31 药理学--第三十一章 胰岛素及其他降血糖药
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原因： 局部缺血，导致皮下组织变性、增生、皮下脂肪萎缩， 甚至坏死、功能障碍，多见于三角肌皮下注射。 防治： 高纯度胰岛素，合理更换胰岛素注射部位，局部注射 氧气、地米、654-2
第二节
口服降血糖药
胰岛素增敏药 磺酰脲类
双胍类
其他类
一、胰岛素增敏药:多为噻唑烷二酮的衍生物
罗格列酮(rosiglitazone) 吡格列酮(pioglitazone) 曲格列酮(troglitazone)
慢性抵抗：指每天需用胰岛素200U以上，并且无 并发症 受体前异常：产生了抗胰岛素受体抗体
原因 受体水平：变化胰岛素受体数目减少
受体后失常：靶膜上葡萄糖转运系统失常
治疗：换用其他动物胰岛素或改用高纯度胰岛素，并 调整剂量可能有效或口服降血糖药。
4.脂肪萎缩：见于注射部位，数周至数年，女多于男； 红、肿、瘙痒、疼痛、硬节、皮下脂 肪萎缩。
四、其他类 1.a-葡萄糖苷酶抑制药：阿卡波糖 机制：竞争性抑制糖苷水解酶，减慢糖类水解产生葡萄 糖的速度，延缓其吸收。
注意：增加饮食中糖类比例，限制单糖摄入，可降低餐 后血糖
2.促胰岛素分泌药:餐时血糖调节剂，瑞格列奈 机制：同磺酰脲类
用途：NIDDM、老年糖尿病患者、糖尿病肾病者
分类 速效 中效
3.药理作用及机制
降血糖作用 特点：对胰岛功能尚存者有效 机制：
刺激胰岛B细胞释放胰岛素：磺酰脲受体 增加胰岛素作用
抑制胰高血糖素分泌
对水排泄的影响：促进ADH分泌并增强其作用，如格列 苯脲、氯磺丙脲。
对凝血功能的影响：血小板黏附力减弱，纤溶酶原合 成增加（第三代）
4.临床应用 NIDDM且单用饮食控制无效者或胰岛素抵抗者 尿崩症
调节胰岛素反应 3.临床应用
胰岛素抵抗和 NIDDM
4.不良反应：
嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道的症状； 肝毒性（曲格列酮）;极少发生低血糖
二、磺酰脲类 1.分类 第一代：甲苯磺丁脲（D860）、氯磺丙脲 第二代：格列苯脲（优降糖）、 格列吡嗪 格列美脲
第三代：格列齐特（达美康）
2.体内过程 P.O，蛋白结合率高；肝、肾。D860作用最弱、维持时间最 短，而氯磺丙脲T1/2最长，每天只需给药一次。
3.胰岛素抵抗：指一定量的胰岛素与其特异性受体结合后 生物效应低于正常。表现为外周组织,尤其是肌肉、脂肪组 织对葡萄糖摄取减少及抑制肝葡萄糖输出的作用减弱。 急性抵抗:应激状态，见于以下情况：
血中拮抗胰岛素作用的物质增多
PH降低，可减少胰岛素与受体的结合 血中游离脂肪酸与酮体增多，而妨碍GS的摄取与 利用 治疗：处理诱因、调整酸碱水电平衡，加大胰岛素 剂量。
药物 RI NPH GZI
给药 途径 静脉 皮下 皮下 皮下 皮下 注射
作用时间（h） 开始 高峰 维持 立即 0.5-1 2-4 2-4 4-8 0.5 0.5 2-3 8-12 6-10 16-18 2.5-5 2 6-8 18-24 12-18 24-36 8
长效 单组分
PZI McI
磺酰脲类降糖药 去极化 胰岛素
Fra Baidu bibliotek
5.不良反应 胃肠道反应、过敏反应 CNS反应：嗜睡、眩晕、共济失调、精神错乱、神经痛 粒细胞减少、胆汁郁积性黄疸及肝损害，服药后1-2月 内出现 持久性低血糖：过量，氯磺丙脲多见
三、双胍类：甲福明、苯乙福明 作用:能促进脂肪组织摄取葡萄糖；增加肌肉组织对糖的 无氧酵解；降低葡萄糖在小肠吸收及肝内糖原异生;抑制 胰高血糖素释放；降血脂；增加胰岛素敏感性 用途:轻症糖尿病人，（尤适用于肥胖、单用饮食控制无 效者）；与磺酰脲类合用治疗中、重2型糖尿病；可治疗 胰岛素抵抗
四、临床应用 IDDM
NIDDM（食物、运动或口服降糖药不能控制）
各种急性或严重并发症的糖尿病 合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠 创伤以及手术的各型糖尿病 细胞内缺钾和高钾血症患者（GIK）
五、不良反应
1.低血糖症：鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷、高 渗性非酮症糖尿病性昏迷。 2.过敏反应 结构的种属差异性 原因： 制剂纯度低，含有杂质
LDL3
增强LDL对氧化修饰的能力
对NIDDM血管并发症的防治作用 抑制血小板聚集、炎症反应、内皮细胞的增生 延缓蛋白尿的出现，防止肾脏的病变
改善胰岛B细胞功能
降低高胰岛素血症和血浆游离脂肪酸水平
减少胰岛B细胞死亡，以阻止B细胞的衰退
2.作用机制 药物 + 过氧化物酶增殖活性受体PPARg 基因的转录 改善胰岛素抵抗
表现：高脂血症、高脂蛋白血症，严重引起酮症酸中毒
脂蛋白脂酶（LPL）活性降，脂肪合成减少 CM HDL VLDL 脂肪酶活性（ LP ）增高
TG
VLDL
脂蛋白糖基化作用：ApoB干扰LDL清除 LDL LDL-R活性降低 LDL
蛋白代谢紊乱
表现：负氮平衡，糖异生旺盛，增加成糖氨基酸和成酮 氨基酸 结果：高血糖和酮症酸中毒
第二节 胰岛素
一、体内过程：注射（静脉、皮下）；肝、肾（谷胱甘 肽转氨酶、蛋白水解酶、肾胰岛素酶） 二、药理作用 1.对物质代谢的影响：脂肪、糖、蛋白质 2.心脏：心率 心肌收缩力 3.肾：肾血流量 4.促进钾内流
三、作用机制
胰岛素+膜受体（a亚基）
β亚基自身
磷酸化，激活TPK
活性蛋白磷酸化
激活多种与糖、脂肪、蛋白代谢有关的酶
特点：能改善B细胞功能、并改善胰岛素抵抗和相关代 谢紊乱、并发症（视网膜、肾、神经病变等）
1.药理作用
改善胰岛素抵抗、降低高血糖 表现在： 可降低骨骼肌、脂肪、肝胰岛素抵抗
空腹、餐后血糖、游离脂肪酸、糖化Hb↓
与磺酰脲类或二甲双胍合用降低胰岛素抵抗 改善脂肪代谢紊乱 TG
Ch
HDL-C
VLDL
第三十一章 胰岛素及口服降血糖药
主讲：宋晓亮
第一节
一、分型
糖尿病分型和病理过程
1型糖尿病：胰岛素绝对缺乏（低于10%）,不影响分泌 胰升糖素、生长抑素等 2型糖尿病：胰岛素相对缺乏，胰岛素抵抗,肥胖者对 胰岛素-R不敏感
发病机制：
遗传因素、精神因素、肥胖、饮食过量
二、病理变化 1.血管病变
大血管病变表现：动脉粥样硬化，常累及主动脉、冠状、脑 动脉、足背动脉。 微血管病变表现：微循环异常，累及肾小球、视网膜、心肌、 神经等。
胰岛β细胞膜上的KATP Ca2+通道开放 细胞内Ca2+
2.代谢异常 糖代谢异常 胰岛素不足和胰升糖素增加
表现：高血糖、高渗透压、乳酸性酸中毒
葡萄糖的利用减少
⑴己糖激酶活性减弱，糖原合成减少
⑵6-P葡萄糖脱氢酶活性减弱，糖酵解减少 ⑶丙酮酸脱氢酶活性减弱，影响三羧酸循环，能量 形成不足 葡萄糖产生增加 ⑴糖原分解增加（肝、肌糖原） ⑵糖异生增加
脂肪代谢紊乱
第二节
口服降血糖药
胰岛素增敏药 磺酰脲类
双胍类
其他类
一、胰岛素增敏药:多为噻唑烷二酮的衍生物
罗格列酮(rosiglitazone) 吡格列酮(pioglitazone) 曲格列酮(troglitazone)
慢性抵抗：指每天需用胰岛素200U以上，并且无 并发症 受体前异常：产生了抗胰岛素受体抗体
原因 受体水平：变化胰岛素受体数目减少
受体后失常：靶膜上葡萄糖转运系统失常
治疗：换用其他动物胰岛素或改用高纯度胰岛素，并 调整剂量可能有效或口服降血糖药。
4.脂肪萎缩：见于注射部位，数周至数年，女多于男； 红、肿、瘙痒、疼痛、硬节、皮下脂 肪萎缩。
四、其他类 1.a-葡萄糖苷酶抑制药：阿卡波糖 机制：竞争性抑制糖苷水解酶，减慢糖类水解产生葡萄 糖的速度，延缓其吸收。
注意：增加饮食中糖类比例，限制单糖摄入，可降低餐 后血糖
2.促胰岛素分泌药:餐时血糖调节剂，瑞格列奈 机制：同磺酰脲类
用途：NIDDM、老年糖尿病患者、糖尿病肾病者
分类 速效 中效
3.药理作用及机制
降血糖作用 特点：对胰岛功能尚存者有效 机制：
刺激胰岛B细胞释放胰岛素：磺酰脲受体 增加胰岛素作用
抑制胰高血糖素分泌
对水排泄的影响：促进ADH分泌并增强其作用，如格列 苯脲、氯磺丙脲。
对凝血功能的影响：血小板黏附力减弱，纤溶酶原合 成增加（第三代）
4.临床应用 NIDDM且单用饮食控制无效者或胰岛素抵抗者 尿崩症
调节胰岛素反应 3.临床应用
胰岛素抵抗和 NIDDM
4.不良反应：
嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道的症状； 肝毒性（曲格列酮）;极少发生低血糖
二、磺酰脲类 1.分类 第一代：甲苯磺丁脲（D860）、氯磺丙脲 第二代：格列苯脲（优降糖）、 格列吡嗪 格列美脲
第三代：格列齐特（达美康）
2.体内过程 P.O，蛋白结合率高；肝、肾。D860作用最弱、维持时间最 短，而氯磺丙脲T1/2最长，每天只需给药一次。
3.胰岛素抵抗：指一定量的胰岛素与其特异性受体结合后 生物效应低于正常。表现为外周组织,尤其是肌肉、脂肪组 织对葡萄糖摄取减少及抑制肝葡萄糖输出的作用减弱。 急性抵抗:应激状态，见于以下情况：
血中拮抗胰岛素作用的物质增多
PH降低，可减少胰岛素与受体的结合 血中游离脂肪酸与酮体增多，而妨碍GS的摄取与 利用 治疗：处理诱因、调整酸碱水电平衡，加大胰岛素 剂量。
药物 RI NPH GZI
给药 途径 静脉 皮下 皮下 皮下 皮下 注射
作用时间（h） 开始 高峰 维持 立即 0.5-1 2-4 2-4 4-8 0.5 0.5 2-3 8-12 6-10 16-18 2.5-5 2 6-8 18-24 12-18 24-36 8
长效 单组分
PZI McI
磺酰脲类降糖药 去极化 胰岛素
Fra Baidu bibliotek
5.不良反应 胃肠道反应、过敏反应 CNS反应：嗜睡、眩晕、共济失调、精神错乱、神经痛 粒细胞减少、胆汁郁积性黄疸及肝损害，服药后1-2月 内出现 持久性低血糖：过量，氯磺丙脲多见
三、双胍类：甲福明、苯乙福明 作用:能促进脂肪组织摄取葡萄糖；增加肌肉组织对糖的 无氧酵解；降低葡萄糖在小肠吸收及肝内糖原异生;抑制 胰高血糖素释放；降血脂；增加胰岛素敏感性 用途:轻症糖尿病人，（尤适用于肥胖、单用饮食控制无 效者）；与磺酰脲类合用治疗中、重2型糖尿病；可治疗 胰岛素抵抗
四、临床应用 IDDM
NIDDM（食物、运动或口服降糖药不能控制）
各种急性或严重并发症的糖尿病 合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠 创伤以及手术的各型糖尿病 细胞内缺钾和高钾血症患者（GIK）
五、不良反应
1.低血糖症：鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷、高 渗性非酮症糖尿病性昏迷。 2.过敏反应 结构的种属差异性 原因： 制剂纯度低，含有杂质
LDL3
增强LDL对氧化修饰的能力
对NIDDM血管并发症的防治作用 抑制血小板聚集、炎症反应、内皮细胞的增生 延缓蛋白尿的出现，防止肾脏的病变
改善胰岛B细胞功能
降低高胰岛素血症和血浆游离脂肪酸水平
减少胰岛B细胞死亡，以阻止B细胞的衰退
2.作用机制 药物 + 过氧化物酶增殖活性受体PPARg 基因的转录 改善胰岛素抵抗
表现：高脂血症、高脂蛋白血症，严重引起酮症酸中毒
脂蛋白脂酶（LPL）活性降，脂肪合成减少 CM HDL VLDL 脂肪酶活性（ LP ）增高
TG
VLDL
脂蛋白糖基化作用：ApoB干扰LDL清除 LDL LDL-R活性降低 LDL
蛋白代谢紊乱
表现：负氮平衡，糖异生旺盛，增加成糖氨基酸和成酮 氨基酸 结果：高血糖和酮症酸中毒
第二节 胰岛素
一、体内过程：注射（静脉、皮下）；肝、肾（谷胱甘 肽转氨酶、蛋白水解酶、肾胰岛素酶） 二、药理作用 1.对物质代谢的影响：脂肪、糖、蛋白质 2.心脏：心率 心肌收缩力 3.肾：肾血流量 4.促进钾内流
三、作用机制
胰岛素+膜受体（a亚基）
β亚基自身
磷酸化，激活TPK
活性蛋白磷酸化
激活多种与糖、脂肪、蛋白代谢有关的酶
特点：能改善B细胞功能、并改善胰岛素抵抗和相关代 谢紊乱、并发症（视网膜、肾、神经病变等）
1.药理作用
改善胰岛素抵抗、降低高血糖 表现在： 可降低骨骼肌、脂肪、肝胰岛素抵抗
空腹、餐后血糖、游离脂肪酸、糖化Hb↓
与磺酰脲类或二甲双胍合用降低胰岛素抵抗 改善脂肪代谢紊乱 TG
Ch
HDL-C
VLDL
第三十一章 胰岛素及口服降血糖药
主讲：宋晓亮
第一节
一、分型
糖尿病分型和病理过程
1型糖尿病：胰岛素绝对缺乏（低于10%）,不影响分泌 胰升糖素、生长抑素等 2型糖尿病：胰岛素相对缺乏，胰岛素抵抗,肥胖者对 胰岛素-R不敏感
发病机制：
遗传因素、精神因素、肥胖、饮食过量
二、病理变化 1.血管病变
大血管病变表现：动脉粥样硬化，常累及主动脉、冠状、脑 动脉、足背动脉。 微血管病变表现：微循环异常，累及肾小球、视网膜、心肌、 神经等。
胰岛β细胞膜上的KATP Ca2+通道开放 细胞内Ca2+
2.代谢异常 糖代谢异常 胰岛素不足和胰升糖素增加
表现：高血糖、高渗透压、乳酸性酸中毒
葡萄糖的利用减少
⑴己糖激酶活性减弱，糖原合成减少
⑵6-P葡萄糖脱氢酶活性减弱，糖酵解减少 ⑶丙酮酸脱氢酶活性减弱，影响三羧酸循环，能量 形成不足 葡萄糖产生增加 ⑴糖原分解增加（肝、肌糖原） ⑵糖异生增加
脂肪代谢紊乱