxic agent）：因致突变物能引起遗传物质损伤，又称
其为遗传毒物 遗传毒性：对基因组的损伤能力，包括对基因组的毒作用引起的致突
变性及其他各种不同效应。 致突变性：引起遗传物质发生突变的能力。在一个实验群体中突变率
2.染色体畸变
染色体结构异常（structual chromosome aberration）：指由于染色体或染色单体 断裂，造成染色体或染色单体缺失或引起 各种重排，从而出现染色体结构异常
染色体畸变类型
（1）裂隙和断裂：指染色体上狭窄的 非染色带，过去以宽度超过染色单体宽 度为断裂，反之为裂隙
表 21-2 点突变的类型(以 Tyr 的密码子为例)
无义突变 DNA TAC→TAA , TAG
↓↓↓↓ RNA UAC UAA UAG
↓↓↓↓ aa Tyr Och Amb
同义突变 TAC → TAT
↓↓ UAC UAU
↓↓ Tyr Tyr
错义突变
TAC→ TCC
↓
↓
UAC UCC
↓
↓
Tyr Ser
无义密码子：UAA，UAG ，UGA
Tyrosine (Tyr) 酪氨酸 Serine (Ser)丝氨酸
移码突变（frameshift mutation）
√指发生一对或几对不等于3的倍数的碱基减少或 增加，以致从受损点开始碱基序列完全改变，形成 错误的密码，并转译为不正常的氨基酸
√因为碱基序列所形成的一系列三联体密码子相互 间无标点符号，于是从受损位点开始密码子的阅读 框完全改变
眼裂小，外眼角上斜，鼻根扁平，张口伸 舌，流涎水缺乏 抽象的思维能力，只会发单音节。 常伴有四肢、五官、内 脏、皮肤等方面的异常。 50%患者伴有先天性心脏病，是死 亡的主要原因。白血病的发病率高于常人20倍。
突变的类型
遗传
基因突变 染色体结构改变 染色体数目改变
机理 以DNA为靶的损伤：
基因突变 染色体畸变 不以DNA为靶的损伤 染色体数目改变
1.本质相同，损伤的程度不同 2.基因突变在光学显微镜下不能观察 3.染色体畸变（结构、数目）可在光 学显微镜下观察
1.基因突变
Genetic mutation：指基因在结构上发生 了碱基对组成和排列序列的改变 两种：碱基置换、移码突变
3.染色体数目异常
动物正常体细胞染色体数目2n为标准 异常：整倍性畸变—单倍体、三倍体、四倍体
非整倍性畸变—比二倍体多或少一条或多 条染色体
Down 综合征-为21-三体syndrome
发病率：1/800，1.25‰ 以13亿人口计
1.25‰x13亿=162.5万。
体征：智力发育不全，发育迟缓，面容呆滞，眼 距宽。
mutated type gene：基因内存在突变位点的基因 wild type gene：没有发生突变的基因
碱基置换（base substitution）
转换（transition）：嘌呤到嘌呤或嘧啶到嘧啶的变化 颠换（transversion）：嘌呤到嘧啶或嘧啶到嘌呤的变化 由某一碱基配对性能改变或脱落而引起的突变
在下一次细胞分裂时断片因无着丝 点，故不能进入分裂的核中而滞留 在细胞质中，称为“微核”
染色体畸变类型
（3）环状染色体 （4）倒位 （5）插位和重复 （6）易位
后果： 稳定的畸变(如倒位、易位)：染色体重排，可在机体或细胞群传递 不稳定畸变（无着丝粒断片、环状染色体）：因丧失重要遗传物质 或有丝分裂障碍致细胞死亡。
移码突变的结果
从原始损伤的密码子开始一直到信息末端的氨基酸序列完 全改变
使读码框架改变其中某一点形成无义密码，于是产生一个 无功能的肽链片段
移码较易成为致死性突变 如果减少或增加碱基对刚好是3对，则产物的肽链中仅减
少或增加1个氨基酸，其后果与碱基置换相似，与移码突 变不一样，不包括在移码突变范畴
可以定量检测。 （突变率）
直接致突变物（direct-acting mutagen）:具 有很高的化学活性，其原型就可引起生物 体突变的物质
间接致突变物（indirect-acting mutagen）: 本身不能引起突变，必须在体内经过代谢 活化才具有致突变性的物质
第二节 外源化学物的致突变类型
第七章 外源化学物致突变作用
Mutagenesis of Xenobiotics
目的要求
掌握外源化合物的致突变作用 熟悉致突变作用的评价方法 了解致突变作用的遗传学基础
第一节 概述
为什么子女与父母非常相象？
复制
RNA复制
转录
DNA
逆转录
RNA
翻译
蛋白质
基因就是指DNA中能编码蛋白质和功能 RNA的特定核苷酸序列
能对人有害
遗传毒理学（genetic toxicology）
研究化学、物理和生物因素对遗传物质（DNA） 及活细胞遗传过程的作用，以及人类接触致 突变物可能引起的健康效应的学科。
主要研究致突变作用机理 寻找敏感检测系统发现和探究致突变物 提出评价致突变物健康危害的方法
致突变作用（mutagenesis）：指外来因素特别 是化学因子引起细胞核中的遗传物质发生改变的 能力，而且此种能力可随同细胞分裂过程而传递
错误配对的碱基在下一次DNA复制时 按正常规律配对，于是原来的碱基 对被错误碱基对所置换。
突变的后果
同义突变（ synonymous mutation）:指没有改变 基因产物氨基酸序列的改变
错义突变（ missense mutation）:指碱基序列的 改变引起了产物氨基酸序列的改变
无义突变（nonsense mutation）:指某个碱基的 改变使代表某个氨基酸的密码子变为蛋白质合成 的终止密码子，导致多肽链在成熟之前终止合成 的改变
突变（mutation）：指遗传结构本身的变 化及其引起的变异
即生物体的遗传物质发生了突然的、根本 的、遗传的变化，因为这种变化起源于基 因和染色体，因此是可遗传的变异
发生过程长， 频率低
自发突变：物种进化
突变 诱发突变
新品种培育、选择、源自文库良
人类健康危害
发生过程短，频率高； 可为人类利用，也可
突变是致突变作用的后果 致突变物（mutagen）：能引起突变的物质，又称诱变剂 遗传毒物（genotoxic agent）：因致突变物能引起遗传物质损伤，又称
其为遗传毒物 遗传毒性：对基因组的损伤能力，包括对基因组的毒作用引起的致突
变性及其他各种不同效应。 致突变性：引起遗传物质发生突变的能力。在一个实验群体中突变率
2.染色体畸变
染色体结构异常（structual chromosome aberration）：指由于染色体或染色单体 断裂，造成染色体或染色单体缺失或引起 各种重排，从而出现染色体结构异常
染色体畸变类型
（1）裂隙和断裂：指染色体上狭窄的 非染色带，过去以宽度超过染色单体宽 度为断裂，反之为裂隙
表 21-2 点突变的类型(以 Tyr 的密码子为例)
无义突变 DNA TAC→TAA , TAG
↓↓↓↓ RNA UAC UAA UAG
↓↓↓↓ aa Tyr Och Amb
同义突变 TAC → TAT
↓↓ UAC UAU
↓↓ Tyr Tyr
错义突变
TAC→ TCC
↓
↓
UAC UCC
↓
↓
Tyr Ser
无义密码子：UAA，UAG ，UGA
Tyrosine (Tyr) 酪氨酸 Serine (Ser)丝氨酸
移码突变（frameshift mutation）
√指发生一对或几对不等于3的倍数的碱基减少或 增加，以致从受损点开始碱基序列完全改变，形成 错误的密码，并转译为不正常的氨基酸
√因为碱基序列所形成的一系列三联体密码子相互 间无标点符号，于是从受损位点开始密码子的阅读 框完全改变
眼裂小，外眼角上斜，鼻根扁平，张口伸 舌，流涎水缺乏 抽象的思维能力，只会发单音节。 常伴有四肢、五官、内 脏、皮肤等方面的异常。 50%患者伴有先天性心脏病，是死 亡的主要原因。白血病的发病率高于常人20倍。
突变的类型
遗传
基因突变 染色体结构改变 染色体数目改变
机理 以DNA为靶的损伤：
基因突变 染色体畸变 不以DNA为靶的损伤 染色体数目改变
1.本质相同，损伤的程度不同 2.基因突变在光学显微镜下不能观察 3.染色体畸变（结构、数目）可在光 学显微镜下观察
1.基因突变
Genetic mutation：指基因在结构上发生 了碱基对组成和排列序列的改变 两种：碱基置换、移码突变
3.染色体数目异常
动物正常体细胞染色体数目2n为标准 异常：整倍性畸变—单倍体、三倍体、四倍体
非整倍性畸变—比二倍体多或少一条或多 条染色体
Down 综合征-为21-三体syndrome
发病率：1/800，1.25‰ 以13亿人口计
1.25‰x13亿=162.5万。
体征：智力发育不全，发育迟缓，面容呆滞，眼 距宽。
mutated type gene：基因内存在突变位点的基因 wild type gene：没有发生突变的基因
碱基置换（base substitution）
转换（transition）：嘌呤到嘌呤或嘧啶到嘧啶的变化 颠换（transversion）：嘌呤到嘧啶或嘧啶到嘌呤的变化 由某一碱基配对性能改变或脱落而引起的突变