2016国家自然科学奖推荐项目：个体化医学的药物基因组学基础研究

国家自然科学奖推荐书

( 2016年度)

一、项目基本情况

二、推荐单位意见

三、项目简介

基因变异不但是个体传统表现型千差万别的重要原因，也是长期以来导致临床药物不良反应、疗效不好乃至治疗失败的重要原因。针对这一重大实践课题，项目展开了系统深入研究，历时30余年获得以下成果。。

一、通过万人以上样本查明了７个细胞色素P450药物代谢酶活性群体分布特征。对30多种相关基因变异及相关单倍型的群体分布及其对活性影响规律、不同CYP450代谢酶的基因构型对３０多种药物的代谢动力学特征及其相关在体与临床实践意义进行了全面系统的阐述。克隆了一个新的药物代谢酶功能多态基因，提出了“基因剂量效应”理论。这些成果为我国现代药物个体化精准治疗提供了重要的科学基础。

二、查明了药物转运体BCRP、ABCC1和OATP1B1基因型在中国人群中的分布特征及对重要药物瑞苏伐他汀、普伐他汀、那格列奈药代和药效动力学的影响；发现乳腺癌耐药蛋白BCRP 421C>A基因多态性可显著影响瑞苏伐他汀的血药浓度，是乳腺癌耐药蛋白基因变异对药物反应性差异影响的首篇报道，为他汀类调脂药物的“胆固醇逃逸”现象提供了新的解释。

三、以β1肾上腺素受体（β1-AR）、核转录因子7类似物2基因（TCF7L2）和ATP敏感性钾通道 (KATP) 亚单位基因 (KCNJ11) 为代表，查明了中国人群中上述药物作用靶点基因型的分布特征，发现这些基因的遗传多态性可显著影响美托洛尔或瑞格列奈的药物效应，为阐明药物作用靶点基因多态性导致药物反应个体差异的遗传机制提供了科学依据。

所列8篇代表性论文被他引423次（SCI他引313次），其中５篇发表于药理学领域权威期刊Clin Pharmacol Ther；20篇核心论文被他引1331次（SCI他引895次），单篇最大他引172次，并被JAMA、Physiol Rev和Nat Genet等国际权威期刊引用和高度评价；出版教材和专著5部，填补了我国药物基因组学的学科空白；在理论成果支撑下成功研制了我国第一张针对具体疾病的“高血压个体化用药基因芯片”并获得专利授权，被CFDA批准为III类医疗器械；应邀成为国际遗传药理学倡导组织（PGENI）全球7大中心之一；在中华医学检验分会的倡导下，国家卫计委在项目完成单位建立了全国首批（共3家）个体化医学检测试点单位和唯一个体化医学检测培训基地。

研究成果奠定了我国药物基因组学的基础，开创了我国个体化医学的时代，同时也引领了我国药物基因组学和转化医学的发展。

四、客观评价

（限2页。围绕科学发现点的原创性、科学价值、国内外自然科学界公认度以及推动学科发展的作用进行客观、真实、准确评价。填写的评价意见要有客观依据，主要包括国内外同行在重要学术刊物、学术专著和重要国际学术会议等公开发表的学术性评价意见，国内外重要科技奖励等，可在附件中提供证明材料。非公开资料（如私人信函等）不能作为评价依据。）

1.本项目所列20篇核心论文他引总次数1331次（SCI他引895次），单篇最大他

引172次，所列8篇代表性论文他引总次数712次（SCI他引483次）（见附件17）。8篇代表性论文的主要学术观点分别被JAMA (IF=28.899)、Nature Reviews Drug Discovery（IF=28.712）、Physiological Reviews（IF=28.417）、Nature Genetics（IF=24.695）、Pharmacological Reviews（IF=21.936）、Annual Review of Pharmacology and Toxicology（IF=19.833）等医学领域的国际权威期刊引用（见代表性引文1-8）。

2.发现点一：1998年，美国国立环境卫生科学研究所Ibeanu GC等在遗传药理学

领域的首家专门期刊Pharmacogenetics撰文指出：在中国白族人群中发现的CYP2C19*5A是导致CYP2C19弱代谢者的第四个变异，发生率极为罕见（0.25%）……CYP2C19*5A使该酶对S-美芬妥因的代谢能力完全丧失（见附件21）。

3.发现点二：芬兰赫尔辛基大学Mikko Niemi教授及其同事们2009年在临床药理

学权威期刊Clin Pharmacol & Ther (IF=6.96)上发表研究文章，该课题组在芬兰志愿者中进行研究发现ABCG2(BCRP基因的另一种表达形式) 421C>A多态性可显著升高瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的药时曲线下面积（AUC），从而在白种人群中证实了我们有关BCRP 421C>A多态性可显著影响瑞苏伐他汀血药浓度的发现（见附件22）。根据我们的发现，2010年“国际转运体研究委员会”（The International Transporter Consortium）在Nature Review-Drug Discovery（IF=28.71）发表膜转运体与新药研发的系统综述在评价BCRP基因多态性的临床意义时指出，Q141K（即421C>A）多态性导致BCRP表达降低，使瑞舒伐他汀的药代动力学参数发生改变；BCRP多态性导致的BCRP功能个体差异可能引起BCRP所转运底物的生物利用度、体内药物暴露（AUC和C max）及经BCRP转运药物的药理学反应性发生改变，尤其是对于生物利用度低、治疗指数小的药物（见代表性引文6），从而肯定了我们的发现。

4.发现点三：美国临床医学会主办的临床药理学权威期刊Clin Pharmacol Ther主

编C. Michael Stein教授在本项目代表性论文2发表的同期发表编辑评论文章，

肯定了该研究在阐明药物反应个体差异中的重要临床意义，指出“β1-AR基因多态性是指导β1受体阻滞剂临床治疗的又一新的影响因素”（见附件23）。关于药物受体基因遗传变异对临床治疗效果影响的开创性研究获“卫生部2006-2007年度有影响的心血管论文奖”，此奖项从年度国际心血管领域最权威的杂志中筛选最广为关注的文章，并指出本项目代表性论文2“在国际心血管领域有一定影响，为促进我国心血管事业赶超世界先进水平做出贡献”（见附件24）。2010年内分泌与糖尿病领域的权威杂志“Diabetologia”发表题为“Genetic variants affecting incretin sensitivity and incretin secretion”的综述引用本项研究结果，“作者的研究表明KCNJ11 E23K风险突变可以降低瑞格列奈的疗效”（见附件25）。

5.发现点四：华中科技大学Shi S等2012年在Clin Pharmacokinet发表草药药物相

互作用的系统综述，在总结SJW与药物代谢酶活性影响进展时提到，只有我们研究了SJW对CYP2C19酶活性的影响，SJW通过诱导CYP3A4和CYP2C19的活性降低质子泵抑制剂奥美拉唑的曲线下面积（AUC）和血药峰浓度C max，影响奥美拉唑的药代动力学参数（见附件26）。代表性论文8有关小剂量阿司匹林可诱导CYP2C19活性的发现，美国心脏基金/美国胃肠学院/美国心脏协会2010年联合在心血管领域权威期刊Circulation（IF=14.43）（见附件27）发表专家共识文件指出，阿司匹林与噻吩并吡啶类合用可能导致药物代谢方面的药物相互作用。

6.在项目完成期间，项目组编写出版了《遗传药理学》、《遗传药理学第二版》、

《新编遗传药理学》、《遗传药理学研究生教材》和《Pharmacogenetics: from Molecular to Clinical》系列教材和专著，填补了我国药物基因组学的学科空白（见附件28）。

7.该项目相关的研究已分别获得省、部级一等奖四项：《药物代谢酶遗传变异引起

的药物反应差异与机制》获中华医学科技奖一等奖；《药物氧化代谢酶基因多态性及其临床意义》获中国高校自然科学奖一等奖；《细胞色素P450氧化酶的个体和种族差异及其分子机理》获湖南省科学技术进步奖一等奖；《药物相互作用的基因调控》获湖南省科学技术进步奖一等奖（见附件29）。项目第一完成人获国际药物代谢学会颁发的国际药物代谢学会特殊贡献奖（2013年）（见附件30）。

8.成功研制了我国第一张针对具体疾病的“高血压个体化用药基因芯片”并获得

专利授权（专利号：ZL200410075291.7），被CFDA批准为III类医疗器械（[国食药监械(准)字2012第3401324号]）（见附件31）。该芯片针对目前高血压药