医疗器械的生物学评价与测试过程

医疗器械的生物学评价与测试过程

新的注册法规在体系和要求上变得越来越严，以前80多家机构可以做审核和注册，经过上一轮的筛选过后就变成了50多家。新的法规出台后会进一步筛掉一些公告机构，因此医疗器械的注册和上市会越来越严。

今天的话题仅仅是围绕医疗器械的评价与测试这个过程，首先简单介绍什么是生物材料的测试；第二个要讲一下如何进行生物学评价的过程，这里主要介绍通过测试来进行医疗生物学评价；第三我讲一下ISO10993生物学相容性测试。

体外毒性测试

关于医疗器械测试，这里简单地分为两大类：体外测试及体内测试。首先来看体外测试，举几个例子：包括细胞毒性，溶血，遗传毒性……

什么叫做体外毒性测试呢？就是不需要动物做的测试。像细胞毒性，我们用小鼠型纤维细胞；像血液相容性测试、溶血测试，我们用兔子血或人血；遗传毒性测试，通常我们用细菌和小鼠淋巴瘤细胞。之所以选择用细胞或体外测试，主要为了减少动物使用，考虑动物福利的原因。国内也越发注重动物保护动物福利，以后可能会立法。新加坡、法国、欧洲都有比较激进的动物保护者采取了针对实验动物的保护行动。

因此，现在越来越多研发体外测试或替代测试方法。因后者是比较灵敏的筛选性测试。比如细胞毒性测试大致7天能得到结果，对后续研发或进一步测试很有指向性。但体外测试无法完全代表体内环境的情况。人体内环境有内环境稳态，包括免疫系统，酸碱平衡，耐受性容错性更好，因此，不能完全代替体内环境。因此需要做体内测试，选择动物模型，更接近人体解剖结构和生化条件。

研发皮肤类，选择家兔做模型，因其皮肤更接近人体皮肤。研发心血管类产品，倾向于选择猪，因其心脏结构最接近人体。因此，当我们希望在更深层次研究和探寻器械功能是否合用的情况下，先做动物测试。当然，要考虑动物福利322原则，尽量减少动物使用，考虑动物的伦理问题，人道和科学地对待动物，不能滥用、虐待动物，对实验进行详细计划，尽可能多地获取实验指标。避免重复、无益实验。

生物相容性影响因素

进一步介绍生物材料测试。哪些材料和成分与人体相容性相关，即与人体是否相容。以前更多讲的是被动相容性，即对人和动物不产生危害。现在有个新的概念，是主动的生物相容性。即不仅不对人体产生危害，而且还能对人体产生有益作用。因此，目前新的医疗器械的研发对材料提出了新的要求，比如还能促进骨组织愈合，诱导骨组织的生长。

在生物材料的生产过程中，以下因素会影响生物相容性：原材料，直接相关；生产加工工艺过程中的添加剂、污染和残留物，比如着色剂和染色剂；脱膜、溶解原材料再注塑的过程中引起的污染；残留物主要指灭菌和消毒过程中的残留物；滤出物指自然条件下

和人体长期接触过程中产品释放的物质；降解产物，指人体内的植入物长期接触中产生的降解产物；以及其他终末产品与包装材料等接触带来的组分。产品设计中的物理和化学特性，都会影响生物相容性问题。

测试流程

进行材料的生物学评价过程，第一步是做化学表征测试。比如，医学级材料是否经过USB classic证书，ISO10993测试等。化学测试仅能测量材料本身是否含有有毒有害物质，还需进一步做动物测试来证实安全性，需按照ISO10993-1部分的附录来筛选动物测试，考虑材料在人体内接触的时间和部位，以及临床应用和已有文献数据来确定测试方法和计划。

所有有源医疗器械和无源医疗器械的安全性，都应按照以下流程图进行测试。

IVD产品因和人体没有直接接触，不适用ISO10993原则。首先，先看产品与人体有无直接接触，比如膏药，纱布，康复类器械，牙组织体，心血管支架等。间接接触就包括输液器，吸氧雾化器导管，通过管路进入人体内部，经由液体和气体接触人体。如此，判定是否需要按照此流程来进行测试。首先考虑化学表征对人体是安全的。有机和无机的化学成分都需要进行测试。通常原材料供应商会提供化学表征测试报告。当采用原材料供应商提供的材料生产医疗器械，也需要提供化学表征测试报告。接下来，考虑材料在上市产品中已有使用。

另外，器械中组分是否使用了其他材料。生产加工和灭菌过程是否对安全性产生问题。产品与已上市产品相比，与人体接触和使用过程是一致的。如果所有流程都通过认定。则可进行下一步生物学评价。当其中出现不符合某一流程的情况时，需要用文献数据，测试数据来支持测试报告。最终，根据测试报告，分析、解释，对产品的安全性进行阐述，是通过测试还是返回再次研究。

ISO10993中提出了八项原则。围绕医疗器械的评价流程图，要求有紧密的计划，同时强调试验并非唯一结果，只代表评价医疗器械材料安全性的一部分，需要综合判定。从实验设计到发生变化后，这8项原则都需要考虑，一直伴随研发器械和上市后过程。比如，患者和医生产生临床需求后，研发和市场人员考虑是否要研发这一产品，在研发和改进过程中均需考虑生物相容性。当所有研发过程完成后，再考虑是否满足法律要求。再进一步进行临床研究，上市后是否有不良事件，竞争对手是否有不良事件等。再对自身产品进行优化和改进。

通过与人体的接触，医疗器械可分为三类，一类是表面接触类器械，如纱布等。外部接触类器械，如内窥镜，插管，血液透析类设备等。高值耗材类器械，比如支架等植入性器械。按照接触时间进行分类，包括少于24小时，大于24小时，小于30天；大于30天，风险程度依次提高。随着时间接触越长，需要考虑的风险越多，要求的测试标准越高。

化学表征测试和生物学评价

生物相容性的评价过程就是考虑化学表征和测试的过程。

材料标准考虑化学测试，是按照ISO10993-18部分，按照与病人接触的时间和部位进行。同时考虑是否需要进一步的生物学评价。目前国内医疗器械测试和评价，此部分是热门且重要话题。举例：心血管支架已出现药物洗脱支架，可降解支架，是高风险类产品，长期接触，基本需要做全套的生物相容性测试。国外大致需要100万人民币，周期很长，需进行植入性实验等。国内更多接受化学表征测试和生物学评价。因器械设计已经非常成熟，主要风险来源于材料，考虑安全性便主要考虑其材料的安全性。

国外认为，应用化学方法检测材料的化学特性来判定安全性。精度达到ppM，或ppp。百万级甚至更高级别，灵敏度和精度都很高，以此免除进一步的生物学测试，包括动物学测试等。但国内的标准要求仍比较保守。现阶段，对国内企业的要求太高，因为找不到能独立完成全部化学表征测试的企业和毒理学评价专家。因此，目前更多的事依靠动物测试来做生物学评价。