抗结核病药物研究

抗结核病药物研究
09化教张丽秀 20090611123
摘要：文章综述了近几年来抗结核病药物的种类，包括氟喹诺酮类药物，利福霉索类,氨基糖苷类药物,新大环内酯类药物,氨硫脲衍生物类药物以及其他一些重要药物。

主题词：抗结核病；新药研究
随着人们对结核分枝杆菌本质认识的逐步深人及新兴技术的发展，为抗结核药物的研究提供了条件。

以下介绍抗结核病药物的主要种类。

1 氟喹诺酮类药物
氟喹诺酮类药物是一类广谱抗生素，但其具有较强的抗结核分枝杆菌活性，目前临床上用于治疗耐药结核病例。

这类药物抗分枝杆菌作用有以下共同点：①由于结核分枝杆菌对氟喹诺酮产生白发突变率很低，与常用的抗结核药之间无交叉耐药，目前这类药已成为耐药结核病的主要选择对象。

②这类药物胃肠道易吸收，毒副作用较小，适合于长程给药。

③有良好的亲脂性和适度的亲水性，易渗入巨噬细胞内，对细胞内分枝杆菌也有作用。

④对非结核分枝杆菌活性强。

近lO多年来，研究较多的主要有氧氟沙星、环丙沙星、左氟沙星、司氟沙星、莫西沙星等。

(1)氧氟沙星(oflaxacin，OFLX)：该药口服吸收好，分布于组织巨噬细胞、胎盘、乳汁中的浓度比血中高，与其他抗结核药物无交叉耐药，并有协同作用。

(2)环丙沙星(cipmfloxacin，CPLX，CIP)：具有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有拮抗作用，所以临床应用的报道还不多。

(3)左氧氟沙星(1evolfloxacin)：抗结核分枝杆菌的活性也是0FLx 的2倍。

该药的副反应发生率只有2．77％。

LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性以及与其他抗结核药间的协同作用，使LVFX正逐步替代0FLX而成为MDR．TB的主要治疗药物⋯。

(4)司帕沙星(spaffloxacin，SPX)：司帕沙星为90年代早期由日本学者首先研制，是目前临床应用的氟喹诺酮类药物中抗结核菌活性最高的一种。

SPX的突出的副反应为光毒性(光过敏性皮炎)，从而影响其临床应用。

(5)莫西沙星((moxifloxacin，MXFX)：近几年来，继三代
喹诺酮类药之后，又开发出数十种第四代药物，如曲沙星(trovafloxaein)，格帕沙星(greepafloxaein)，克林沙星(dinafloxacin)，莫西沙星(moxitloxaein)等，其中莫西沙星有抗结核分枝杆菌活性，已受到大家的瞩目。

尽管上述氟喹诺酮类药物具有较好的抗结核作用，但无论如何也不能和RFP相提并论。

由于氟喹诺酮类药物影响年幼动物的软骨发育，对儿童和孕妇的安全性至今尚无定论，原则上暂不考虑用于这类人群口1。

2 利福霉索类
在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活跃，1962年第一个半合成利福霉素即利福霉素V用于临床，1965年利福平问世。

我国于1974年研制利福定，1981年投产，1977年研制利福喷丁，1984年应用于临床，80年代意大利研制利福布丁，1990年Dikkinson 报道研制FCE系列和CGP系列，90年代日本研究了KRM系列。

其中利福定在90年代未再生产，FCE系列和CGP系列研究在90年代以来也未再进一步研究。

(1)利福喷丁(rifapentin，RPE，HI'r)：Rfrr又名环戊基哌嗪利福
霉素，RPT为我国自行研制、最先投产、最先试用、最早总结推广，堪与RFP相比拟的长效利福霉素。

是一种高效、长效抗结核药物。

(2)利福布汀（nifabutin，RFB，RBU)：RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。

RBU也有其不足之处。

如RBU的早期杀菌作用不如RFB，可能与其血浆浓度低有关。

(3)苯嗯嗪利福霉素-1648(KRM一1648)：纲谷良认为：由于KRM 一1648比RFP有更强的杀菌作用，即使结核分枝杆菌对RFP具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。

3 氨基糖苷类药物
(1)丁氨卡那霉素(阿米卡星，amikacin，AMK)：国内常用的二线药为卡那霉素，在条件许可的情况下，应监测该药的血浓度以确保剂量足够但不过高。

如果患者年龄在60岁或以上时，需慎用，因为AMK对年老患者的肾脏和第八对听神经的毒性较大。

(2)异帕米星(isepamicin，ISM)：ISM与AMK同属第三代氨基糖苷类，本品的抗结核活性不如AMK，但对部分耐AMK菌株有效，不良反应与AMK相似。

(2)巴龙霉素(paromomyein，PRM)：巴龙霉素是从链霉菌(streptomyces rlmosus)的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，有研究认为它具有抗结核作用。

4 新大环内酯类药物（克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素)
这类药物是红霉素的衍生物，抗分枝杆菌的作用机制是菌体内核蛋白体的SOS亚基可逆性结合，干扰蛋白质的合成。

新大环内酯类药物有罗红霉素，阿奇霉素和克拉霉素，罗红霉素抗结核杆菌作用最强，与利
福平和异烟肼有治疗协同作用。

这类药物共同特点是对酸稳定，口服易吸收，组织穿透性好，组织细胞内浓度高于血药浓度，并有中等长的半衰期。

新大环内酯类药物主要用于非结核分枝杆菌感染和耐多药结核病的治疗。

5 氨硫脲衍生物类药物
今年来国外合成了几种氨硫脲衍生物，其中以乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫脲最引人注目，其抗菌活性优于氨硫脲。

动物实验还发现苯乙烯基甲基甲酮缩氨硫脲对小鼠结核病有显著疗效。

6 硝摹咪唑并吡喃类药物
源于20世纪70年代印度研究者的发现，CGI一17341对耐药结核分枝杆菌的MIC为0．1—0．3p．g·mL一1，体外抗结核活性近于异烟肼、利福平，动物实验结果亦然。

与其他抗结核药物无交叉耐药，是有希望的抗结核药，
这类中筛选出硝基咪唑并吡喃有效化合物PA-824在低氧环境下培养的非复制期结核分枝杆菌模型中有作用。

其活性类似于甲硝唑．明显强于CGI．17341和异烟肼(异烟肼对此模型中的结核分枝杆菌无作用)。

一般治疗结核病的药物需要进入病菌体内，由病菌本身来激活。

抗药结核杆菌能够阻止药物进入病菌，或不激活药物。

因此具有抗药性。

而PA-824能够逃过病菌的“岗哨”，侵入病菌体内杀灭它。

它的出现对改善非复制菌群的作用带来极大的希望，提示有可能成为扩大抗结核活性范围的有效药物【3·4·5】，正处于I期临床研究阶段。

相关新药可能在10年内获准上市。

7 吩噻嗪类药物
吩噻嗪类中的氯丙嗪在早期的文献中报告能改善临床结核病，并增
强SM、INH、PZA、RFP和RBU对抗细胞内结核分枝杆菌的作用。

(1)氯苯吩嗪(氯法齐明，clofazimine。

CFM)是20世纪50年代就研制出的抗分枝杆菌药，用于治疗麻风病，近年来开始试用于耐药结核病的治疗。

CFM是一种吩嗪染料．通过与分枝杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分枝杆菌生长的效果。

但对于结核病的治疗几经曲折，现仍有争论。

(2)三氟拉嗪(trifluoperaging，TFP)为吩噻嗪的哌嗪衍生物，抗精神病药，具有抗菌作用，并能增强INH、SM、PZA、RFP等药对细胞内分枝杆菌的效果。

（3）硫利达嗪(thioridazine)是抗精神病药，服药后耐受性较好．氯丙嚎对敏感菌及耐药菌均有效在体外减慢结核分枝杆菌的生长。

此类药物对人体结核病的治疗作用尚有待进一步研究。

8 多肽类
(1)结核放线菌素N(tuberactinomycin—N，TUM-N；enviomycin，EVM)：结核放线菌素．N的抗结核作用相当于卡那霉素的1／2，它的优点是对肾脏和听力损害比紫霉素和卡那霉素低，对耐SM和KM的菌株有效，可用于MDR-TB病例。

(2)CQQ(gangamiein，GM)：CQQ化学名为6一环辛氨基-5．8喹啉醌，在活体内，对耐药结核菌的活性和对敏感菌的活性相等。

(3)二芳基喹啉类化合物TMC 207 最近被报道具有独特的强力和选择性的体外抗分枝杆菌活性谱。

现正进行用于多药耐药肺结核二线治疗的ⅡA期临床试验。

需要指出的是，I期临床研究发现，TMC 207经由细胞色素同功酶代谢，故在与利福平这一强力细胞色素同功酶诱导剂联用时的血药浓度将降低约50％。

(4)嗯唑烷酮类药物利奈唑烷嗯唑烷酮类化合物包括利奈唑烷
(1inezolid)、依培唑烷(eperezolid)、PNU．100480、DA-7157和
RBx8700等，它们均对结核杆菌有活性，利奈唑烷先前已获准治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染，但作为抗结核药物现还处在Ⅱ期临床研究阶段。

(5)乙二胺类化合物sQ-109 乙二胺衍生物sQ-109作用于微生物的细胞壁合成，对药物敏感和耐药结核杆菌均具强力活性，目前正在进行I B期临床研究。

(6)吡咯衍生物LL3858吡咯化合物中抗分枝杆菌活性最强的是BM 212，后者对结核杆菌，包括耐药性结核杆菌都具良好的体外活性。

LL 3858现正处于I期临床研究阶段。

(7)恶唑烷二酮类本类药属新型的合成抗菌剂，其中Dup-721具有抗结核活性，对堪萨斯、瘰疠、戈登、偶发分枝杆菌有作用，对MIC无活性。

(8)复合制剂又名复方药，混合药或固定剂量复合剂。

指数种不同药物按一定的剂量配方，混合成一种混合制剂，是抗结核药物剂型的改进。

这类药物有复方利福平胶囊，卫非特，卫非宁，利福烟胺和肺安，肺宁等。

9 肪肪酸和分枝菌酸合成的抑制剂
肪肪酸和分枝菌酸合成的抑制剂是抗结核药物开发的一个新领域。

（1）硫内酯霉素(thiolactomycin．TLM)抑制细菌脂肪酸合成途径中的FabB、FabF与FabH酶．在体内外都有较强的抗结核杆菌作用．分子量低，是一良好的药物化学先导物．在试管内小鼠巨噬细胞模型中显示。

TLM有杀灭细胞内结核分枝杆菌作用并呈剂量依赖性。

（2）辛磺酰基乙酰胺(N—oc．tanesulfonylacetamide，OsA)对耐异烟肼和多耐药结核分枝杆菌的MIC分别为6．25和12．5越·mL。

10 硫乙酰霉素硫乙酸霉素
硫乙酰霉素硫乙酸霉索是Glaxo-Smithkline公司与美国国立卫生研究所(NIH)合作开发的一种天然抗结核药物．这种低分子量化合物在体内和体外均具有抗结核能力．对耐药结核分枝杆菌亦有作用。

该研制始于2001年。

进入l临床应用可能尚需数年。

11 嚆唑烷酮类
嚆唑烷酮类属于新型的合成抗菌剂具有广谱的抗分枝杆菌作用。

作用机制是通过与54S核糖体亚单位相结合抑制细菌蛋白质的合成。

2000年FDA批准的利奈唑胺(Linezolid．PNU-100766)对革兰阳性和革兰阴性菌具有广谱抗菌活性。

对结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌的MIC≤2／z8·mL一。

在耐药结核病的治疗上取得明显的疗效。

而PNU．100480的抗菌活性高于利奈唑胺。

剂量100mg·kg-1时与异烟肼25rag·k91的效果相当，并与抗结核一线药物无交叉耐药性。

因此在治疗结核病方面很有潜力。

12 二芳基喹啉类
美国强生公司研究人员发明了一种新型强力二芳基喹啉类抗结核药。

它能够中和一种酶，阻止结核杆菌利用这种酶产生能量。

单独使用时，与标准的混合药物疗法效果相当。

而如果与现有药物异烟肼和吡嗪酰胺结合使用，只需一个月就能达到标准疗法两个月才能达到的效果，两个月就可将实验鼠体内的结核杆菌清除，且与现有药物结合使用时，能显著推迟抗药菌株产生的时间，对具有抗药性的结核菌株十分有效。

试管实验和动物实验显示，新药的疗效比现有抗结核药物更好。

见效更快．而且毒性小、安全性高并可能将结核治疗时间缩短一半。

有望成为40年来发明的第一种抗结核新药。

此药已在健康人体完成了第一期安全性试验．没有发现大的副作用，正在进行第二和第三期的试验。

13 其他（一线抗结核药物）
（1）异烟肼异烟肼仍然是目前结核病化学治疗的主要药物。

对于由结合杆菌异烟肼敏感菌致病的所有患者，如果能够耐受。

都应接受异烟肼治疗。

它对静止期杆菌为抑菌剂．对繁殖期杆菌为杀菌剂，药物能分布于全身各组织细胞与体液，能透过胎盘屏障，易于透入细胞内及干酪病灶内。

可加强香豆素类抗血凝药、某些抗癫痫药、降压药、抗胆碱药、三环抗抑郁药等的作用，不良反应为周围神经炎、肝毒性、中枢神经系统障碍及过敏反应。

遇急性中毒时可给予大剂量维生素B6对抗并进行对症治疗。

（2）利福平利福平可单用及与异烟肼按固定剂量联合(150rag异烟肼。

300mg利福平)或与异烟肼和吡嗪酰胺(50mg异烟肼．120rag利福平，300rag吡嗪酰胺)联合使用，可用于各类型的肺结核、肺外结核的治疗。

由于利福平有肝药酶诱导作用，应避免与经肝药酶代谢的药物合用。

不良反应有肝毒性、消化道反应、神经系统症状和过敏反应。

（3）乙胺丁醇几乎所有的结核分枝杆菌对乙胺丁醇都是敏感的。

它能抑制大多数耐异烟肼和耐链霉索的结合杆菌的生长。

它和异烟肼可联合治疗各型肺结核和肺外结核。

耐受性好。

但肾功能不全者应减量，而高尿素血症、有痛风病史者、糖尿病、老年人及孕妇慎用，幼儿禁用。

不良反应主要为视神经毒性。

一般在用药2～6个月内出现．发生率与剂量相关，一旦出现需停药。

并给予大剂量的维生索Bl、烟酰胺及其他血管扩张药。

（4）链霉素它是第一个临床有效用于治疗结核病的药物，最初给予大剂量，但毒性及细菌耐药性产生的问题严重限制了其应用，后改用较小荆量．但链霉素单独使用仍远不是治疗各型结核病的理想药物，因与其它药物联用可减少细菌耐药性的发生率．故作为抗结核病的一线药物。

但目前临床应用很少。

（5）毗嗪酰胺吡嗪酰胺是一种传统的抗结核药物，仅在微酸pH环境
下呈现杀菌作用，而在巨噬细胞的酸性吞噬体中有结核分枝杆菌的生存，故在短程化疗开始的2个月中加用吡嗪酰胺很有必要，它可以达到很高的治愈率、几乎无复发。

常与其它一线药物联合用于结核病的治疗。

目前国外正在研制新的吡嗪酸类衍生物。

使用本品过程中会出现皮肤黄染和血尿酸增高。

故糖尿病人、肝功能不全及痛风患者慎用。

小结
结核病是一种慢性消耗性疾病。

影响结核病的发生和流行的因素很多，为控制难治性肺结核，开发既具强力抗结核杆菌活性，又与现有抗结核病药物间没有交叉耐药性的新型类别药物显得非常必要和迫切。

虽然有陆续的报道称发现新型抗结核药物，但至今仍没有一种新型的抗结核药物问世，这给我们提出了严峻的挑战。

基因组学和蛋白质组学等分子生物学技术的发展给抗结核新药的发现带来了前所未有的机遇；虽然用于人类疾病治疗的海洋生物药的研发历史较短，但已经初现端倪。

从海洋微生物中寻找活性物质的研究正成为各国科学家研究的热点。

缩短疗程、对耐药有效、兼顾治疗潜伏感染是研发的方向。

相信在今后治疗结核病的新型药物会陆续问世，为结核病的治疗提供更多的选择。

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