毒理学基础：第7章 外源化合物致突变作用
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外源化学物致突变作用20151021课件
人类22对染色体及性染色体
性染色体扫描电镜图
21
一是作为领导干部一定要树立正确的 权力观 和科学 的发展 观，权 力必须 为职工 群众谋 利益， 绝不能 为个人 或少数 人谋取 私利
二、遗传学基础
3. 体细胞和生殖细胞 ✓ 体细胞 (somatic cell)：多数是二倍体细胞，含有两组完全相同的 染色体，其遗传损伤不会传递给下一代。 ✓ 生殖细胞(gemcell)：多是单倍体，其染色体改变可以传给下一代。 • 显性突变无论纯合子还是杂合子，均出现表型异常。 • 隐性突变如为纯合子，将出现表型异常，如为杂合子，则为 表型正常的携带者。
(3) 碱基与戊 糖的连接形成核苷
碱基和核糖（或脱氧核糖）通过糖苷键连接形成
核苷(nucleoside) （或脱氧核苷）。
NH2
NH2
N
N
N
9
C H 2O H O
1 N
糖苷键
N C H 2O H
N
O
O
糖苷键
HH
H 2'Βιβλιοθήκη 1' HHH
H 2'
1' H
OH H 胞嘧啶脱氧核苷
OH OH 腺嘌呤核苷
一是作为领导干部一定要树立正确的 权力观 和科学 的发展 观，权 力必须 为职工 群众谋 利益， 绝不能 为个人 或少数 人谋取 私利
因为这种变化起源于基因和染色体，所以突变实际上 是遗传物质的一种可遗传的变异。
自发突变 (spontaneous mutation)：极低； 诱发突变 (induced mutation)：认为的造成突变。
6
一是作为领导干部一定要树立正确的 权力观 和科学 的发展 观，权 力必须 为职工 群众谋 利益， 绝不能 为个人 或少数 人谋取 私利
第七章外源化学物致突变作用(共56张PPT)
突变的菌株必需依赖外源性的组氨酸才能生长，而在无组氨酸的选择 性培养基上不能存活。致突变物可使其基因发生回复突变，使它在缺 乏组氨酸的培养基上也能生长。计算诱发的回复菌落数即可判断化学 毒物的致突变性。
2. 常用菌株：鼠伤寒沙门菌组氨酸缺陷型突变株为指示微生物。 目前推荐使用
TA100 TA102
特点：它主要含有混合功能氧化酶(MFO)，是国内常规应用于体外致突变试验的代谢活化系统。
第四节
机体对致突变作用的影响
对标准致突变实验组合的结果进一步研究时，可以 缺点：S9随实验动物种属或器官不同而有差异；
有些中药能够抗突变作用，而其他一些则具有诱导突变的作用，如抗肿瘤药山慈菇能诱导小鼠骨髓嗜多染红细胞微核率增加；
过程。
碱基切除修复是细胞对碱基氧化损伤的主 要防御系统。
（三）核苷酸切除修复
使细胞具有从DNA上移除较大损伤。
所有生物体最常见的修复机制。基本可以修复所有种
类的DNA损伤。 过程：内切酶， ①损伤识别；②损伤两侧切除
损伤链；③切除寡聚核苷酸；④修复合成填补产 生的缺口；⑤DNA连接酶封闭，恢复原有DNA序列。
骨髓细胞微核试验的不足
某些化ห้องสมุดไป่ตู้物在骨髓难以达到有效浓度。
骨髓中的SCE是动态平衡，其不断成熟为红细胞
，红细胞又衰老死亡。 化学物毒物主要在肝脏活化，其活化中间产物可
能在到达骨髓之前消失。
仅观察体细胞其结果外推其他组织应慎重。
微核实验进展
体外微核试验：中国仓鼠肺细胞/中国仓鼠卵巢细胞/中国仓
检测化学物的致突变性的目的：
3、谷胱甘肽硫转移酶 缺点：S9随实验动物种属或器官不同而有差异；
鉴定生殖细胞和体细胞的致突变物； －基因突变和染色体畸变的检测可直接反映外源化学物的致突变性，是评价化学物致突变性唯一可靠的方法。
2. 常用菌株：鼠伤寒沙门菌组氨酸缺陷型突变株为指示微生物。 目前推荐使用
TA100 TA102
特点：它主要含有混合功能氧化酶(MFO)，是国内常规应用于体外致突变试验的代谢活化系统。
第四节
机体对致突变作用的影响
对标准致突变实验组合的结果进一步研究时，可以 缺点：S9随实验动物种属或器官不同而有差异；
有些中药能够抗突变作用，而其他一些则具有诱导突变的作用，如抗肿瘤药山慈菇能诱导小鼠骨髓嗜多染红细胞微核率增加；
过程。
碱基切除修复是细胞对碱基氧化损伤的主 要防御系统。
（三）核苷酸切除修复
使细胞具有从DNA上移除较大损伤。
所有生物体最常见的修复机制。基本可以修复所有种
类的DNA损伤。 过程：内切酶， ①损伤识别；②损伤两侧切除
损伤链；③切除寡聚核苷酸；④修复合成填补产 生的缺口；⑤DNA连接酶封闭，恢复原有DNA序列。
骨髓细胞微核试验的不足
某些化ห้องสมุดไป่ตู้物在骨髓难以达到有效浓度。
骨髓中的SCE是动态平衡，其不断成熟为红细胞
，红细胞又衰老死亡。 化学物毒物主要在肝脏活化，其活化中间产物可
能在到达骨髓之前消失。
仅观察体细胞其结果外推其他组织应慎重。
微核实验进展
体外微核试验：中国仓鼠肺细胞/中国仓鼠卵巢细胞/中国仓
检测化学物的致突变性的目的：
3、谷胱甘肽硫转移酶 缺点：S9随实验动物种属或器官不同而有差异；
鉴定生殖细胞和体细胞的致突变物； －基因突变和染色体畸变的检测可直接反映外源化学物的致突变性，是评价化学物致突变性唯一可靠的方法。
第七章外源化学物致突变作用
掌握：遗传毒理学相关概念；化学毒物致 突变类型；观察化学致突变物作用的基本 方法。
熟悉：化学毒物的致突变作用及其后果. 了解：机体对致突变作用的影响.
第一节 概述
案例 1 食品的致突变性
人类的食物中存在某些致突变的化合物。 在这些化合物中，除了本来就存在食品中 外，有相当一部分是在烹调加工过程中形 成的。
1.概念： 基因中DNA序列的变化。亦称点突变，是组成一个染色 体的一个或几个基因发生改变，不能用学显微镜直接 观察。
2.类型： （1）根据基因结构的改变分类：
碱基置换、移码突变
（一）碱基置换（base substitution）
某一碱基配对性能改变或 脱落所致的突变。 转换：同类碱基间的取代。 颠换 ：不同类碱基间的取 代。
蛋白质含量最高的肉类在烹调时可形成大 量致突变物。这是由于蛋白质热解时可形 成许多含氮的杂环物质，提供了致突变物 的前体。
案例2 化妆品的致突变性
由于育发、染发、烫发、脱发、美乳、健 美、除臭、祛斑和防晒的化妆品属于特殊 用途化妆品。由于配方中含有特殊的功效 成分如育发剂中含有氮芥、染发剂中含有 邻苯二胺，这些物质在体现功效的同时， 常具有强致突变性，其安全性日益收到重 视。卫生部对特殊用途化妆品的安全性评 价有明确规定，Ames试验是试验组合中的 必做项目。
第七章 外源化学物致突变作用
一般毒性作用 特殊毒性作用
（致畸、致突变、致癌）——“三致”作用
致突变作用---造就了“蜘蛛侠”？
现实生活中……
2公斤重的太空茄
经历过太空遨游的辣椒种子，经宇宙射线照射大多发生了遗传性基因突变。 太空椒的培育利用了可遗传的变异：基因突变
目的要求
表 21-2 点突变的类型(以 Tyr 的密码子为例)
熟悉：化学毒物的致突变作用及其后果. 了解：机体对致突变作用的影响.
第一节 概述
案例 1 食品的致突变性
人类的食物中存在某些致突变的化合物。 在这些化合物中，除了本来就存在食品中 外，有相当一部分是在烹调加工过程中形 成的。
1.概念： 基因中DNA序列的变化。亦称点突变，是组成一个染色 体的一个或几个基因发生改变，不能用学显微镜直接 观察。
2.类型： （1）根据基因结构的改变分类：
碱基置换、移码突变
（一）碱基置换（base substitution）
某一碱基配对性能改变或 脱落所致的突变。 转换：同类碱基间的取代。 颠换 ：不同类碱基间的取 代。
蛋白质含量最高的肉类在烹调时可形成大 量致突变物。这是由于蛋白质热解时可形 成许多含氮的杂环物质，提供了致突变物 的前体。
案例2 化妆品的致突变性
由于育发、染发、烫发、脱发、美乳、健 美、除臭、祛斑和防晒的化妆品属于特殊 用途化妆品。由于配方中含有特殊的功效 成分如育发剂中含有氮芥、染发剂中含有 邻苯二胺，这些物质在体现功效的同时， 常具有强致突变性，其安全性日益收到重 视。卫生部对特殊用途化妆品的安全性评 价有明确规定，Ames试验是试验组合中的 必做项目。
第七章 外源化学物致突变作用
一般毒性作用 特殊毒性作用
（致畸、致突变、致癌）——“三致”作用
致突变作用---造就了“蜘蛛侠”？
现实生活中……
2公斤重的太空茄
经历过太空遨游的辣椒种子，经宇宙射线照射大多发生了遗传性基因突变。 太空椒的培育利用了可遗传的变异：基因突变
目的要求
表 21-2 点突变的类型(以 Tyr 的密码子为例)
第七章__化学毒物致突变作用(1)
能引起妊娠的人或试验动物产生畸胎的外源化学物称为致畸 物。它通过胎盘直接作用于发育的胚胎和胎儿而产生后果。通过
动物试验和体外致畸试验方法，可检测外源化学物能否引起胚胎
毒性或后代畸形。
第一节
一、基本概念
概
述
生物在世代繁衍中存在着遗传与变异，它是普遍存在于生物界
的生命现象。在亲子之间或子代个体之间出现不同程度的差异，这
而涉及两条染色单体，称为染色体型畸变(chromosome-type
aberration)。
染色体结构异常的类型：
(1)缺失(deletion)：染色体上丢失了一个片段。
(2)重复(duplication)：在一套染色体里，一个染色体片段出现 不止一次。 (3)倒位(inversion)：一个染色体片段被颠倒了，如颠倒的片段 包括着丝点，称为臂间倒位(pericentric inversion)；如不包 括着丝点则称为臂内倒位(paracentric inversion)。
酸，形成双螺旋结构。基因
(gene)是DNA分子中最小的完整功能单位基因的基本作用在于决 定蛋白质的一级结构，即每个基因决定一条多肽链或者说一个基 因决定一种酶。基因是生物遗传信息的携带者，细胞或生物体的 一套完整单体的遗传物质称基因组(genome)。 2.染色质与染色体 在间期细胞的细胞核中，通过光镜可见一种能被碱性染料着 色的物质，即染色质(chromatin)。它由DNA、组蛋白、非组蛋白 及少量的RNA组成，形似串珠状的复合体。
每个子细胞各具有与亲代细胞完全相同的染色体。
减数分裂(meiosis)指通过两个细胞周期使染色体数目减少一
半的细胞分裂方式。它是一种特殊的有丝分裂。其细胞核分裂两
次，而染色体只复制一次，经过分裂后染色体数目减少一半，变 成单倍体(haploid)。
第七外源化学物致突变作用演示文稿
致突变性（mutagenicity）：
引起遗传物质发生突变的能力。
二者既有联系又有区别。
第二十二页，共60页。
案例3 镰刀型细胞贫血病
镰刀型细胞贫血病是一种血液红细胞为镰刀状
的严重疾病。其特点使患者的血红蛋白β-亚基 N端的第六个氨基酸残缺是缬氨酸，而不是 正常的谷氨酸残基。
正常的血液红细胞为光滑圆形，他们能顺利通 过血管，运送氧到全身各个部位。
发生率8/1000000，仅在某些人种中有较高 的发生率，例如非洲裔的美国人为1/600。
第二十四页，共60页。
问题
镰刀型细胞贫血病发生的原因是什么？
突变的特点是什么？突变有哪些类型？突 变有什么样的后果？
第二十五页，共60页。
第二节 外源化学物的致突变类型
第二十六页，共60页。
突变的类型
第四十八页，共60页。
多倍体(polyploidy ) 指染色体数目成倍增 加。三倍体、四倍体
，由于细胞核分裂和 细胞分裂不同步所致 。
第四十九页，共60页。
染色体数目异常的基本类型
类型
公式
染色体组
整倍体
单倍体
n
(ABCD)
二倍体
2n
(ABCD) (ABCD)
三倍体
3n
(ABCD) (ABCD) (ABCD)
第七外源化学物致突变作 用演示文稿
第一页，共60页。
（优选）第七外源化学物致突 变作用
第二页，共60页。
致突变作用---造就了“蜘蛛侠”？
第三页，共60页。
第四页，共60页。
第五页，共60页。
第六页，共60页。
第七页，共60页。
第八页，共60页。
第九页，共60页。
引起遗传物质发生突变的能力。
二者既有联系又有区别。
第二十二页，共60页。
案例3 镰刀型细胞贫血病
镰刀型细胞贫血病是一种血液红细胞为镰刀状
的严重疾病。其特点使患者的血红蛋白β-亚基 N端的第六个氨基酸残缺是缬氨酸，而不是 正常的谷氨酸残基。
正常的血液红细胞为光滑圆形，他们能顺利通 过血管，运送氧到全身各个部位。
发生率8/1000000，仅在某些人种中有较高 的发生率，例如非洲裔的美国人为1/600。
第二十四页，共60页。
问题
镰刀型细胞贫血病发生的原因是什么？
突变的特点是什么？突变有哪些类型？突 变有什么样的后果？
第二十五页，共60页。
第二节 外源化学物的致突变类型
第二十六页，共60页。
突变的类型
第四十八页，共60页。
多倍体(polyploidy ) 指染色体数目成倍增 加。三倍体、四倍体
，由于细胞核分裂和 细胞分裂不同步所致 。
第四十九页，共60页。
染色体数目异常的基本类型
类型
公式
染色体组
整倍体
单倍体
n
(ABCD)
二倍体
2n
(ABCD) (ABCD)
三倍体
3n
(ABCD) (ABCD) (ABCD)
第七外源化学物致突变作 用演示文稿
第一页，共60页。
（优选）第七外源化学物致突 变作用
第二页，共60页。
致突变作用---造就了“蜘蛛侠”？
第三页，共60页。
第四页，共60页。
第五页，共60页。
第六页，共60页。
第七页，共60页。
第八页，共60页。
第九页，共60页。
毒理07化学毒物致突变作用
鼠伤寒沙门菌野生型（原养型）←→组氨酸营养缺陷型突变株（his+） 回复突变 （his）
如果受试物处理组回变菌落数显著超过阴性对照组；并有剂量反应关系，即可判定受试物为鼠伤寒沙门菌的致突变物。
Ames试验中使用的标准菌株为TA97、TA98、TA 100和TA 102。his-突变外，附加突变：①深粗糙型突变（rfa）、②切除修复基因uvrB缺失（△uvrB）和③抗药因子（R因子即抗氨苄青霉素的PKMl01质粒和抗四环素的PAQ1质粒）。
A.遗传负荷增加
B.衰老
C.肿瘤
D.动脉粥样硬化
E.癌症
[答疑编号111070103：针对该题提问]
『正确答案』A
4.微核试验可用于检测（ ）
A.DNA加合物
B.引起核碎的遗传毒物
C.断裂剂
D.引起碱基置换的遗传毒物
A1 型题
1.易位是（ ）
A.当某一染色体发生两次断裂后，其中间节段倒转180°再重接
B.从某个染色体断下的节段接到另一染色体上
C.在同一染色体内染色单体交换
D.在不同染色体间染色单体交换
E.染色体发生一次或多次断裂而不重接
[答疑编号111070101：针对该题提问]
微核是染色体断片或因纺锤体受损伤而迟滞的整个染色体，分裂的后期仍留在子细胞的胞质内。检测断裂剂和有丝分裂毒物。
常用的是啮齿类动物骨髓嗜多染红细胞。在主核排出时微核可留在胞浆中。
3.染色体畸变试验
细胞遗传学检验，即制备中期相染色体标本，在光镜下观察染色体形态结构和数目改变。遗传学终点为染色体畸变。
第七单元 化学毒物致突变作用
答案:隐藏
答案:显示 字体：大 中 小 打印：省纸版>> 清晰版>> 自定义>>
如果受试物处理组回变菌落数显著超过阴性对照组；并有剂量反应关系，即可判定受试物为鼠伤寒沙门菌的致突变物。
Ames试验中使用的标准菌株为TA97、TA98、TA 100和TA 102。his-突变外，附加突变：①深粗糙型突变（rfa）、②切除修复基因uvrB缺失（△uvrB）和③抗药因子（R因子即抗氨苄青霉素的PKMl01质粒和抗四环素的PAQ1质粒）。
A.遗传负荷增加
B.衰老
C.肿瘤
D.动脉粥样硬化
E.癌症
[答疑编号111070103：针对该题提问]
『正确答案』A
4.微核试验可用于检测（ ）
A.DNA加合物
B.引起核碎的遗传毒物
C.断裂剂
D.引起碱基置换的遗传毒物
A1 型题
1.易位是（ ）
A.当某一染色体发生两次断裂后，其中间节段倒转180°再重接
B.从某个染色体断下的节段接到另一染色体上
C.在同一染色体内染色单体交换
D.在不同染色体间染色单体交换
E.染色体发生一次或多次断裂而不重接
[答疑编号111070101：针对该题提问]
微核是染色体断片或因纺锤体受损伤而迟滞的整个染色体，分裂的后期仍留在子细胞的胞质内。检测断裂剂和有丝分裂毒物。
常用的是啮齿类动物骨髓嗜多染红细胞。在主核排出时微核可留在胞浆中。
3.染色体畸变试验
细胞遗传学检验，即制备中期相染色体标本，在光镜下观察染色体形态结构和数目改变。遗传学终点为染色体畸变。
第七单元 化学毒物致突变作用
答案:隐藏
答案:显示 字体：大 中 小 打印：省纸版>> 清晰版>> 自定义>>
7毒理第七章
翻译 RNA→蛋白质
• 翻译(translation)：以mRNA为模板，核糖体为 工具，遗传密码为翻译准则，合成蛋白质
• Messenger RNA (mRNA)——信使核糖核酸 • 从脱氧核糖核酸（DNA）转录合成的带有遗传信 息的一类单链核糖核酸（RNA）。它在核糖体上 作为蛋白质合成的模板，决定肽链的氨基酸排列 顺序
第七章 外源化学物致突变作用价方法 • 了解致突变作用的遗传学基础
第一节
概述
致突变作用的遗传学基础
一、DNA与基因
• 生物界遗传与变异现象都与遗传物质DNA的特殊结构及其精准复制和 高保真的修复方式有密切关系 • 在真核细胞中遗传信息储存在核内的DNA链上，DNA是大分子物质 ，由脱氧核糖、磷酸及碱基组成，其基本成分为四种核苷酸，形成双 螺旋结构 • 基因是（gene）是DNA分子中最小的完整功能单位 • 基因的基本作用在于决定蛋白质的一级结构，即每个基因决定一条多 肽链或者一个基因决定一种酶 • 基因是生物遗传信息的携带者，细胞或生物体的一套完整单体的遗传 物质称基因组（ genome）
为什么子女与父母非常相象？
RNA复制
复制
转录
翻译
DNA
逆转录
RNA
蛋白质
基因就是指DNA中能编码蛋白质和功能 RNA的特定核苷酸序列
DNA复制
• DNA复制是指DNA双链在细胞分裂以前进行的复 制过程，复制的结果是一条双链变成两条一样的 双链（如果复制过程正常的话），每条双链都与 原来的双链一样。这个过程通过半保留复制机制 得以顺利完成
基本特性
• 基因具有3种特性： ①稳定性。基因的分子结构稳定，不容易发生改变。基因的稳定性来 源于基因的精确自我复制，并随细胞分裂而分配给子细胞，或通过性 细胞传给子代，从而保证了遗传的稳定 ②决定性状发育。基因携带的特定遗传信息转录给信使核糖核酸 (mRNA)，在核糖体上翻译成多肽链，多肽链折叠成特定的蛋白质。 其中有的是结构蛋白，更多的是酶。基因正是通过对酶合成的控制， 以控制生物体的每一个生化过程，从而控制性状的发育 ③可变性。基因可以由于细胞内外诱变因素的影响而发生突变。突变 的结果产生了等位基因和复等位基因。由于基因的这种可变性，才得 以认识基因的存在，并增加了生物的多样性，为选择提供更多的机会
卫生毒理学基础复习题集带答案(人卫版)
毒理学基础习题集主编周建伟刘起展主审王心如南京医科大学公共卫生学院二00 四年四月前言《毒理学基础习题集》是南京医科大学公共卫生学院组织编写的第四版《毒理学基础》的配套教材。
习题内容主要依据第四版《毒理学基础》的内容编写而成，旨在帮助学生更深刻理解教材内容，提高学生的应试能力，同时本书也可作为教师的教学辅导用书。
本书编写还参照了国家执业医师资格考试大纲的内容与范围。
因此，本书还可作为参加国家执业医师资格考试的参考用书。
考试是评定应试者知识结构与能力、检查教学效果、客观进行教育评估的重要手段。
因此，在毒理学基础的学习过程中，有必要编写一本适应考试需要的教材。
本书的主要试题类型包括客观题和主观题，客观题即选择题，其覆盖的知识面较宽，能检查应试者对知识的记忆、理解、分析、综合和应用等能力，并且评卷比较客观。
主观题指名词解释、问答题和论述题。
主观题有助于学生掌握基本理论、基本知识、基本技能，突出教材重点，考查学生应用能力。
因水平有限，本书中错误与疏漏难免，恳切希望各院校老师和读者提出宝贵意见。
使用说明1. A 型题（单项最佳选择题）每道试题由一个叙述性题干和四个供选择的备选答案组成。
备选答案中只有一个是最佳选择，称为正确答案，其余三个均为干扰答案，从中选择最佳2. B 型题（配伍题）B 型题的基本结构是先列出五个备选答案，接着是至少二道用数字标明的试题，需从备选答案中为每题配一个最合适的答案。
3. 名词解释解释名词时，只需对该词作出明确解释，不需进一步讨论。
4. 问答题对问答题只需以简明扼要的语言回答内容的要点，不需展开讨论。
5. 论述题论述题则需进一步展开讨论。
目录、八―丄前言 (1)目录 (1)第一章绪论. (1)第二章毒理学基本概念. (2)第三章外源化学物在体内的生物转运与转化. (6)第四章毒性机制. (11)第五章外源化学物毒性作用的影响因素. (11)第六章化学毒物的一般毒作用. (13)第七章外源化学物致突变作用. (18)第八章外源化学物致癌作用. (24)第九章发育毒性与致畸作用. (29)第十章管理毒理学. (32)第一章绪论A 型题】1. 经典的毒理学研究对象是A. 核素B. 细菌C. 病毒D. 各种化学物质2．外源化学物的概念A存在于人类生活和外界环境中B. 与人类接触并进入机体C. 具有生物活性，并有损害作用D. 以上都是【B 型题】【名词解释】1. 毒理学2. 现代毒理学3. 卫生毒理学4. 管理毒理学【问答题】1. 毒理学、现代毒理学及卫生毒理学的任务和目的2. 卫生毒理学的研究方法有哪几种？3. 描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学研究内容及相互关系4. 毒理学主要分支有哪些？【论述题】1. 试述毒理学发展趋势及有关进展。
外源化学物致突变作用
如：5-溴尿嘧啶(5BU)的氢键特性与 T 相同，故可替代T与 A 配对。A＝T → A＝5BU
TJMC 31
4. 碱基的化学结构改变或破坏 某些化合物与碱基相互作用，可使碱基的化学结构发生改
变，这类化合物称为碱基改造剂。 碱基化学结构改变后，使碱基配对异常，导致碱基置换。 常见的碱基改造剂有：羟胺，亚硝酸盐，烷化剂 如：在亚硝酸盐作用下氧化脱氨基 C → U A → HX (次黄嘌呤) 如：C 在羟胺作用下，可生成 6-羟胺基胞嘧啶(C*)，而 6-
切尔诺贝利事故增加儿童体内DNA变异。
TJMC 11
3. 生物因素：病毒、基因工程等
转基因鲑鱼(上)比同年龄 的野生鲑鱼(下)重 11 倍
TJMC 12
突变的类型
基因突变
突变 染色体数目变化
染色体畸变
碱基置换 移码突变 密码子插入或丢失 非整倍体
转换
碱基插入
多倍性
颠换
碱基丢失
缺失、断片 重复 倒位 易位 ……
TJMC 13
第二节 外源化学物致突变的类型
(一) 基因突变（gene mutation；point mutation） 1. 定义：基因突变是指基因组DNA分子发生的突然的可遗
传的变异。从分子水平上看，基因突变是指基因在结构 上发生碱基对的组成或排列顺序的改变。这种改变属于 基因化学基础的变化，不能应用光学显微镜直接进行观 察，须采用理化或生物学方法才能检出。
3.4Å
TJMC 29
AT G C 解链 GC AT
A G 嵌入 G A
A G
嵌入 G A 模板链
A
AT
G
GCA 插入一个碱基GGCA
AT
AT
GC
TJMC 31
4. 碱基的化学结构改变或破坏 某些化合物与碱基相互作用，可使碱基的化学结构发生改
变，这类化合物称为碱基改造剂。 碱基化学结构改变后，使碱基配对异常，导致碱基置换。 常见的碱基改造剂有：羟胺，亚硝酸盐，烷化剂 如：在亚硝酸盐作用下氧化脱氨基 C → U A → HX (次黄嘌呤) 如：C 在羟胺作用下，可生成 6-羟胺基胞嘧啶(C*)，而 6-
切尔诺贝利事故增加儿童体内DNA变异。
TJMC 11
3. 生物因素：病毒、基因工程等
转基因鲑鱼(上)比同年龄 的野生鲑鱼(下)重 11 倍
TJMC 12
突变的类型
基因突变
突变 染色体数目变化
染色体畸变
碱基置换 移码突变 密码子插入或丢失 非整倍体
转换
碱基插入
多倍性
颠换
碱基丢失
缺失、断片 重复 倒位 易位 ……
TJMC 13
第二节 外源化学物致突变的类型
(一) 基因突变（gene mutation；point mutation） 1. 定义：基因突变是指基因组DNA分子发生的突然的可遗
传的变异。从分子水平上看，基因突变是指基因在结构 上发生碱基对的组成或排列顺序的改变。这种改变属于 基因化学基础的变化，不能应用光学显微镜直接进行观 察，须采用理化或生物学方法才能检出。
3.4Å
TJMC 29
AT G C 解链 GC AT
A G 嵌入 G A
A G
嵌入 G A 模板链
A
AT
G
GCA 插入一个碱基GGCA
AT
AT
GC
第七章外源化学物致突变作用ppt课件
第二节 化学物致突变的类型
病原体侵入机体，消弱机体防御机能 ，破坏 机体内 环境的 相对稳 定性， 且在一 定部位 生长繁 殖，引 起不同 程度的 病理生 理过程
突变的分类
自发突变 (spontaneous mutation) 是由于普遍存在的未知因素作用下，在自然条件下发生 的突变。 特点：自发突变的发生过程长，频率极低 , 与物种的进 化有关。
遗传毒性（genetic toxicity）：指对基因组的损害能力，包 括对基因组的毒作用引起的致突变性以及其他各种不同效应。 遗传毒性的概念广泛，包括致突变性，其效应可能转变固定 为突变，也可能被修复。
病原体侵入机体，消弱机体防御机能 ，破坏 机体内 环境的 相对稳 定性， 且在一 定部位 生长繁 殖，引 起不同 程度的 病理生 理过程
突变的分类
基因突变 (gene mutation)：一个或几个DNA 碱基对的改变。 用光学显微镜观察不到，必须通过生长发育、生化、形态 等表型改变来判断。
染色体畸变 (chromosome aberration)：染色体的结构及数 目改变，可用光学显微镜进行观察。 染色体结构改变 染色体数目改变
② 错义突变：密码子中某一碱基为另一碱基取代后，密码子的 意义改变，成为另一种氨基酸的密码子。如AGU（丝氨酸）变 成了GGU（甘氨酸），则mRNA指导合成的肽链中的丝氨酸变 成了甘氨酸。 致死突变：发生在必需基团上，严重影响蛋白质功能。 渗漏突变：突变的产物仍有部分活性，表现型介于突变型与 野生型之间。 中性突变：突变不影响或基本不影响蛋白质的功能，性状改 变不明显。
致突变物 (mutagen)：指能够引起突变的物质，又称诱变剂。
病原体侵入机体，消弱机体防御机能 ，破坏 机体内 环境的 相对稳 定性， 且在一 定部位 生长繁 殖，引 起不同 程度的 病理生 理过程
毒理学基础：第7章 外源化合物致突变作用
对我国人群的影响
我国大约有1600万新生儿
精子从产生 到成熟需要
3个月
270~1820.9%.12涉- 卫及遗生传部因: 中素国 出 生 缺 陷 总 发生率约为5.6%
50自%然由流染产色约体占畸15变%引起
已存活的儿童，住院就诊的约 有1/4~1/3患与遗传有关的疾病
遗传病对我国人群的影响
人群中，约 3 ％～5 ％患某种单基因病 约 15 ％～20 ％患某种多基因病 约 1 ％患染色体病
第七章 外源化学物致突变作用
Mutagenesis of Xenobiotics
目的要求
掌握外源化合物的致突变作用 熟悉致突变作用的评价方法 了解致突变作用的遗传学基础
第一节 概述
为什么子女与父母非常相象？
复制
RNA复制
转录
DNA
逆转录
RNA
翻译
蛋白质
基因就是指DNA中能编码蛋白质和功能 RNA的特定核苷酸序列
Lesion
5’ recombinated parental DNA
Recombination
Repaired Parental DNA
Repair
Fig. 21- Postreplication recombination repair
切除修复
Damage Mutant base is mismatched and/or distorts stractur
mutated type gene：基因内存在突变位点的基因 wild type gene：没有发生突变的基因
碱基置换（base substitution）
转换（transition）：嘌呤到嘌呤或嘧啶到嘧啶的变化 颠换（transversion）：嘌呤到嘧啶或嘧啶到嘌呤的变化 由某一碱基配对性能改变或脱落而引起的突变
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突变的类型
遗传
基因突变 染色体结构改变 染色体数目改变
机理 以DNA为靶的损伤：
基因突变 染色体畸变 不以DNA为靶的损伤 染色体数目改变
1.本质相同，损伤的程度不同 2.基因突变在光学显微镜下不能观察 3.染色体畸变（结构、数目）可在光 学显微镜下观察
1.基因突变
Genetic mutation：指基因在结构上发生 了碱基对组成和排列序列的改变 两种：碱基置换、移码突变
突变是致突变作用的后果 致突变物（mutagen）：能引起突变的物质，又称诱变剂 遗传毒物（genotoxic agent）：因致突变物能引起遗传物质损伤，又称
其为遗传毒物 遗传毒性：对基因组的损伤能力，包括对基因组的毒作用引起的致突
变性及其他各种不同效应。 致突变性：引起遗传物质发生突变的能力。在一个实验群体中突变率
无义密码子：UAA，UAG ，UGA
Tyrosine (Tyr) 酪氨酸 Serine (Ser)丝氨酸
移码突变（frameshift mutation）
√指发生一对或几对不等于3的倍数的碱基减少或 增加，以致从受损点开始碱基序列完全改变，形成 错误的密码，并转译为不正常的氨基酸
√因为碱基序列所形成的一系列三联体密码子相互 间无标点符号，于是从受损位点开始密码子的阅读 框完全改变
3.染色体数目异常
动物正常体细胞染色体数目2n为标准 异常：整倍性畸变—单倍体、三倍体、四倍体
非整倍性畸变—比二倍体多或少一条或多 条染色体
Down 综合征-为21-三体syndrome
发病率：1/800，1.25‰ 以13亿人口计
1.25‰x13亿=162.5万。
体征：智力发育不全，发育迟缓，面容呆滞，眼 距宽。
mutated type gene：基因内存在突变位点的基因 wild type gene：没有发生突变的基因
碱基置换（base substitution）
转换（transition）：嘌呤到嘌呤或嘧啶到嘧啶的变化 颠换（transversion）：嘌呤到嘧啶或嘧啶到嘌呤的变化 由某一碱基配对性能改变或脱落而引起的突变
可以定量检测。 （突变率）
直接致突变物（direct-acting mutagen）:具 有很高的化学活性，其原型就可引起生物 体突变的物质
间接致突变物（indirect-acting mutagen）: 本身不能引起突变，必须在体内经过代谢 活化才具有致突变性的物质
第二节 外源化学物的致突变类型
表 21-2 点突变的类型(以 Tyr 的密码子为例)
无义突变 DNA TAC→TAA , TAG
↓↓↓↓ RNA UAC UAA UAG
↓↓↓↓ aa Tyr Och Amb
同义突变 TAC → TAT
↓↓ UAC UAU
↓↓ Tyr Tyr
错义突变
TAC→ TCC
↓
↓
UAC UCC
↓
↓
Tyr Ser
2.染色体畸变
染色体结构异常（structual chromosome aberration）：指由于染色体或染色单体 断裂，造成染色体或染色单体缺失或引起 各种重排，从而出现染色体结构异常
染色体畸变类型
（1）裂隙和断裂：指染色体上狭窄的 非染色带，过去以宽度超过染色单体宽 度为断裂，反之为裂隙
眼裂小，外眼角上斜，鼻根扁平，张口伸 舌，流涎水缺乏 抽象的思维能力，只会发单音节。 常伴有四肢、五官、内 脏、皮肤等方面的异常。 50%患者伴有先天性心脏病，是死 亡的主要原因。白血病的发病率高于常人20倍。
（2）无着丝点断片和缺失
在下一次细胞分裂时断片因无着丝 点，故不能进入分裂的核中而滞留 在细胞质中，称为“微核”
染色体畸变类型
（3）环状染色体 （4）倒位 （5）插位和重复 （6）易位
后果： 稳定的畸变(如倒位、易位)：染色体重排，可在机体或细胞群传递 不稳定畸变（无着丝粒断片、环状染色体）：因丧失重要遗传物质 或有丝分裂障碍致细胞死亡。
第七章 外源化学物致突变作用
Mutagenesis of Xenobiotics
目的要求
掌握外源化合物的致突变作用 熟悉致突变作用的评价方法 了解致突变作用的遗传学基础
第一节 概述
为什么子女与父母非常相象？
复制
RNA复制
转录
DNA
逆转录
RNA
翻译
蛋白质
基因就是指DNA中能编码蛋白质和功能 RNA的特定核苷酸序列
能对人有害
遗传毒理学（genetic toxicology）
研究化学、物理和生物因素对遗传物质（DNA） 及活细胞遗传过程的作用，以及人类接触致 突变物可能引起的健康效应的学科。
主要研究致突变作用机理 寻找敏感检测系统发现和探究致突变物 提出评价致突变物健康危害的方法
致突变作用（mutagenesis）：指外来因素特别 是化学因子引起细胞核中的遗传物质发生改变的 能力，而且此种能力可随同细胞分裂过程而传递
移码突变的结果
从原始损伤的密码子开始一直到信息末端的氨基酸序列完 全改变
使读码框架改变其中某一点形成无义密码，于是产生一个 无功能的肽链片段
移码较易成为致死性突变 如果减少或增加碱基对刚好是3对，则产物的肽链中仅减
少或增加1个氨基酸，其后果与碱基置换相似，与移码突 变不一样，不包括在移码突变范畴
错误配对的碱基在下一次DNA复制时 按正常规律配对，于是原来的碱基 对被错误碱基对所置换。
突变的后果
同义突变（ synonymous mutation）:指没有改变 基因产物氨基酸序列的改变
错义突变（ missense mutation）:指碱基序列的 改变引起了产物氨基酸序列的改变
无义突变（nonsense mutation）:指某个碱基的 改变使代表某个氨基酸的密码子变为蛋白质合成 的终止密码子，导致多肽链在成熟之前终止合成 的改变
突变（mutation）：指遗传结构本身的变 化及其引起的变异
即生物体的遗传物质发生了突然的、根本 的、遗传的变化，因为这种变化， 频率低
自发突变：物种进化
突变 诱发突变
新品种培育、选择、改良
人类健康危害
发生过程短，频率高； 可为人类利用，也可