重症感染的优化抗菌治疗策略

项目名称：重症感染的优化抗菌治疗策略课程名称：重症感染的优化抗菌治疗策略及治疗耐药革兰阳性球菌感染的抗生素研究进展

世界卫生组织（W.H.O）曾这样警告我们：由于耐药菌株的不断增加，抗生素正在失去它们的临床效应。在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗生素，终将导致耐药菌株的不断增长。关于抗生素疗效的评价方法：1.临床疗效：即临床治愈率/有效率。

2.病原菌清除：病原菌从病灶或血液中的清除。与抗菌药物的最低抑菌度（MIC）和给药方案有关。目前认为病原菌的清除率更为重要，感染部位病原菌不能清除，有可能造成感染的迁延、复发和耐药菌株的产生。

一、优化抗感染治疗策略（Optimizing antimicrobial therapy）包括

1 抗菌治疗策略（Antibiotic Therapy Strategies）

i降阶梯治疗策略（De-Escalation Therapy）

ii短程治疗策略（Short Course Therapy）

iii联合治疗策略(Combination Therapy)

2 抗菌药物管理策略(Antibiotic Management Strategies)

i指南（Guidelines)

ii限制处方(Formulary Restriction)

iii抗生素循环(Antibiotic Cycling)

3 抗生素替换/干预策略（Substitution/Intervention)

i核心：抗菌药物PK/PD

ii体内作用和体外活性的整合

iii选择合适药物，制订最优方案

iv所有策略的基础和目标：尽可能高的疗效，尽可能低的耐药

（一）降阶梯在临床实践的应用

降阶梯意味着在起始时，使用恰当的、足量的、广谱抗生素治疗。如果感染可能性不大，停用抗生素，换成窄谱抗生素。尽量单药治疗，尽可能缩短抗生素的疗程。

（二）短程治疗策略

欧洲多中心随机研究（N=401）中，V AP抗生素治疗：8dVs16d疗程疗效相似；病死率18.8%Vs17.2%；复发率28.9%Vs26.0%。而短程治疗组无抗生素组天数多（13.1Vs8.7d,P<0.001），其后出现多耐药G-杆菌感染频率显著减少（42.5%Vs62.0%,P=0.04）。但是铜绿假单胞菌等非发酵菌例外。

（三）联合应用抗生素的指征有四：

1、严重感染；

2、混合感染；

3、病因未明的感染；

4、特殊部位感染等。为了防止二重感染，延迟耐药性的产生，一般用二联即可，最多不超过三联。

（四）对管理层面来说，优化抗生素应用的策略目标应包括：

1、经验治疗和预防性用药应选最适宜的抗生素，并按最佳疗程使用；

2、通过教育和管理手段改进、规范抗生素处方；

3、建立细菌耐药监测系统，监测耐药率变化及影响；

4、制定和实施医疗单位或卫生保健服务的指导原则，对重要的抗生素的应用提供指导。

（五）对临床医生来说：不应停留在合理使用抗生素的一般原则或概念上，而应从提高疗效、避免耐药、以及经济节约这三个目的出发，采取以下四种优化抗生素治疗的策略方案，使合理应用抗生素原则具体化，并提高其可操作性和实用性。

1、抗生素的“干扰”策略：如业已证明有耐药菌医院感染暴发流行，应使用相对不易耐药或“低耐药潜能”的新抗生素，如选用头孢吡肟和哌拉西林/三唑巴坦取代高耐药率的三代头孢菌素等，此即所谓抗生素“干扰”策略。

2、“降阶梯”治疗（de-escalation therapy）策略：在重症医院获得性肺炎，包括呼吸机相关性肺炎和ICU内血源感染，应及早应用覆盖所有可能病原菌的联合、广谱抗生素方案的经验治疗，48-72h获得病原菌诊断后，立即改用敏感抗生素即窄谱/相对窄谱抗生素的目标治疗。此即所谓“降阶梯”治疗策略。重在“早”和“降”字上，还要重视培养不出细菌和假阳性问题，切实提高临床微生物水平。

3、“转换”治疗策略：在中-重度社区获得性肺炎早期静脉应用抗生素，3-5天后病情显著改善，可改用口服同类抗生素，如后者血药浓度能达到前者水平，就称为“序贯治疗”，而口服？-内酰胺类/大环内酯类时血药浓度达不到静脉给药水平，但不影响疗效，此即为“降级”治疗。

4、门诊胃肠外静脉使用抗生素治疗策略：指征：无致命性危险因素或病理生理状况，但病情需要静脉给药，可在门诊实施。质控：选用有效、安全、稳定性高、半衰期长的品种，如头孢曲松每日一次即可。

（六）经验治疗与药敏检查相结合，尽早按病原用药，结合患者全身情况选用适宜抗生素例证：社区获得性肺炎/CAP的治疗 1.CAP的病原体：肺炎链球菌、肺炎衣原体、支原体、流感嗜血杆菌等是最常见病原体。2.CAP的抗生素治疗：新大环内酯类可覆盖CAP的常见病原体，对无并发症的轻/中度CAP可作为首选药。

（七）密切监察及时处理抗生素的不良反应，对特殊病理情况患者谨慎用药。

临床常见的不良反应包括：毒性反应；过敏反应；二重感染。

1、毒性反应：是由抗生素引起人体的生理、生化等异常以及组织器官的病理变化，其毒性程度一般与剂量及疗程成正比，多属可逆性反应。如：（1）肝毒性：RFP、INH、PAS、磺胺、红/氯霉素、二性霉素B、四环素、克林霉素的肝毒性均较大，故在肝病并感染时应慎/忌用；而应选用青/头孢菌素、喹诺酮及氨基糖苷类。（2）肾毒性:有氨基糖苷类（以庆大为最）、万古类、多粘菌素、二性霉素B、四环素、呋喃妥因、奈啶酸等。肾病并感染时选用抗生素首剂用全量（严重感染可用 1.5-2倍量），而后按肌酐清除率计算并减量：*男性Ccr(ml/min)=(140-年龄）*体重（Kg）/72*BCr（mg/dl）

女性=0.85男性Ccr(ml/min)

*Ccr为40-60ml/min时，用常人量的75-100%；Ccr为10-39ml/min时，用常人量的50-75%；Ccr小于10ml/min时，仅用常人量的25-50%

（3）其他包括：四环素对骨骼及牙齿发育的毒性；氨基糖苷类/万古霉素的耳毒性；亚胺培南大剂量时可诱发癫痫；喹诺酮类对胎/幼儿软骨发育的影响；

（4）老人、幼婴/儿童、孕妇和哺乳妇女的抗生素应用:老人的肾功能常有减退、血浆蛋白减少，致使血药浓度升高，半衰期延长；幼儿酶系发育不全，血浆蛋白结合药物的能力较弱，肾小球滤过率较低，血药浓度升高，半衰期延长，故一老一小的抗生素用量均以偏小为宜！孕妇早期忌用致畸药如利福平、甲硝唑；晚期避免用氯霉素；全程避免用肝毒性如四环素、红霉素和肾毒性的万古霉素及氨基糖苷类。

（5）免疫抑制药：如粒细胞减少症肺部感染病原体常为多重耐药菌，如铜绿假单胞菌、不动杆菌等，在等待药敏时的经验治疗应采用广谱、高效（高活性杀菌剂）、低毒的抗菌药物，通常采用？内酰胺类和氨基糖苷类或氟喹诺酮类联合用药；且以足量、连续静脉滴注为宜。

2、过敏反应：各种抗生素均可发生。最常见的是皮疹。过敏性休克常见于青/链霉素，仍然是目前导致死亡的主要药物。发热、关节痛、荨麻疹等血清病样反应多见于青霉素。

3、二重感染：大量使用广谱抗生素后，体内菌群失衡，厌氧菌和或真菌繁殖造成二重感染；如抗生素相关性肠炎；各种真菌感染。