中国药科大学药理 抗菌药物

b. 抗菌活性 (药物抑制或杀灭细菌的能力)
最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度(MBC) 抑菌药
如磺胺类和四环素类
杀菌药
如青霉素类、氨基糖苷类和喹诺酮类
抑菌药-----指仅有抑制微生物生长繁殖而无杀灭作用的药物。 MIC——能抑制培养基内细菌生长的最低浓度 杀菌药-----指不仅能抑制微生物生长繁殖而且有杀灭作用的 药物。 MBC——能杀灭培养基内细菌的最低浓度
微生物
微生物(Microorganism)是广泛存在于自然界 中的一群肉眼看不见，必须借助光学显微镜或 电子显微镜放大数百倍、数千倍甚至数万倍才 能观察到的微小生物的总称。 特点：体形微小、结构简单、繁殖迅速、容易 变异及适应环境能力强 、种类繁多、 分布广泛、多数有益
分类
一、真核细胞型微生物 细胞核的分化程度较高，有 核膜、核仁和染色体；胞质内有完整的细胞器（如 内质网、核糖体及线粒体等）。真菌属于此类。 二、原核细胞型微生物 细胞核分化程度低，仅有原 始核质，没有核膜与核仁；细胞器不很完善。这类 微生物种类众多，有细菌、螺旋体、支原体、立克 次体、衣原体和放线菌。 三、非细胞型微生物 没有典型的细胞结构，无完整 酶系统，只能在活细胞内生长繁殖。病毒属于此类。
林可霉素类
常用的药有克林霉素、林可霉素等。 不良反应：胃肠道反应、过敏反应、肝毒性
多肽类
包括万古霉素、多粘菌素、杆菌肽等。 不良反应：耳毒性、肾毒性
氨基糖苷类 常用的有庆大霉素、链霉素、阿米卡星、 妥布霉素等。 不良反应：肾脏与耳蜗毒性、神经肌肉麻痹 四环素类 常用的药有四环素、强力霉素、米洛环素 不良反应：对儿童骨骼、牙齿发育造成不良影 响，胃肠道刺激，二重感染 氯霉素 只包括氯霉素一种药。 不良反应：抑制骨髓“再障”、灰婴综合征
如青霉素 + SD预防流脑
联合用药——结果
1. 协1 + 2 = 3
3. 无关作用： 1 + 2 = 2 4. 拮抗作用： 1 + 2 2
如何正确地联合用药
药物分类：
Ⅰ繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类
Ⅱ静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类
药物治疗效果↑ CI↑ 临床价值↑
对机体的毒性↓
(3) 各类抗菌药物及主要不良反应
β-内酰胺类 包括青霉素类、头孢类、碳青霉烯类等。 不良反应：过敏反应，如发热、关节痛、荨 麻疹、休克 大环内脂类 常用的药有红霉素、阿奇霉素、罗红霉 素、克拉霉素、螺旋霉素、交沙霉素等。 不良反应：胃肠道反应、肝毒性、过敏
新生儿、早产儿禁用氯霉素等；儿童避免 使用四环素、氟喹诺酮类等；孕妇禁用的药物。
五、药物分类
（一）-内酰胺类抗生素 （二）氨基苷类抗生素 （三）大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素 （四）四环素类及氯霉素类抗生素 （五）人工合成抗菌药 （六）抗结核病及抗麻风病药
（七）抗真菌药与抗病毒药
思考题
抗菌药物的主要抗菌作用机制有 哪些？并举例说明。 细菌对抗菌药物产生耐药性的机 制有哪些？并举例说明。
影响核酸代谢
喹诺酮类 抑制细菌DNA回旋酶（G-）、拓扑异构酶IV （G+）→ 复制受阻 → DNA合成↓ 利福平 抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻 →mRNA↓
三、细菌的耐药性(resistance)
耐药性是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治
疗药物敏感性降低或消失的现象。
分类
固有耐药青霉素对G－肠道杆菌无效 获得耐药金葡菌对青霉素耐药
喹诺酮类 常用的药有环丙沙星、氧氟沙星等。 不良反应：胃肠道反应、中枢神经系统毒性、皮 肤反应及光敏反应、影响软骨发育、肝肾损害 磺胺类 包括磺胺嘧啶、磺胺异恶唑、磺胺甲恶唑。 不良反应：泌尿系统损害，过敏反应，抑制骨髓 造血，神经系统反应，口服引起恶心、呕吐，肝 损害
二、抗菌药物的作用机制
与药物作用有关的细菌结构
c. 抗菌后效应(PAE):
浓度高于MIC的药物与细菌短暂接触后， 在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，在一 定时间范围内细菌生长繁殖仍受到抑制的效 应。 PAE时间越长，抗菌活性越强。
化疗指数 (chemotherapeutic index, CI) LD50/ED50 或 LD5/ED95表示
外排蛋白系统 （细菌细胞膜上）
泵出菌体外
• 获得耐药性的产生：
• 1.基因突变 • 2.平行地从另一种耐药菌转移而来（最为常见）
方式有三种： 转化：通过DNA的释出，耐药基因被敏感菌 获取，再组合而变成耐药菌称为转化。 转导：通过嗜菌体将耐药基因转移-转导。 转接：细菌间通过性纤毛或结合桥相互结合 过程中发生的基因转移-配接。
预防用药的指征 1、预防风湿热复发：如苄星青霉素清除咽喉部及其他 部位的溶血性链球菌 2、传染性疾病流行期：如SD预防流脑
3、预防新生儿眼炎：如红霉素、四环素预防新生儿淋 球菌、沙眼衣原体眼炎 4、预防外科术后感染：如新霉素用于肠道术前给药
5、其他：如青霉素预防战伤气性坏疽
联合用药——目的
1. 增强疗效
使药物不易进入菌体内 如：细菌对-内酰胺类、四环素的耐药
G-膜孔蛋白数量减少或孔径减小
b、产生灭活酶
① 水解酶：如 -内酰胺酶 青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类 ② 合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷 化酶等 将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。
C、改变靶位结构 （1）改变靶蛋白结构 如：细菌RNA多聚酶的-亚基结构改变
1. 抑制细胞壁的合成 2. 影响胞浆膜通透性 3．抑制蛋白质合成 4. 影响叶酸及核酸代谢
1. 抑制细胞壁的合成
如β-内酰胺类、万古霉素类、杆菌肽类及 环丝氨酸等，分别作用于细胞壁合成的不 同阶段，抑制细菌细胞壁的合成。
1. 抑制细胞壁粘肽的合成
N-乙酰胞壁酸前体 磷霉素 N-乙酰胞壁酸 消旋酶 环丝氨酸↗ ↘ 合成酶 万古霉素 N-乙酰胞壁酸五肽 二糖聚合物 直链十肽 N-乙酰葡萄糖胺 甘氨酸
细菌的大小与形态
细菌的测量单位： 微米(μm) 球菌 细菌的形态
杆菌
螺形菌
螺 菌 弧 菌
形态与结构
球 菌
双球菌
链球菌
四联球菌
八叠球菌
葡萄球菌
杆菌
球杆菌
链杆菌
棒状杆菌
分枝杆菌
螺形菌
弧菌——只有一个弯曲 螺菌——有若干个弯曲
弧菌
螺菌
常见病原微生物
金葡菌
疖、痈、呼吸道感染、肺炎、 青霉素首选；四环 尿路感染、败血症、脑膜炎、 素、红霉素、庆大 骨髓炎、心包炎 、 毒素、先锋霉素
固有耐药是代代相传的,染色体介导的天然耐药性 获得耐药是指微生物接触抗菌药物后,通过改变自身 的代谢途径、使其避免被药物抑制或杀灭的作用。 获得耐药性有更重要的临床意义。
获得耐药性的产生机制
a.降低胞浆膜通透性 b.产生灭活酶 c.改变药物靶位结构 d.药物主动外排系统 e.改变代谢途径
a. 降低细胞膜的通透性
四、抗菌药的合理应用
用药原则：
1、明确诊断：临床诊断、病原诊断
2、合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应
3、调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态----适量、足时 4、防止滥用： （1）杜绝不必要用药：如病毒感染、不明原因发热 （2）避免局部用药 （3）控制预防用药 （4）合理联合用药
第三十八章 抗菌药物概论
化学治疗学(chemotherapy, 化疗)
应用药物对病原体 (病原微生物、寄生虫、恶 性肿瘤细胞) 所致疾病进行预防或治疗称为化 学治疗。 化疗药物:化疗过程中所用的药物 抗菌药 包括： 抗微生物药(antimiczobial drug) 抗真菌药 抗寄生虫药(antiparasitic drug) 抗病毒药 抗癌药(anticancer drug)
林可霉素类
4. 影响叶酸及核酸代谢
(1)影响叶酸的代谢，如磺胺类、甲氧苄啶等 (2)影响核酸的代谢，如利福平、喹诺酮类等
影响叶酸代谢
谷氨酸
+ 二氢蝶啶 ↑ 磺胺 对氨苯甲酸 砜类 (PABA) 对氨水杨酸 +
二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶
食物
二氢叶酸 ↑ 甲氧苄啶 甲氨蝶啶 乙胺嘧啶 四氢叶酸 一碳单位 核酸合成
增效磺胺、四环素、 庆大霉素
氯霉素、增效 磺胺 呋喃唑酮、氟 哌酸 、磺胺类 青霉素＋破伤 风抗毒素
2. 减少不良反应
3. 4. 延缓或减少耐药性产生 扩大抗菌谱
联合用药——指征
1. 病因未明的严重感染 如急性重症感染 如细菌性心内膜炎 如腹腔脏器穿孔
2. 单一药物难以控制的严重感染 3. 单一药物难以控制的混合感染
4. 长期用药易产生耐药性
如抗结核药
5. 联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量
6. 药物不易渗入的部位感染
溶血性链球 蜂窝组织炎、丹毒、上呼吸 青霉素首选 道感染、猩红热、败血症 菌
肺炎链球菌 大叶性肺炎、脑膜炎 （肺炎球菌） 淋球菌
泌尿生殖系统的化脓性感染 青霉素首选；四环 素或大环内酯类抗 生素 淋必治首选；青霉 素制剂
常见病原微生物
大肠杆菌 伤寒杆菌 痢疾杆菌 破伤风杆 菌 泌尿系统感染、胆囊 炎、腹泻、败血症 伤寒、副伤寒 、食物 中毒、败血症 细菌性痢疾 破伤风
包括 天然抗生素 如青霉素G、红霉素、链霉素 人工半合成抗生素
(2) 评价指标 a. 抗菌谱 ( antibacterial
spectrum )
抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围
包括: 窄谱抗菌药 ：指仅对单一菌种或单一菌属有 抗菌作用。抗菌范围小，如：异烟肼
广谱抗菌药 ：不仅对细菌有作用，而且对 衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑 制作用。抗菌谱广，如：四环素、氯霉素