酶法拆分
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手性药物的酶法拆分研究近况
小组成员: 高巍巍 何冠男 霍云龙 林峰 吴殷琳
摘要
• 目的：由于手性药物消旋体中两种光学异构体具 有不同的药理特性，对化学合成的消旋手性药物 进行拆分，进而得到光学纯的单一对映体。 • 方法：利用脂肪酶在有机相或水相的酶促反应对 消旋体进行拆分。 • 结果：脂肪酶酶促拆分在β-阻断剂、非甾体抗炎 药和其它多种药物中都有广泛的应用。 • 结论：手性药物的酶促拆分是一个有发展前途的 领域。
• 3.1.1 普萘洛尔的酶法拆分 已有充分证据表明： 普萘洛尔的(S)-异构体是一类重要的β-阻断剂。 在现有的合成(S)-普萘洛尔的各种方案中，以对 现有的外消旋普萘洛尔生产工艺的中间体1-氯-3(1-萘氧)-2-丙醇(以下简称萘氧氯丙醇)进行拆分较 为合理。Bevinakatti等［10］在有机溶剂中，利 用脂肪酶PS对外消旋的萘氧氯丙醇酯进行水解， 得到了(R)-酯的ee值(对映体过量值)大于95%；而 利用脂肪酶PS对消旋的萘氧氯丙醇进行选择性酰 化，也得到了ee大于95%的光学活性的(R)-醇。 而Wang等［11］在水溶液中利用脂肪酶PPL对 消旋的萘氧氯丙醇酯进行水解，得到了ee=72% 的(R)-酯。
表1 世界各公司对单一对映体药物研究情况的展望
药物 开发商 Chiroscience Merk，Bayer 开发阶段 已批准 已递交新 国家 西班牙 美国 预计上 市年份 1995 1995
•
(S)-ketoprofen (S)-(+)-ibuprofen
药申请
(R)-loxiglumide (S)-fluoxetine (R)-pyridinium ondansetron (R)-salmeterol
Rotta Sepracor Eisai Sepracor Sepracor
Ⅲ期临床 Ⅱ期临床 Ⅱ期临床 预临床 预临床
英国 美国 日本 美国 美国
1997 1998 1998 2001 2001
3 利用酶法进行手性药物拆分的几 个实例
• 3.1 β-阻断剂类手性药物拆分 • β-阻断剂是用于治疗高血压和心肌梗死 类疾病的一种药物，其典型的结构式为： ArOCH2CH(OH)CH2NHR，如：普萘洛尔 (propranolol，俗名“心得安”)、阿替洛尔 (atenolol)。
• 3.2 非甾体抗炎剂类手性药物的拆分 • 非甾体抗炎剂类药物(nonsteroidal antiinflammatory agents)被广泛地用于人 联结组织的疾病如关节炎等。其活性成分 是2-芳基丙酸的衍生物(CH3CHArCOOH) 如萘普生(naproxen)、布洛芬(ibuprofen)、 酮基布洛芬(ketoprofen)等等。
• 3.1.2 “环氧醇”的拆分 在“β-阻断剂”类药物生 产中，往往要经过一个三个碳的环氧醇的中间体。 荷兰的DSM-Andeno公司已使这一中间体的生产 达到了数吨规模［12］，现已对这一中间体研究 得较为透彻：Van Tol等［13～14］对2，3-环氧 丙醇丁酯在有机溶剂中与两相体系中用脂肪酶 PPL进行了酶促拆分，对初速度、转化率等因素 进行了试验，得到了较为优化的拆分条件。而 Slraathof等［15］也同样对这一产物采用了级联 的酶促拆分，使其产生的缩水甘油乙酸酯的ee值 从ຫໍສະໝຸດ 级的67%提高到了89%。。
2 手性药物拆分的研究现状及发展 展望
• 2.1 手性药物的研究状况
• 对手性药物而言，通常并非两种异构体均具有相同的活性。例如心得安的(S)(-)异构体的疗效是(R)-(+)-异构体的100倍，又如thalidomide(反应停)是一种 外消旋的手性药物，其(R)-异构体具有镇静作用，而(S)-异构体则具致畸功能， 故妊娠妇女服用此药后，多例出现了畸变胎儿。惨痛的教训使人们认识到对 手性药物的立体异构体必须分别进行考察，慎重对待。 正是由于上述原因，与手性技术有关的科学研究得到了蓬勃发展。从1989年 起欧洲每年召开一次Chiral Europe会议；美国也于1993年开始每年召开一 次Chiral USA会议；近年来还出版了两本专以手性为名的杂志：Chirality和 Tetrahedron Asymmetry。 据美国化学会会刊C&EN 1995年10月号上［9］有关手性药物的产品报告中 可知，单一对映体手性药物的世界市场在1994年有了很大的变化，这类药物 的产值达到了452亿美元，比1993年增加了27%。在生产对映体药物的方法 上，从消旋的混合物中拆分往往比立体专一性合成更为经济,在选择性对映体 制备方面，酶法又显示出了比有机合成更强的生命力。
•
在制备MDL过程中第一次成功地在有机溶剂酶法拆分时实施同位素 标记［21］。其中一个主要手性中间体的拆分如下：
在转酯化反应中脂肪酶有选择性生成了(R，R)-酯，残留的为(S，S)-醇。
3.4 其它手性药物的酶法拆分
• 3.4.1 脂肪酶在其它手性药物拆分中的应用 美 国的Kalaritis等［22］对用于生产治疗高血压和 白细胞拮抗药物用的中间体2-卤代己酸酯用 Lipase PS使其水解，达到二种对映体拆分的目 的。当对2-氟己酸乙酯进行水解，控制不同的转 化率，得到不同的结果：转化率为50%时，其(+)(R)-酯的产率为46%，ee为84%；而当转化率为 60%时，其(+)-(R)-酯的产率为53%，ee为99.9%， 此时(-)-(S)-酸的产率为36%，ee为68.5%。
• Sugai等［23］对合成昆虫信息素、α-维生素E、 D3及前列腺素类似物的重要中间体叔-α-苯氧酸 酯用Lipase OF对其酶促酯化反应，得到了二种 不同的异构体，其中一个反应如下：
•
而日本的Akita等［24］，则在合成肽类抗生素尼克霉素B(nikkomycin B)的 过程中，对一个具有两个手性中心的初级醇，利用脂肪酶在有机溶剂中进行了 拆分，最后得到了不同构型的(2S，3S)-醇和(2R，3R)-醇，而(2S，3S)-醇的 ee值为99%，为合成光学纯的nikkomycin B创造了有利的条件。 α-酮基醇是合成许多生物活性物质的重要中间体，以前也曾尝试过对α-酮基用 酵母来进行还原，但却有许多弊端。德国Adam等用脂肪酶对其进行选择性酯 化，取得了较好的效果［25］：反应转化率为58%，得到(S)-醇的ee值为98%， 而(R)-酯的ee值为34%。
关键词:手性药物；光学拆分；非水 相酶反应
• 酶作为一种特殊的催化剂，正越来越受到 人们的重视，对其应用研究也更趋广泛。 从生物体系的酶到非生物体系的酶的催化， 从酶的固定化到非水相酶反应，酶的潜在 能力正获得越来越多的开发和应用。由于 大部分的药物是水不溶性的，所以利用非 水相酶反应，对手性药物的消旋体进行拆 分，进而形成具有光学活性的单一对映体， 这一技术在近几年内已有了很大的发展。
•
•
• 2.2 手性药物的发展展望
• 据统计［9］，至1982年为止大部分的合成药物是以消旋体形式上市 的，合成的消旋体与光学纯药物的上市比例为7∶1，到1985年仍未 有多大的变化，而到2000年合成的手性药物中以单一对映体上市的比 例估计可达80%。促使这一数字发生惊人变化的原因有：①药物管理 部门要求产品开发商除了应提供消旋药物的药理和毒性状况外，还应 对每一对映体的情况作出详细描述。②近年来在光学纯化合物合成上 取得了很大的进展，使得大量制备单一对映体成为了可能。而在这些 过程中利用生物催化来制备光学纯对映体的方法正愈来愈显示出它的 重要性。 在文献［9］的有关手性药物的产品报告中，对1994年手性药物 的市场及未来几年的发展进行了详述，令人充分感受到手性药物发展 的迅猛势头。它指出，在未来几年内手性药物的销售额还将以每年 9%的增长率增长。 世界的各大制药公司对单一对映体药物的发展均 作出了筹划(表1)
• 3.2.1 萘普生的手性拆分 现已证实，(S)-萘普 生在体内的抗炎活性是(R)型的28倍，因此已广泛 地引起了重视。现已有直接用化学法合成光学活 性的单一对映体萘普生。近年来，用酶法拆分消 旋萘普生的研究也时有报道：意大利的Battistel 等［16］用固定于载体Amberlite XAD-7上的脂 肪酶(CCL)对萘普生的乙氧基乙酯进行酶法水解 拆分，对温度、底物浓度和产物抑制等进行了研 究，最后使用500 ml的柱式反应器，在连续进行 了1 200 h的反应后，得到了18 kg的光学纯(S)-萘 普生，且酶活几乎无甚损失。台湾的Tsai等［17］ 对有机溶剂中脂肪酶(CCL)催化的酯化反应进行 了研究，试验证实用80%的异辛烷与20%的甲苯 组成的有机溶剂进行反应取得了较高ee值的光学 活性萘普生。
• 3.3 5-羟色胺拮抗物和摄取抑制剂类手性 药物拆分
• 5-羟色胺(5-HT)是一种涉及到各种精神病、神经系统紊乱， 如焦虑、精神分裂症和抑郁症的一种重要的神经递质。 现有一些药物的毒性就在于它不能选择性地与5-HT受 体反应(现至少已发现7种5-HT受体)，事实上，那些具立 体化学结构的药物在很大程度上能影响其与受体结合的亲 和力和选择性。而其中一种新的5-HT拮抗物MDL就极好 地显示了这一特性。(R)-MDL在体内的活力是(S)-MDL的 100倍以上，是以前知名的5-HT拮抗物酮色林的活力的 150倍，更为重要的是(R)-MDL显示了极高的选择性而与 5-HT2受体相结合。
• 3.2.2 布洛芬的手性拆分 法国的Ahmar等［18］对布 洛芬乙酯用廉价的马肝酯酶进行选择性水解，当反应进行 11 h，转化率达40%时，布洛芬的ee值为88%，回收的酯 的ee值为60%；而当反应进行到18 h，转化率为58%时， 布洛芬的ee值为66%，而回收的酯的ee值＞96%。拆分布 洛芬的另一途径是用选择性酶促酯化法。段钢等［8］在 有机溶剂中对布洛芬进行酶促酯化反应时加入少量的极性 溶剂，使酶的选择性有了明显提高，如加入了二甲基甲酰 胺后，最后得到(S)-布洛芬的ee值从57.5%增加到了91%。 而加拿大的Trani等［19］对布洛芬的酶法拆分做到了克 级规模。他们先是用300 g消旋的布洛芬，酶催化拆分得 到(S)-布洛芬88.9 g(ee值为85%)，然后再用其中的75 g 上述(S)-布洛芬继续用酶法拆分，最后得到了38.4 g的ee 值高达97.5%的(S)-布洛芬。而西班牙的Gradillas等［20］ 对布洛芬酯化的反应速率进行了研究，当未加任何添加剂 时，当反应进行30 h，(S)-布洛芬的产率为43%，而加入 了苯并-［18］冠-6后，同样的反应时间，产率提高到 68%，而加入了内消旋的四苯基卟啉后，其反应产率提高 到了79%，而对对映选择性则无大的影响。
1 非水相酶反应发展概况
• 长期以来，人们对非生物体系内的酶反应的研究均局限于水相
体系中，并且认为酶只能在水溶液中使用，而有机溶剂则是酶的变性 剂。直到1984年美国MIT的Klibanov等用脂肪酶粉或其固定化酶在几 乎无水的有机溶剂中成功地催化合成了肽、手性的醇、酯和酰胺［1～ 2］；日本的稻田佑二等用聚乙二醇对脂肪酶进行了修饰，使其可溶 于苯等有机溶剂中，并成功地催化了酯化反应［3］。有机相酶反应 研究的兴起为酶工程的发展确立了一个新的里程碑。 对非水相酶反应的研究主要涉及以下几个方面：酶在有机溶液中 的结构特点与稳定性；有机溶液中酶催化活性和选择性的调节与控制； 有机相中pH、离子强度、含水量及酶的固定化和化学修饰对酶性能 的影响。有机相酶反应在精细化工、医药和特种材料的研制与生产中 具有广泛的应用前景。 我国在有机相酶反应的研究中也已取得了进展：曹淑桂等用猪胰 脂肪酶酶粉及其固定化酶催化酯合成和酯交换反应［4～5］；许建和 等在有机相中成功地实现了脂肪酶催化的薄荷醇的高效拆分［6～7］； 段钢等对有机相中脂肪酶催化酯化法拆分布洛芬的过程进行了比较深 入的研究［8］。
小组成员: 高巍巍 何冠男 霍云龙 林峰 吴殷琳
摘要
• 目的：由于手性药物消旋体中两种光学异构体具 有不同的药理特性，对化学合成的消旋手性药物 进行拆分，进而得到光学纯的单一对映体。 • 方法：利用脂肪酶在有机相或水相的酶促反应对 消旋体进行拆分。 • 结果：脂肪酶酶促拆分在β-阻断剂、非甾体抗炎 药和其它多种药物中都有广泛的应用。 • 结论：手性药物的酶促拆分是一个有发展前途的 领域。
• 3.1.1 普萘洛尔的酶法拆分 已有充分证据表明： 普萘洛尔的(S)-异构体是一类重要的β-阻断剂。 在现有的合成(S)-普萘洛尔的各种方案中，以对 现有的外消旋普萘洛尔生产工艺的中间体1-氯-3(1-萘氧)-2-丙醇(以下简称萘氧氯丙醇)进行拆分较 为合理。Bevinakatti等［10］在有机溶剂中，利 用脂肪酶PS对外消旋的萘氧氯丙醇酯进行水解， 得到了(R)-酯的ee值(对映体过量值)大于95%；而 利用脂肪酶PS对消旋的萘氧氯丙醇进行选择性酰 化，也得到了ee大于95%的光学活性的(R)-醇。 而Wang等［11］在水溶液中利用脂肪酶PPL对 消旋的萘氧氯丙醇酯进行水解，得到了ee=72% 的(R)-酯。
表1 世界各公司对单一对映体药物研究情况的展望
药物 开发商 Chiroscience Merk，Bayer 开发阶段 已批准 已递交新 国家 西班牙 美国 预计上 市年份 1995 1995
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(S)-ketoprofen (S)-(+)-ibuprofen
药申请
(R)-loxiglumide (S)-fluoxetine (R)-pyridinium ondansetron (R)-salmeterol
Rotta Sepracor Eisai Sepracor Sepracor
Ⅲ期临床 Ⅱ期临床 Ⅱ期临床 预临床 预临床
英国 美国 日本 美国 美国
1997 1998 1998 2001 2001
3 利用酶法进行手性药物拆分的几 个实例
• 3.1 β-阻断剂类手性药物拆分 • β-阻断剂是用于治疗高血压和心肌梗死 类疾病的一种药物，其典型的结构式为： ArOCH2CH(OH)CH2NHR，如：普萘洛尔 (propranolol，俗名“心得安”)、阿替洛尔 (atenolol)。
• 3.2 非甾体抗炎剂类手性药物的拆分 • 非甾体抗炎剂类药物(nonsteroidal antiinflammatory agents)被广泛地用于人 联结组织的疾病如关节炎等。其活性成分 是2-芳基丙酸的衍生物(CH3CHArCOOH) 如萘普生(naproxen)、布洛芬(ibuprofen)、 酮基布洛芬(ketoprofen)等等。
• 3.1.2 “环氧醇”的拆分 在“β-阻断剂”类药物生 产中，往往要经过一个三个碳的环氧醇的中间体。 荷兰的DSM-Andeno公司已使这一中间体的生产 达到了数吨规模［12］，现已对这一中间体研究 得较为透彻：Van Tol等［13～14］对2，3-环氧 丙醇丁酯在有机溶剂中与两相体系中用脂肪酶 PPL进行了酶促拆分，对初速度、转化率等因素 进行了试验，得到了较为优化的拆分条件。而 Slraathof等［15］也同样对这一产物采用了级联 的酶促拆分，使其产生的缩水甘油乙酸酯的ee值 从ຫໍສະໝຸດ 级的67%提高到了89%。。
2 手性药物拆分的研究现状及发展 展望
• 2.1 手性药物的研究状况
• 对手性药物而言，通常并非两种异构体均具有相同的活性。例如心得安的(S)(-)异构体的疗效是(R)-(+)-异构体的100倍，又如thalidomide(反应停)是一种 外消旋的手性药物，其(R)-异构体具有镇静作用，而(S)-异构体则具致畸功能， 故妊娠妇女服用此药后，多例出现了畸变胎儿。惨痛的教训使人们认识到对 手性药物的立体异构体必须分别进行考察，慎重对待。 正是由于上述原因，与手性技术有关的科学研究得到了蓬勃发展。从1989年 起欧洲每年召开一次Chiral Europe会议；美国也于1993年开始每年召开一 次Chiral USA会议；近年来还出版了两本专以手性为名的杂志：Chirality和 Tetrahedron Asymmetry。 据美国化学会会刊C&EN 1995年10月号上［9］有关手性药物的产品报告中 可知，单一对映体手性药物的世界市场在1994年有了很大的变化，这类药物 的产值达到了452亿美元，比1993年增加了27%。在生产对映体药物的方法 上，从消旋的混合物中拆分往往比立体专一性合成更为经济,在选择性对映体 制备方面，酶法又显示出了比有机合成更强的生命力。
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在制备MDL过程中第一次成功地在有机溶剂酶法拆分时实施同位素 标记［21］。其中一个主要手性中间体的拆分如下：
在转酯化反应中脂肪酶有选择性生成了(R，R)-酯，残留的为(S，S)-醇。
3.4 其它手性药物的酶法拆分
• 3.4.1 脂肪酶在其它手性药物拆分中的应用 美 国的Kalaritis等［22］对用于生产治疗高血压和 白细胞拮抗药物用的中间体2-卤代己酸酯用 Lipase PS使其水解，达到二种对映体拆分的目 的。当对2-氟己酸乙酯进行水解，控制不同的转 化率，得到不同的结果：转化率为50%时，其(+)(R)-酯的产率为46%，ee为84%；而当转化率为 60%时，其(+)-(R)-酯的产率为53%，ee为99.9%， 此时(-)-(S)-酸的产率为36%，ee为68.5%。
• Sugai等［23］对合成昆虫信息素、α-维生素E、 D3及前列腺素类似物的重要中间体叔-α-苯氧酸 酯用Lipase OF对其酶促酯化反应，得到了二种 不同的异构体，其中一个反应如下：
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而日本的Akita等［24］，则在合成肽类抗生素尼克霉素B(nikkomycin B)的 过程中，对一个具有两个手性中心的初级醇，利用脂肪酶在有机溶剂中进行了 拆分，最后得到了不同构型的(2S，3S)-醇和(2R，3R)-醇，而(2S，3S)-醇的 ee值为99%，为合成光学纯的nikkomycin B创造了有利的条件。 α-酮基醇是合成许多生物活性物质的重要中间体，以前也曾尝试过对α-酮基用 酵母来进行还原，但却有许多弊端。德国Adam等用脂肪酶对其进行选择性酯 化，取得了较好的效果［25］：反应转化率为58%，得到(S)-醇的ee值为98%， 而(R)-酯的ee值为34%。
关键词:手性药物；光学拆分；非水 相酶反应
• 酶作为一种特殊的催化剂，正越来越受到 人们的重视，对其应用研究也更趋广泛。 从生物体系的酶到非生物体系的酶的催化， 从酶的固定化到非水相酶反应，酶的潜在 能力正获得越来越多的开发和应用。由于 大部分的药物是水不溶性的，所以利用非 水相酶反应，对手性药物的消旋体进行拆 分，进而形成具有光学活性的单一对映体， 这一技术在近几年内已有了很大的发展。
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• 2.2 手性药物的发展展望
• 据统计［9］，至1982年为止大部分的合成药物是以消旋体形式上市 的，合成的消旋体与光学纯药物的上市比例为7∶1，到1985年仍未 有多大的变化，而到2000年合成的手性药物中以单一对映体上市的比 例估计可达80%。促使这一数字发生惊人变化的原因有：①药物管理 部门要求产品开发商除了应提供消旋药物的药理和毒性状况外，还应 对每一对映体的情况作出详细描述。②近年来在光学纯化合物合成上 取得了很大的进展，使得大量制备单一对映体成为了可能。而在这些 过程中利用生物催化来制备光学纯对映体的方法正愈来愈显示出它的 重要性。 在文献［9］的有关手性药物的产品报告中，对1994年手性药物 的市场及未来几年的发展进行了详述，令人充分感受到手性药物发展 的迅猛势头。它指出，在未来几年内手性药物的销售额还将以每年 9%的增长率增长。 世界的各大制药公司对单一对映体药物的发展均 作出了筹划(表1)
• 3.2.1 萘普生的手性拆分 现已证实，(S)-萘普 生在体内的抗炎活性是(R)型的28倍，因此已广泛 地引起了重视。现已有直接用化学法合成光学活 性的单一对映体萘普生。近年来，用酶法拆分消 旋萘普生的研究也时有报道：意大利的Battistel 等［16］用固定于载体Amberlite XAD-7上的脂 肪酶(CCL)对萘普生的乙氧基乙酯进行酶法水解 拆分，对温度、底物浓度和产物抑制等进行了研 究，最后使用500 ml的柱式反应器，在连续进行 了1 200 h的反应后，得到了18 kg的光学纯(S)-萘 普生，且酶活几乎无甚损失。台湾的Tsai等［17］ 对有机溶剂中脂肪酶(CCL)催化的酯化反应进行 了研究，试验证实用80%的异辛烷与20%的甲苯 组成的有机溶剂进行反应取得了较高ee值的光学 活性萘普生。
• 3.3 5-羟色胺拮抗物和摄取抑制剂类手性 药物拆分
• 5-羟色胺(5-HT)是一种涉及到各种精神病、神经系统紊乱， 如焦虑、精神分裂症和抑郁症的一种重要的神经递质。 现有一些药物的毒性就在于它不能选择性地与5-HT受 体反应(现至少已发现7种5-HT受体)，事实上，那些具立 体化学结构的药物在很大程度上能影响其与受体结合的亲 和力和选择性。而其中一种新的5-HT拮抗物MDL就极好 地显示了这一特性。(R)-MDL在体内的活力是(S)-MDL的 100倍以上，是以前知名的5-HT拮抗物酮色林的活力的 150倍，更为重要的是(R)-MDL显示了极高的选择性而与 5-HT2受体相结合。
• 3.2.2 布洛芬的手性拆分 法国的Ahmar等［18］对布 洛芬乙酯用廉价的马肝酯酶进行选择性水解，当反应进行 11 h，转化率达40%时，布洛芬的ee值为88%，回收的酯 的ee值为60%；而当反应进行到18 h，转化率为58%时， 布洛芬的ee值为66%，而回收的酯的ee值＞96%。拆分布 洛芬的另一途径是用选择性酶促酯化法。段钢等［8］在 有机溶剂中对布洛芬进行酶促酯化反应时加入少量的极性 溶剂，使酶的选择性有了明显提高，如加入了二甲基甲酰 胺后，最后得到(S)-布洛芬的ee值从57.5%增加到了91%。 而加拿大的Trani等［19］对布洛芬的酶法拆分做到了克 级规模。他们先是用300 g消旋的布洛芬，酶催化拆分得 到(S)-布洛芬88.9 g(ee值为85%)，然后再用其中的75 g 上述(S)-布洛芬继续用酶法拆分，最后得到了38.4 g的ee 值高达97.5%的(S)-布洛芬。而西班牙的Gradillas等［20］ 对布洛芬酯化的反应速率进行了研究，当未加任何添加剂 时，当反应进行30 h，(S)-布洛芬的产率为43%，而加入 了苯并-［18］冠-6后，同样的反应时间，产率提高到 68%，而加入了内消旋的四苯基卟啉后，其反应产率提高 到了79%，而对对映选择性则无大的影响。
1 非水相酶反应发展概况
• 长期以来，人们对非生物体系内的酶反应的研究均局限于水相
体系中，并且认为酶只能在水溶液中使用，而有机溶剂则是酶的变性 剂。直到1984年美国MIT的Klibanov等用脂肪酶粉或其固定化酶在几 乎无水的有机溶剂中成功地催化合成了肽、手性的醇、酯和酰胺［1～ 2］；日本的稻田佑二等用聚乙二醇对脂肪酶进行了修饰，使其可溶 于苯等有机溶剂中，并成功地催化了酯化反应［3］。有机相酶反应 研究的兴起为酶工程的发展确立了一个新的里程碑。 对非水相酶反应的研究主要涉及以下几个方面：酶在有机溶液中 的结构特点与稳定性；有机溶液中酶催化活性和选择性的调节与控制； 有机相中pH、离子强度、含水量及酶的固定化和化学修饰对酶性能 的影响。有机相酶反应在精细化工、医药和特种材料的研制与生产中 具有广泛的应用前景。 我国在有机相酶反应的研究中也已取得了进展：曹淑桂等用猪胰 脂肪酶酶粉及其固定化酶催化酯合成和酯交换反应［4～5］；许建和 等在有机相中成功地实现了脂肪酶催化的薄荷醇的高效拆分［6～7］； 段钢等对有机相中脂肪酶催化酯化法拆分布洛芬的过程进行了比较深 入的研究［8］。