低氧诱导因子-1调控肿瘤代谢的研究进展

低氧诱导因子-1调控肿瘤代谢的研究进展摘要：低氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor 1，HIF-1）是一种对氧敏感的核转录因子，其表达与肿瘤的生长密切相关，尤其在调控肿瘤细胞能量代谢重编程中发挥着重要的作用，它通过激活编码葡萄糖转运体，糖酵解酶类以及丙酮酸脱氢酶激酶等基因，在低氧条件下实现由氧化磷酸化代谢方式向糖酵解方式的转变，维持了肿瘤细胞内氧化还原的稳态和能量供给。

因此，靶向HIF-1及其编码的与代谢相关的酶系将成为肿瘤治疗的新策略。

关键词：低氧诱导因子；代谢重编程；糖酵解；靶向治疗
恶性肿瘤为了满足快速生长的需求，会发生代谢的重编程。

在常氧条件下，正常组织细胞摄取葡萄糖进入糖酵解途径生成丙酮酸，经过三羧酸循环由线粒体氧化磷酸化产生三磷酸腺苷（ATP）。

在缺氧条件下，丙酮酸在乳酸脱氢酶的作用下生成乳酸产生ATP。

而肿瘤细胞无论氧气是否充足都以生成乳酸的糖酵解代谢方式产生能量，这种特殊的代谢方式称为有氧糖酵解[1]。

随着肿瘤研究的不断深入，肿瘤细胞调控代谢重编程的重要信号通路及转录因子已初步阐明。

本文将重点对低氧诱导因子-1（HIF-1）调控肿瘤细胞代谢重编程的分子机制及靶向HIF-1治疗策略的研究进行综述。

1 HIF-1的调节机制
转录因子HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β两个亚基组成的异源二聚体蛋白[2]。

在常氧条件下，HIF-1α蛋白的第402位和第564位脯氨酸残基在羟基化酶的作用下发生羟基化，然后被泛素化降解，这个过程需要氧气、α-酮戊二酸和二价铁离子作为底物参与其中[3]。

在低氧条件下，羟基化酶的活性被抑制，HIF-1α蛋白迅速积累，并与HIF-1β形成二聚体结合于靶基因的低氧反应元件上，并招募共激活分子P300/CBP，激活靶基因的转录[4]。

研究发现HIF-1能调控1000多个靶基因，其中大多数基因都是促进肿瘤细胞存活，包括代谢重编程，血管新生和迁移等相关的基因[5]。

2 HIF-1在恶性肿瘤中的表达
肿瘤细胞的快速生长，造成缺血缺氧的肿瘤微环境，在这种应激压力下，肿瘤细胞通过激活HIF-1α改变能量代谢模式。

许多研究已证实，在肝癌、乳腺癌、
肺癌和前列腺癌等原发性肿瘤及其转移灶中HIF-1α蛋白处于较高的表达水平，而在相应的癌旁组织中几乎检测不到HIF-1α的表达[6]。

与细胞能量代谢相关的抑癌基因的突变也能上调HIF-1的表达。

研究报道，遗传性嗜铬细胞瘤中编码琥珀酸脱氢酶（SDH）的基因发生突变[7]；平滑肌瘤和肾癌细胞中编码延胡索酸水合酶（FH）的基因发生突变[8]；这些基因编码的酶类在三羧酸循环中起着关键性的作用。

基因突变使SDH和FH失去活性，导致代谢底物琥珀酸和延胡索酸大量堆积，与α-酮戊二酸竞争性结合羟基化酶的催化中心，HIF-1无法被羟基化修饰泛素化降解，从而提高HIF-1的蛋白量。

3 HIF-1在肿瘤细胞代谢重编程中的作用
HIF-1信号通路在肿瘤细胞实现由氧化磷酸化到有氧糖酵解的代谢重编程中起着关键性的作用。

HIF-1能通过上调糖酵解酶系的表达量加速肿瘤细胞的糖酵解进程，激活HIF-1可提高葡萄糖转运体（GLUT）以及已糖激酶（HK）的表达，增强肿瘤细胞的糖摄取能力，从而增加胞内葡萄糖和6-磷酸-葡萄糖的含量。

6-磷酸-葡萄糖在HIF-1调控的其他糖酵解酶类如磷酸甘油酸酯激酶1（PGK1）、烯醇酶1（ENO1）和丙酮酸激酶2（PKM2）等作用下进一步代谢为丙酮酸[9]，糖酵解的中间代谢产物则参与核苷酸和脂质的合成。

丙酮酸是细胞能量代谢网络的中枢分子，既能在丙酮酸脱氢酶（PDH）的作用下转变为乙酰辅酶A进入三羧酸循环，又能在乳酸脱氢酶（LDHA）的催化下转变为乳酸。

PDH的活性受到丙酮酸脱氢酶激酶1（PDK1）的调节，PDK能磷酸化PDH并使其失去活性，而PDK1和LDHA都是HIF-1的靶基因，受HIF-1的调控[10]。

低氧的肿瘤微环境可诱导肿瘤细胞中HIF-1高表达并激活PDK1，从而减少丙酮酸进入三羧酸循环，同时也抑制了呼吸链氧化磷酸化，因此提高HIF-1的表达量转变能量代谢方式是肿瘤细胞应对低氧应激压力的自我保护机制。

研究表明在HIF-1缺陷的小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）中，低氧条件无法激活PDK1，并且由于产生过量的氧自由基（ROS）导致细胞凋亡，但是如果在该细胞中导入外源性过表达的PDK1基因则可减少ROS的产生并抑制细胞凋亡[11]。

BNIP3是另一个受HIF-1调控参与细胞代谢的重要蛋白，它是低氧诱导线粒体发生自噬的重要信号分子。

自噬现象也是肿瘤细胞的一种自我保护机制，目的
就是使能量代谢方式更偏向于糖酵解途径，从而减少氧化磷酸化过程中产生的ROS对细胞造成的损伤。

在低氧条件下，BNIP3表达升高，与Beclin-1竞争性结合Bcl-2，促使Beclin-1从Bcl-2/Beclin-1复合体中释放出来从而激活线粒体自噬[12]。

研究表明，在1%的氧气浓度下48小时内野生型的MEFs细胞中线粒体数量减少50%以上，这说明低氧激活线粒体自噬，但是在HIF-1缺陷的MEFs 细胞中却观察不到这种现象，取而代之的是由于ROS的过量产生引起细胞凋亡。

4 针对HIF-1的靶向治疗策略
许多临床研究表明，HIF-1的表达量与肿瘤患者预后呈负相关，因此抑制HIF-l的表达水平成为一种新的恶性肿瘤的治疗途径。

目前针对HIF-1的靶向治疗策略主要分为三类：（1）抑制HIF-1的转录水平，（2）抑制HIF-1靶基因的表达，（3）促进HIF-1的蛋白降解。

文献报道，雷帕霉素靶蛋白（mTOR），磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）能调控HIF-1的转录水平，因此PI3K/mTOR的抑制剂雷帕霉素，替西罗莫司等可作为新型的肿瘤化疗制剂[13]，抑制由HIF-1介导的糖酵解过程和肿瘤细胞的增殖。

第二类治疗策略是抑制由HIF-1调控的靶基因，如血管内皮生长因子，PDK1以及糖酵解相关的代谢酶类GLUT1，HK和LDHA等。

Fantin报道用shRNA干扰LDHA的表达能明显抑制肿瘤细胞的生长[14]。

第三类靶向HIF-1的治疗策略是促使肿瘤细胞中的HIF-1蛋白发生降解，这一类分子如组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂[15]。

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