仿制药研究思路
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(1) 起始原料引入的杂质 起始原料本身或杂质 合成路线越短、引入杂质的风险越大
4、结构确证研究
主要内容：
目的意义
研究内容
常用研究方法
仿制原料药结构确证的特点 常见问题
1）目的意义：（1）验证与上市原料结构的一致性；
（2）验证制备工艺的合理性；
（3）是化学原料要制备工艺研究的必要组成部分
2）结构确证的研究内容：（1）API的结构确证；
（4）是原料药植被研究工作的基础；
（5）在药物制备中需要对起始原料和反应试剂有严格要求。 起始原料的一般要求：
（1）有商业化来源
（2）API的关键结构组件
（3）化学名称、组成和结构明确
（4）理化性质明确、稳定性满足工艺的要求
（5）有公认的制备方法可查，质量可控
（6）越接近API的起始原料质控应当越严格 如果不能满足上述要求时需要做以下工作：
（3） 测试条件选择不合理，在NMR测定中，氘代溶剂或部分溶剂中的溶 剂化水峰有时会对药物部分信号产生干扰和掩蔽。出现这种情况时， 应选择其他溶剂以消除干扰。
（4） 测定条件与文献数据不一致，比如比旋度测定结果易受多种因素的影 响（比如光源、溶剂和温度等），申报单位要仔细研究文献条件，否 则实测值与文献值不一致，不理与结构确证评价。
（2）中间体的结构确证；
（3）杂质的结构确证
3）结构确证研究的内容
分子组成
分子式
分子结构
结合方式
连接顺序
空间结构
构型构象
物理形态
晶型
固态特征
粒度
溶剂化物
固态特征的重要性
固体API的晶型、粒度、与药品的有效性和安全性间的关系, 有效性：溶出度、生物利用度
安全性：安全窗窄的药物、缓释药物
4）常用的研究方法
（1）详细说明制备工艺和质控方法
（2）根据制备工艺制定内控标准
（3）固定制备工艺和商业来源 内控标准：
（1）名称、化学结构、理化性质、含量
（2）鉴别
（3）有关物质一包括立体异构体，比旋度指标的应用及其局限 性
详细、详实的制备工艺资料
目的意义：是法规和技术评价的要求；为API的结构确证提供信 息；为API的杂质分析提供信息。
元素分析
红外吸收光谱（IR）
紫外可见吸收光谱（UV-UIS）
核磁共振普（NMR）
质谱（MS）
热分析
X-射线衍射
5）仿制原料药结构确证
（1）可与标准品或已上市产品进行对比研究，对比确证产品结构的一致性。
（2）对于不能获得标准品或已上市产品进行对比的品种，则需按照新药要 求，对产品结构进行研究。
（3）参考文献的使用：能提供化合物结构的部分或全部信息；注意对参考 文献出处的权威性、文献提供谱图和数据的可靠性进行分析。
（4）解析：应在与文献资料相同的条件下进行测试，注意取得的数据、图 谱与文献数据、图谱的一致性；参考文献对所取得的数据、和图谱信 息进行正确、合理地解释和归属。
（5）无对照品和文献数据的化合物：缺乏化合物结构特征的支持性资料， 需要进行全面的研究，提供充分的试验图谱和数据，结合其他工作
（比如合成工艺研究）以充分确证化合物的结构。
2）法规相关要求的变化
仿制药的现场检查前置源自文库
确证批量生产的可行性
确认实际生产工艺预注册工艺一致性
3）两种情况分析
与上市原料药工艺完全一致
1
严格确认一致性
2:
与技术转移类似
3
全面的对比分析
与上市原料药工艺不完全一致
1
质量不低于被仿制药
21
工艺的过程控制
3
质量对比分析
杂质
物态（晶型、粒度、比表面 积）
稳定性
生产过程描述包括：
(1)所有反应物的化学名称、结构式和用量
(2)各步骤所用的溶剂、试剂、催化剂和其他助剂
(3)主要反应设备(关键设备的构造和材质)
(4)关键工序和操作的详细说明
(5) 过程控制方法和控制参数(监测项目、参数范围或接 受标准)
(6) 各步反应或操作的产率
(7) 批量规模及用途
过程控制方法
4）需要关注的几个问题
工艺的选择 起始原料和试剂的选择 详细翔实的制备工艺资料 杂质分析 工艺选择要考虑如下因素：
（1）产品的质量不低于被仿品
（2）适应规模化生产的要求
（3）上市后变更的复杂 起始原料，试剂的选择的意义：
（1）关系到产品质量的控制、工艺路线的稳定
（2）为质量研究提供有关杂质信息
（3）涉及到工业生产中的劳动保护、环境保护等问题；
（5） 无综合解析，仅仅堆砌了大量的数据和图谱，没有综合解析过程，割 裂了各种测试数据的联系，使得数据和图谱的作用大打折扣，无法完 全确证结构。
3）化学原料药的特点
制备过程---化学反应+纯化过程 化学反应的选择性
纯化技术的局限性 原料药=API+杂质
2、原料药制备工艺的研究
获得原料药的过程
实施生产过程控制的过程
赋予原料药质量属性的过程（好的质量是好的工艺生产出来的）
1）主要内容
新法规的相关要求（2007年10月份开始实施） 两种情况分析
重点关注问题
(1)生产工艺的可调节参数(温度、压力、pH、搅拌速度) (2) 环境控制(温度、湿度、清洁级别等)
(3) 反应进程监测(如反应物的消耗和产物生成的浓度监 测)
(4) 关键中间体的检验。
参考文献：
(1)为工艺和质控的合理性提供依据
3、杂质分析
起始原料引入的杂质
异构体、副反应产物 溶剂、试剂、中间体的残留 痕量催化剂 无机杂质
一、原料药的制备工艺与结构确证研究
1、前言
1）原料药的定义和管理
Active Pharmceutical Ingredient（API）药品：API+辅料
我国对原料要实行注册管理
2）仿制药研究的一般原则
新药
仿制药
化学
化学
生产
生产
质控
质控
检验
检验
标签
标签
动物实验
生物等效性
临床研究
生物利用度
强调对比分研究和分析 质量不低于被仿产品
常见问题：（1）未对产品的结构特点进行全面确证，比如某化合物的有效晶 型为A晶型，研究单位仅仅提供了四大光谱详细的数据和图谱， 并与上市产品进行比较，但整个结构确证研究却没有晶型的数据 和图谱，因此缺乏重要的结构信息，该产品的结构无法完全确证。
（2） 对照品选择不合理，未选择上市原料或其他合法对照品，而 是采用自己单位精制的产品，这种“自身”对照的数据和图谱对结构 确证没有任何帮助。
一般要求：原料、试剂的来源和质量标准
工艺流程图
生产过程描述
过程控制方法 参考文献
工艺流程图：
(1)化学反应和分离纯化步骤
(2)起始原料和关键中间体以及副产物的化学结构
(3)各步骤所用的溶剂、试剂或其它助剂
(4)各步骤的操作参数(温度、pH、压力等)
(5) 中间体进入下一工序的处理方法(分离或原位)
(6)各步骤的产率
4、结构确证研究
主要内容：
目的意义
研究内容
常用研究方法
仿制原料药结构确证的特点 常见问题
1）目的意义：（1）验证与上市原料结构的一致性；
（2）验证制备工艺的合理性；
（3）是化学原料要制备工艺研究的必要组成部分
2）结构确证的研究内容：（1）API的结构确证；
（4）是原料药植被研究工作的基础；
（5）在药物制备中需要对起始原料和反应试剂有严格要求。 起始原料的一般要求：
（1）有商业化来源
（2）API的关键结构组件
（3）化学名称、组成和结构明确
（4）理化性质明确、稳定性满足工艺的要求
（5）有公认的制备方法可查，质量可控
（6）越接近API的起始原料质控应当越严格 如果不能满足上述要求时需要做以下工作：
（3） 测试条件选择不合理，在NMR测定中，氘代溶剂或部分溶剂中的溶 剂化水峰有时会对药物部分信号产生干扰和掩蔽。出现这种情况时， 应选择其他溶剂以消除干扰。
（4） 测定条件与文献数据不一致，比如比旋度测定结果易受多种因素的影 响（比如光源、溶剂和温度等），申报单位要仔细研究文献条件，否 则实测值与文献值不一致，不理与结构确证评价。
（2）中间体的结构确证；
（3）杂质的结构确证
3）结构确证研究的内容
分子组成
分子式
分子结构
结合方式
连接顺序
空间结构
构型构象
物理形态
晶型
固态特征
粒度
溶剂化物
固态特征的重要性
固体API的晶型、粒度、与药品的有效性和安全性间的关系, 有效性：溶出度、生物利用度
安全性：安全窗窄的药物、缓释药物
4）常用的研究方法
（1）详细说明制备工艺和质控方法
（2）根据制备工艺制定内控标准
（3）固定制备工艺和商业来源 内控标准：
（1）名称、化学结构、理化性质、含量
（2）鉴别
（3）有关物质一包括立体异构体，比旋度指标的应用及其局限 性
详细、详实的制备工艺资料
目的意义：是法规和技术评价的要求；为API的结构确证提供信 息；为API的杂质分析提供信息。
元素分析
红外吸收光谱（IR）
紫外可见吸收光谱（UV-UIS）
核磁共振普（NMR）
质谱（MS）
热分析
X-射线衍射
5）仿制原料药结构确证
（1）可与标准品或已上市产品进行对比研究，对比确证产品结构的一致性。
（2）对于不能获得标准品或已上市产品进行对比的品种，则需按照新药要 求，对产品结构进行研究。
（3）参考文献的使用：能提供化合物结构的部分或全部信息；注意对参考 文献出处的权威性、文献提供谱图和数据的可靠性进行分析。
（4）解析：应在与文献资料相同的条件下进行测试，注意取得的数据、图 谱与文献数据、图谱的一致性；参考文献对所取得的数据、和图谱信 息进行正确、合理地解释和归属。
（5）无对照品和文献数据的化合物：缺乏化合物结构特征的支持性资料， 需要进行全面的研究，提供充分的试验图谱和数据，结合其他工作
（比如合成工艺研究）以充分确证化合物的结构。
2）法规相关要求的变化
仿制药的现场检查前置源自文库
确证批量生产的可行性
确认实际生产工艺预注册工艺一致性
3）两种情况分析
与上市原料药工艺完全一致
1
严格确认一致性
2:
与技术转移类似
3
全面的对比分析
与上市原料药工艺不完全一致
1
质量不低于被仿制药
21
工艺的过程控制
3
质量对比分析
杂质
物态（晶型、粒度、比表面 积）
稳定性
生产过程描述包括：
(1)所有反应物的化学名称、结构式和用量
(2)各步骤所用的溶剂、试剂、催化剂和其他助剂
(3)主要反应设备(关键设备的构造和材质)
(4)关键工序和操作的详细说明
(5) 过程控制方法和控制参数(监测项目、参数范围或接 受标准)
(6) 各步反应或操作的产率
(7) 批量规模及用途
过程控制方法
4）需要关注的几个问题
工艺的选择 起始原料和试剂的选择 详细翔实的制备工艺资料 杂质分析 工艺选择要考虑如下因素：
（1）产品的质量不低于被仿品
（2）适应规模化生产的要求
（3）上市后变更的复杂 起始原料，试剂的选择的意义：
（1）关系到产品质量的控制、工艺路线的稳定
（2）为质量研究提供有关杂质信息
（3）涉及到工业生产中的劳动保护、环境保护等问题；
（5） 无综合解析，仅仅堆砌了大量的数据和图谱，没有综合解析过程，割 裂了各种测试数据的联系，使得数据和图谱的作用大打折扣，无法完 全确证结构。
3）化学原料药的特点
制备过程---化学反应+纯化过程 化学反应的选择性
纯化技术的局限性 原料药=API+杂质
2、原料药制备工艺的研究
获得原料药的过程
实施生产过程控制的过程
赋予原料药质量属性的过程（好的质量是好的工艺生产出来的）
1）主要内容
新法规的相关要求（2007年10月份开始实施） 两种情况分析
重点关注问题
(1)生产工艺的可调节参数(温度、压力、pH、搅拌速度) (2) 环境控制(温度、湿度、清洁级别等)
(3) 反应进程监测(如反应物的消耗和产物生成的浓度监 测)
(4) 关键中间体的检验。
参考文献：
(1)为工艺和质控的合理性提供依据
3、杂质分析
起始原料引入的杂质
异构体、副反应产物 溶剂、试剂、中间体的残留 痕量催化剂 无机杂质
一、原料药的制备工艺与结构确证研究
1、前言
1）原料药的定义和管理
Active Pharmceutical Ingredient（API）药品：API+辅料
我国对原料要实行注册管理
2）仿制药研究的一般原则
新药
仿制药
化学
化学
生产
生产
质控
质控
检验
检验
标签
标签
动物实验
生物等效性
临床研究
生物利用度
强调对比分研究和分析 质量不低于被仿产品
常见问题：（1）未对产品的结构特点进行全面确证，比如某化合物的有效晶 型为A晶型，研究单位仅仅提供了四大光谱详细的数据和图谱， 并与上市产品进行比较，但整个结构确证研究却没有晶型的数据 和图谱，因此缺乏重要的结构信息，该产品的结构无法完全确证。
（2） 对照品选择不合理，未选择上市原料或其他合法对照品，而 是采用自己单位精制的产品，这种“自身”对照的数据和图谱对结构 确证没有任何帮助。
一般要求：原料、试剂的来源和质量标准
工艺流程图
生产过程描述
过程控制方法 参考文献
工艺流程图：
(1)化学反应和分离纯化步骤
(2)起始原料和关键中间体以及副产物的化学结构
(3)各步骤所用的溶剂、试剂或其它助剂
(4)各步骤的操作参数(温度、pH、压力等)
(5) 中间体进入下一工序的处理方法(分离或原位)
(6)各步骤的产率